β內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)課件

1、-內(nèi)酰胺類抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)歷年革蘭陰性菌和陽性菌菌株數(shù)及占比CHINET 2017 年份醫(yī)院數(shù)株數(shù)革蘭陰性菌革蘭陽性菌2005年8227741524475302006年123381123062107492007年123600123637123642008年123621625184110322009年144367031002126682010年14 4785034282135682011年 155928742415168722012年157239752043203542013年168457261709228632014年177895557320216352015年20

2、8877862297264812016年3015308471.6%28.4%2017年3419061070.8%29.2%我國革蘭陰性菌分離率已達(dá)70%歷年主要革蘭陰性桿菌分離率變遷CHINET 2017 大腸埃希菌（3949）肺炎克雷伯菌（2136）鮑曼不動(dòng)桿菌（2016）銅綠假單胞菌（2646）陰溝腸桿菌（641）嗜麥芽窄食單胞菌（1088）2017年主要臨床分離菌種分布（前20位）內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基本知識(shí)常用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-部位感染臨床常用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-病原菌感染主要內(nèi)容耐藥機(jī)制外排泵機(jī)制改變靶位蛋白產(chǎn)生- 內(nèi)酰胺酶改變胞膜通透性 革蘭陰性菌主要耐藥機(jī)制-

3、產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶呂媛,等.中國臨床藥理學(xué)雜志1998;14(1):53-57.思考對(duì)策作用機(jī)制臨床結(jié)果方案1研發(fā)對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生素不被-內(nèi)酰胺酶分解的抗生素目前有耐革蘭陰性菌產(chǎn)生的- 內(nèi)酰胺酶的頭孢菌素和碳青霉烯類，已發(fā)現(xiàn)可破壞該類抗生素的-內(nèi)酰胺酶方案2研發(fā)不耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素，與可阻止細(xì)菌酶合成的抗生素聯(lián)用應(yīng)用抑制細(xì)菌核糖體蛋白質(zhì)的合成的藥物，如紅霉素、氯霉素雖然抑制細(xì)菌酶的合成, 但是聯(lián)用時(shí)存在抗菌作用方面與-內(nèi)酰胺類抗生素拮抗作用方案3研發(fā)耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素，與不耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用作用機(jī)制是一種抗生素起抑酶作用, 另一種抗生素發(fā)揮抗菌作用抑酶所需藥物濃度很大, 其協(xié)同抗菌

4、作用尤對(duì)革蘭陰性菌難于預(yù)測方案4研發(fā)-內(nèi)酰胺酶抑制劑與細(xì)菌產(chǎn)生的- 內(nèi)酰胺酶結(jié)合,使之失活目前主要臨床應(yīng)用有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑是目前最有效的對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)耐藥的策略2008 Avibactamy阿維巴坦-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸舒巴坦他唑巴坦Avibactamy-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦(sulbactam) 、他唑巴坦（Tazobactam）舒巴坦(sulbactam)他唑巴坦（Tazobactam）他唑巴坦（Tazobactam）阿維巴坦avibactam經(jīng)典-內(nèi)酰胺酶抑制劑均屬于-內(nèi)酰胺類化合物，抑酶機(jī)制基本相同。阿維巴坦與經(jīng)典-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用

5、機(jī)制有本質(zhì)的區(qū)別，經(jīng)典-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)C類酶不具有或僅具有微弱抑制作用，但阿維巴坦抑制C類酶作用顯著，抑酶譜更廣。與已上市酶抑制劑相比，阿維巴坦不會(huì)誘導(dǎo)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生阿莫西林/克拉維酸片、顆粒（7:1）咀嚼片 （2:1）膠囊 （4:1）干混懸劑（4:1和7:1）分散片 （4:1;7:1和14:1） 注射劑 （ 5:1 ）頭孢哌酮/舒巴坦（1:1;2:1）哌拉西林/他唑巴坦（8:1;4:1）氨芐西林/舒巴坦（2:1）阿莫西林舒巴坦片、膠囊頭孢他啶他唑巴坦（5:1，8:1）阿莫西林舒巴坦（2:1）頭孢哌酮他唑巴坦（8:1）哌拉西林舒巴坦（4:1；2:1）頭孢曲松他唑巴坦頭孢噻肟舒巴坦替卡西林/克

6、拉維酸15:1）美洛西林舒巴坦（4:1）盲目大量研發(fā)多組分多配比，會(huì)加重抗生素的濫用，造成更嚴(yán)重的耐藥性臨床用藥目前國內(nèi)已上市的酶抑制劑合劑組合 +配比顏青.中國臨床藥理學(xué)雜志.2007;16(4):259-261-內(nèi)酰胺類抗生素本身的抗菌活性、主要的耐藥機(jī)制和臨床治療中的地位-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性、抑酶譜及強(qiáng)度組方中兩藥需劑量適當(dāng)，配伍比例合理、科學(xué)組方中兩藥在藥動(dòng)學(xué)特征方面具關(guān)聯(lián)性充分考慮兩藥的PKPD特性充分考慮組方后合劑的有效性和安全性-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑組成原則基本組成原則（1）Lagac-Wiens et al,Core Evidence 2014:9-內(nèi)酰胺類抗生素

7、本身的抗菌活性、主要的耐藥機(jī)制和臨床治療中的地位-內(nèi)酰胺類已在臨床廣泛應(yīng)用細(xì)菌對(duì)其耐藥性增長嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效細(xì)菌耐藥機(jī)制主要由于產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（產(chǎn)ESBLs細(xì)菌）組方中-內(nèi)酰胺酶抑制劑有效抑制該-內(nèi)酰胺酶組合后恢復(fù)-內(nèi)酰胺類對(duì)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌活性哌拉西林/他唑巴坦PD模型Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Res

8、tore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip)EMA workshop 25-26 Oct 2012 Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip)EM

9、A workshop 25-26 Oct 2012 哌拉西林/他唑巴坦PD模型基本組成原則（2）-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性、抑酶譜及強(qiáng)度克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦保護(hù)-內(nèi)酰胺類不被細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶水解對(duì)多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的和部分染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)抑制作用抗菌作用主要取決于其中-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜和抗菌活性除舒巴坦合劑對(duì)不動(dòng)桿菌屬抗菌活性增強(qiáng)，其他僅具有微弱的抗菌作用酶抑制劑不增強(qiáng)與其配伍藥物對(duì)敏感細(xì)菌或非產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉體外抗菌活性評(píng)價(jià)陳吉生,中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用2007;1(5):6 合劑對(duì)銅綠、金葡, 大腸(標(biāo)準(zhǔn)菌或床分離菌株)的MIC 和MBC優(yōu)于單藥

10、 相同頭孢哌酮的劑量下, 增加舒巴坦的劑量其抗菌活性有所增強(qiáng) 1:1的配比對(duì)上述3種細(xì)菌其體外抗菌活性最強(qiáng)新配比組方：配伍比例合理、科學(xué)必須有充足理由說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要臨床前和臨床研究：新配比合劑與已上市配比合劑比較在藥效學(xué)方面的優(yōu)勢（以原配比為陽性對(duì)照藥） 急性毒性、長期給藥毒性等，以說明其安全性有效性或安全性上具有臨床價(jià)值的明顯優(yōu)勢和/或新配比合劑有特殊適應(yīng)證范圍等基本組成原則（3）合理配比能發(fā)揮最佳抗菌作用哌拉西林單藥哌拉西林他唑巴坦（8：1）哌拉西林他唑巴坦（4：1）哌拉西林/他唑巴坦的比例由8:1變?yōu)?:1時(shí),可顯著提高哌拉西林的酶穩(wěn)定性4:1的配比優(yōu)于8:1哌拉西林相

11、對(duì)水解率(%)李耘,等. 中國臨床藥理學(xué)雜志.中國臨床藥理學(xué)雜志1998;14(2):113-120 PK/PD 參數(shù) 選擇不同阿莫西林/克拉維酸配比JAC2004 53, Suppl. S1, i3i20兩藥組合PK特征基本吻合T1/2相近和分布特點(diǎn)基本相似兩藥無相互作用基本組成原則（4）頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK特性M. Akova；Clinical Microbiology and Infection, 2008；14, Supplement 1-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑PK參數(shù)藥物劑量（g）血峰濃度（g/ml）清除半衰期（h）蛋白結(jié)合率（%）尿排出率（%）氨芐西林/舒巴坦2/1109-150/

12、48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉維酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉維酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)頭孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.Linda A Miller,et al.-Lactamase-inbihitor combinations in the 21st century:current agents and new develo

13、pments.Current Opinion in Pharmacology.2001;1:451-458.PK/PD特性：時(shí)間依賴性PK/PD參數(shù):%TMICPKPD制定抗菌給藥方案兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時(shí)間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果 對(duì)于MDR、XDR細(xì)菌 %TMIC 值不同MIC值基本組成原則（5）(1:1) 2g q6h（最大劑量）MIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 （2:1) 3g q6h（最大劑量）MIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230

14、*基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。2. 舒普深1.5g說明書；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 (2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115 (1:1)

15、2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 頭孢哌酮/舒巴坦不同配比%TMIC比較（頭孢哌酮）頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)3種給藥方案對(duì)非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%TMIC（頭孢哌酮）給藥方案MIC(mg/L)481632643gq8h (1.5h )1001001006593gq8h (2h)10010010057153gq6h (2h)10010010071223gq12h (2h)1009666354兩藥聯(lián)合后有效性和安全性兩藥聯(lián)合應(yīng)用后不良反應(yīng)無明顯增加基本組成原則（6）阿莫西林/克拉維酸臨床有效性安全評(píng)價(jià)阿莫/克拉（ 45/6.

16、4 mg/kg/d，q12h.vs 阿奇（10 mg/kg/day,阿莫5 mg/kg/d ，2-5d細(xì)菌清除率4-5d;臨床有效率12-14d增大阿莫?jiǎng)┝浚３挚死S酸的原用劑量兩種配比安全性結(jié)果相似Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3i20-內(nèi)酰胺類抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑組成原則54-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床適應(yīng)證產(chǎn)內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染中重度感染的經(jīng)驗(yàn)治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療不推薦用于內(nèi)酰胺類敏感菌感染、非產(chǎn)內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染55常用內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性比

17、較腸桿菌科細(xì)菌銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌厭氧菌鏈球菌屬M(fèi)RSA阿莫西林/克拉維酸+氨芐西林/舒巴坦+哌拉西林/他唑巴坦+替卡西林/克拉維酸+NA+頭孢哌酮/舒巴坦+內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基本知識(shí)常用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-部位感染臨床常用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-病原菌感染主要內(nèi)容1、社區(qū)獲得性肺炎 阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案 阿莫西林/克拉維酸口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫-內(nèi)酰胺酶類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，腸桿菌科細(xì)菌為最常見病原菌：

18、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗(yàn)性治療晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，需覆蓋假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類2、醫(yī)院獲得性肺炎-內(nèi)酰胺酶類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)2006年亞洲HAP工作組抗生素選擇策略特殊耐藥菌感染的抗生素方案病原菌等級(jí)推薦抗生素方案MRSA12萬古霉素 或 替考拉寧利奈唑胺 或 替加環(huán)素MDR 銅綠假單胞菌12哌拉西林-他唑巴坦 或 碳青霉烯類+/-氨基糖苷類或氟喹諾酮 （環(huán)丙沙星）多粘菌素B 或 多粘菌素E +/- 環(huán)丙沙星MDR 不動(dòng)桿菌12頭孢哌酮/舒巴坦和/或替加環(huán)素多粘菌素B 或 多粘

19、菌素E 肺炎克雷伯菌(ESBL+)12碳青霉烯類 或 替加環(huán)素哌拉西林-他唑巴坦大腸埃細(xì)菌(ESBL+)12碳青霉烯類 或 替加環(huán)素哌拉西林-他唑巴坦 Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.60VAP的治療2013中國指南2013中國指南對(duì)治療VAP的建議目標(biāo)治療有MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)因素治療銅綠假單胞菌頭孢菌素類藥物(如頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢吡肟)或碳青霉烯類(如亞胺培南、美羅培南)或-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑(哌拉西林/他唑巴坦)+抗假單胞菌的喹諾酮類(如環(huán)

20、丙沙星、左氧氟沙星)或氨基糖苷類(如阿米卡星、慶大霉素)鮑曼不動(dòng)桿菌含舒巴坦的-內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑(如頭孢哌酮/舒巴坦，氨芐西林/舒巴坦)或碳青霉烯類(如亞胺培南、美羅培南)+氨基糖苷類(如阿米卡星)或四環(huán)素類(如米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替加環(huán)素)或喹諾酮類(如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星)或多粘菌素E產(chǎn)ESBLs腸桿菌-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑(如頭孢哌酮一舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)或碳青霉烯類(如亞胺培南、美羅培南)或四環(huán)素類(如替加環(huán)素)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌利奈唑胺或糖肽類(如萬古霉素、替考拉寧)或四環(huán)素類(如替加環(huán)素)中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2013;52(6):52

21、4-543.3、 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南(2013) 中華內(nèi)科雜志根據(jù)2010版IDSA復(fù)雜腹腔感染診指南及國家抗微生物治療指南推薦，對(duì)于輕、中癥腹腔感染，一般推薦代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床上可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。4、腹腔感染-內(nèi)酰胺酶類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)5、粒缺伴發(fā)熱低危患者：口服阿莫西林-克拉維

22、酸或喹諾酮類，不能耐受者靜脈高?；颊撸红o脈使用覆蓋假單胞菌的藥物：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類嗜麥芽窄食單胞菌：頭孢哌酮舒巴坦等中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床使用指南. 中華血液學(xué)雜志 20126、尿路感染靜脈：頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸口服：阿莫西林克拉維酸林泉，等.成人尿路感染的病原菌調(diào)查與耐藥性分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;24(5):1107-1109病原菌構(gòu)成比（%）7、 婦科感染（急性盆腔感染）選取2010年3月-2013年3月收治的80例婦產(chǎn)科重度感染患者，了解婦產(chǎn)科感染患者采取注射用頭孢哌酮/舒巴坦治療安全性及有效性。

23、比例（%）韓文暉.李青,姚鳳鳴.頭孢哌酮/舒巴坦治療婦產(chǎn)科感染患者的安全性與有效性評(píng)價(jià).中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;15內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基本知識(shí)常用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-部位感染臨床常用-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-病原菌感染主要內(nèi)容產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染，如果沒有繼發(fā)重癥膿毒癥和膿毒性休克的患者可選用高劑量的內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，療效不佳時(shí)改用碳青霉烯類抗生素重癥感染患者（重癥膿毒癥和膿毒性休克患者）首選碳青霉烯類抗生素WangMG68不同耐藥水平鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌治療非多重耐藥菌感染敏感的內(nèi)酰胺類抗菌藥根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用其他敏感抗菌藥多重耐藥菌感染碳青霉烯類舒巴坦或含舒巴坦合劑碳青霉烯類耐藥菌感染多粘菌素與利福平等其他抗菌藥合用對(duì)于