妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療

1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第1頁(yè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠晚期出現(xiàn)以皮膚瘙癢和血膽汁酸增高為主病變，可引發(fā)孕婦凝血功效異常，及不能預(yù)測(cè)胎兒突然死亡。有顯著地域和種族差異，我國(guó)上海市、四川省發(fā)病率較高。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第2頁(yè)一、高危原因1. 年紀(jì)35歲；2. 有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石、膽囊炎、非酒精性胰腺炎；3. 家族中有ICP者；4. 前次妊娠為ICP，再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率大約

2、40-70%。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第3頁(yè)二、臨床表現(xiàn)1.瘙癢為主要首發(fā)癥狀；初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐步加劇延及四肢、軀干、顏面部；瘙癢程度各有不一樣，夜間加重，嚴(yán)重者一起失眠；70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病在孕30周，少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢瘙癢大多在分娩后24-48小時(shí)緩解，少數(shù)1周；不存在原發(fā)皮損，因抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕；皮膚活檢無(wú)異常表現(xiàn)。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第4頁(yè)2.黃疸瘙癢發(fā)生后2-4周內(nèi)個(gè)別患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)為輕度； 分娩后1-2周內(nèi)消退。3.少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)

3、。4.極少數(shù)孕婦體重下降。5.極少數(shù)維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第5頁(yè)三、輔助檢驗(yàn)1.膽汁酸系列是ICP最主要試驗(yàn)室證據(jù)1) 膽汁酸是膽汁中膽烷酸總稱(chēng)，甘膽酸是初級(jí)膽酸與甘氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地標(biāo)準(zhǔn)不一；2) 綜述今年文件對(duì)膽汁酸系列比較一致評(píng)價(jià)是：膽汁酸用于評(píng)定ICP嚴(yán)重程度；ROCG指南認(rèn)為肝功效和/或膽汁酸升高就足以支持ICP；甘膽酸測(cè)定穩(wěn)定性差。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第6頁(yè)2.肝酶系列1) 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，波動(dòng)在正常值2-10倍；改變與

4、血清膽汁酸、膽紅素改變不平行；分娩后10天轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。2) -谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：是評(píng)定肝細(xì)胞損傷快速而特異指標(biāo)，在ICP診療中敏感性及特異性可能因?yàn)槟懼岷透蚊浮?) -羥丁酸脫氫酶：研究提醒其水平較正常妊娠有顯著性升高；能否作為評(píng)定ICP嚴(yán)重程度指標(biāo)未見(jiàn)支持研究。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第7頁(yè)3. 膽紅素系列血清膽紅素正?；蜉p度升高，平均30-40mol/L，以直接膽紅素為主。4.其它1) 肝炎標(biāo)志物：?jiǎn)渭僆CP者，病毒學(xué)系列檢驗(yàn)陰性。2) 肝臟B超：無(wú)意義，強(qiáng)調(diào)不提議常規(guī)檢驗(yàn)。3) 肝臟活檢：為有創(chuàng)操作，且對(duì)ICP臨床意義不大。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征

5、 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第8頁(yè)4) ICP胎盤(pán)光鏡及電鏡檢驗(yàn)：胎盤(pán)絨毛板及羊膜都有膽鹽沉積；合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜降低，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有絨毛內(nèi)無(wú)血管生長(zhǎng)，絨毛小葉間新絨毛相互粘連，使絨毛間腔愈加狹窄；5）胎盤(pán)重量、容積及厚度與正常妊娠胎盤(pán)無(wú)差異。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第9頁(yè)四、妊娠期篩查ICP在個(gè)別地域發(fā)病率較高，且臨床無(wú)特征性表現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展就已經(jīng)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重后果，所以在高發(fā)地域有篩查必要。篩查內(nèi)容：產(chǎn)前檢驗(yàn)常規(guī)問(wèn)詢(xún)有沒(méi)有瘙癢，有癥狀者即測(cè)定并跟蹤血膽酸改變；發(fā)覺(jué)黃疸、肝酶和膽紅素升高者，即測(cè)定總膽汁酸；I

6、CP高危原因者于28-30周測(cè)定血膽酸，測(cè)定結(jié)果正常者3-4周后重復(fù)。非高發(fā)地域：普通孕婦32-34周常規(guī)測(cè)定血膽酸，重視產(chǎn)檢時(shí)相關(guān)癥狀問(wèn)診。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第10頁(yè)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第11頁(yè)五、 臨床診療以皮膚瘙癢為主要癥狀，程度輕重不等，無(wú)皮疹。診療關(guān)鍵點(diǎn)：總膽汁酸是診療可靠指標(biāo)，10mol/L可診療為ICP；膽汁酸水平正常，但有其它原因無(wú)法解釋肝功效異常。瘙癢和肝功效異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第12頁(yè)六、疾病嚴(yán)重程度判斷一致觀(guān)點(diǎn)為血清總膽汁酸水平與疾病程度最為相關(guān)，有報(bào)道總膽汁酸

7、每升高1mol/L，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率增加1-2%。參考指標(biāo)：發(fā)病孕周、瘙癢程度和時(shí)間、膽酸水平、肝酶、膽紅素水平，沒(méi)有一項(xiàng)指標(biāo)可獨(dú)立預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒結(jié)局。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第13頁(yè)疾病嚴(yán)重程度判斷-輕癥生化指標(biāo)：血清總膽汁酸10-39umol/L臨床癥狀瘙癢為主無(wú)顯著其它癥狀妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第14頁(yè)疾病嚴(yán)重程度判斷-重度生化指標(biāo)總膽汁酸40umol/L膽汁酸40umol/L,羊水糞染率較輕度高一倍。臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重；伴有其它癥狀特殊性：34周出現(xiàn)ICP，雙胎，子癇前期，復(fù)發(fā)性ICP，曾因ICP至圍產(chǎn)兒死亡。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合

8、征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第15頁(yè)七、 治療1. 目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，改進(jìn)肝功效，延長(zhǎng)孕周，改進(jìn)妊娠結(jié)局。2. 孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，最少每七天復(fù)查一次直至分娩，對(duì)程度尤其嚴(yán)重縮短檢測(cè)間隔。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第16頁(yè)3. 胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測(cè)1) 胎動(dòng)：評(píng)定胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)臺(tái)最簡(jiǎn)便、客觀(guān)、及時(shí)方法；2) NST：在ICP研究結(jié)果不一致。推薦孕32周后，每七天一次，重度者每七天2次;注意NST含有不足；產(chǎn)程早期OCT對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測(cè)價(jià)值；3) 臍動(dòng)脈血流分析：對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義；4) B超生物物理評(píng)分：臨床難于做出確切

9、判斷時(shí)選取，為瞬間指標(biāo)，敏感性、特異性有限。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第17頁(yè)早發(fā)性ICP尚無(wú)基于發(fā)病時(shí)間ICP分型有研究以妊娠30周發(fā)病為界，甚至更早至28周為界，認(rèn)為早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局差。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第18頁(yè)4. 處理1)治療目標(biāo)2)緩解瘙癢癥狀3)降低血膽酸水平4)改進(jìn)肝功效5)延長(zhǎng)孕周6)改進(jìn)妊娠結(jié)局7)孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)主要篩查項(xiàng)目：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶頻率：不論病情，每七天復(fù)查一次直至分娩。對(duì)病情尤其嚴(yán)重縮短監(jiān)測(cè)間隔妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第19頁(yè)胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測(cè)胎動(dòng)：評(píng)定胎兒宮內(nèi)最簡(jiǎn)單客觀(guān)

10、及時(shí)方法NST推薦32周，每七天一次，重者每七天兩次。胎心監(jiān)護(hù)不足。產(chǎn)程早期OCT對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測(cè)價(jià)值。臍動(dòng)脈血流分析：對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義B超生物物理評(píng)分1）不可靠圖形，臨床難于做出確切判斷2）瞬間指標(biāo)，敏感性，特異性局限妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第20頁(yè)治療：1) 普通處理：低脂飲食；適當(dāng)休息，增加胎盤(pán)血流量，計(jì)數(shù)胎心、胎動(dòng)；重視其它不良產(chǎn)科原因治療，如子癇前期、妊娠期糖尿??；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第21頁(yè)2) 熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)現(xiàn)有RCOG指南均支持為一線(xiàn)藥品。與其它藥品對(duì)

11、攝影比，緩解瘙癢，降低血清指標(biāo)，延長(zhǎng)孕周，改進(jìn)母兒預(yù)后方面含有優(yōu)勢(shì)，有反跳情況。劑量：提議15mg/kg/d，分三次口服，如常規(guī)劑量療效不佳，無(wú)副反應(yīng)時(shí)，加大劑量1.5-2g/d。胎兒安全性：羊水和氣血蓄積量很低；對(duì)胚胎和畜生幼仔無(wú)直接損害；妊娠早期僅個(gè)別報(bào)道，中晚期安全性良好。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第22頁(yè)3) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)療效評(píng)價(jià)：沒(méi)有良好循證證據(jù)證實(shí)其確切療效(/A)，Meta分析顯示該藥能夠降低剖宮產(chǎn)率，延長(zhǎng)孕周，提議作為ICP臨床二線(xiàn)用藥或聯(lián)合治療(/C)。劑量：靜脈滴注，每日1g，療程12-14天

12、；口服500mg，BID；重癥推薦使用靜脈滴注，劑量加倍。胎兒安全性：未發(fā)覺(jué)SAMe對(duì)圍產(chǎn)兒毒副作用。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第23頁(yè)4) 降膽酸聯(lián)合治療相關(guān)研究報(bào)道樣本量小或組合復(fù)雜，當(dāng)前尚無(wú)經(jīng)典聯(lián)合治療方案。在重癥、進(jìn)展性、難治性ICP，可選取UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID靜脈滴注。指癥：重癥、進(jìn)展性、難治性ICP妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第24頁(yè)5) 輔助治療護(hù)肝：用于肝酶升高而其它指標(biāo)無(wú)異常者，需在降膽酸基礎(chǔ)上使用，不宜同時(shí)應(yīng)用各種護(hù)肝藥品。血漿置換：不列入常規(guī)。維生素K：產(chǎn)前使用降低出血風(fēng)險(xiǎn)，口服10mg/d。

13、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第25頁(yè)八、產(chǎn)科處理ICP常發(fā)生無(wú)任何先兆胎心消失，選擇最正確分娩方式和時(shí)機(jī)，取得良好結(jié)局是最終目標(biāo)。提倡I(xiàn)CP產(chǎn)科處理概念“Active management”(主動(dòng)處理)，包含主動(dòng)ICP管理，使用有效藥品改進(jìn)病情、延長(zhǎng)孕周、37-38周引產(chǎn)，主動(dòng)終止妊娠。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第26頁(yè)1. 終止妊娠需考慮原因1) 孕周是ICP孕婦終止妊娠時(shí)必須考慮主要指標(biāo)依據(jù)RCOG再版ICP指南依然認(rèn)為無(wú)充分證據(jù)證實(shí)孕37周前終止妊娠能改進(jìn)ICP不良畏寒結(jié)局(/B)，但能夠必定是，足月后盡早終止妊娠能夠防止繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)死胎

14、風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于早期發(fā)病重度ICP，期待治療時(shí)間和終止妊娠時(shí)機(jī)有待商榷。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第27頁(yè)2) 病情程度總膽汁酸40mol/L是預(yù)測(cè)圍產(chǎn)結(jié)局不佳良好指標(biāo),胎死宮內(nèi)幾乎都發(fā)生在重型，強(qiáng)調(diào)發(fā)覺(jué)異常隨時(shí)終止。3) 胎兒指標(biāo)：無(wú)證據(jù)證實(shí)死胎與監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常相關(guān)性(/B)總之，需結(jié)合孕周、病程、程度、治療趨勢(shì)、實(shí)力，遵照個(gè)體化評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第28頁(yè)21例ICP死胎病例分析孕周29-37W12例，37W 9例1例既往ICP死胎引產(chǎn)，1例雙胎總膽汁酸40umol/L,15例，40umol/L 6例9例入院前死胎，9例入院治療期間胎

15、心消失，2例臨產(chǎn)后胎心消失，1例麻醉期間胎心消失，胎心監(jiān)護(hù)可疑2例，舒張期血流缺失3例，生物物理評(píng)分低值1例結(jié)論：37W并非安全，總膽汁酸40umol/L并非安全。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第29頁(yè)2. ICP終止妊娠時(shí)機(jī)輕度：孕39周左右；重度：大于36周；重度無(wú)好轉(zhuǎn)或加重者：孕34-37周；重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，視詳細(xì)情況而定；重度ICP，伴先兆早產(chǎn)且保胎無(wú)效或能夠胎兒宮內(nèi)窘迫或伴有雙胎、子癇前期者，視孕周權(quán)衡而定。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療第30頁(yè)3. 分娩方式1) 陰道分娩：指征：輕度ICP，40周；肝酶正?；蜉p度升高，無(wú)黃疸；無(wú)其它產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者。產(chǎn)程管理：制訂產(chǎn)程計(jì)劃，產(chǎn)程早期常規(guī)做OCT或CST檢驗(yàn)，親密監(jiān)測(cè)宮縮胎心，防止產(chǎn)程長(zhǎng)，做好新生兒復(fù)蘇