-抗菌藥物管理及合理應用-1

1、 陳 佰 義 關注抗感染藥物臨床管理及合理應用細菌耐藥及臨床對策抗感染藥物發(fā)展簡史1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素， 用于動物試驗。 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷 患者，拯救了 許多人 的生命。1950s 大量抗生素用于臨床。A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the coun

2、try to aid the health of the soldiers at war.Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNali

3、dixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStre

4、ptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart, 1969Harvard Medical School Mary Wilson, 1998抗生素時代感染仍是人類健康的主要“殺手”IIIIIIII新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾

5、病 emerging and re-emerging infectious diseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus新型肝炎、新型克雅病（瘋牛?。┐竽c桿菌O157、霍亂O139環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis肺結核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱和登革出血熱免疫抑制患者機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎細菌耐藥愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金屬酶. MDR結核菌 美國因細菌耐藥增加醫(yī)療費用超過40億美元!抗菌藥物耐藥的基本規(guī)律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RE

6、SISTANCE只要足夠時間和應用足夠多都會出現(xiàn)耐藥耐藥呈進行性-低水平、中水平到高水平耐一種抗菌藥物的細菌容易對其它藥物耐藥一旦出現(xiàn)耐藥，則下降和消失很慢(Levy SB. NEJM, 1998)臨床關注的耐藥問題Resistances of Clinical Concerns革蘭陽性細菌金匍菌 MRSA, VISA, VRSAVRE (地理上差別)肺炎鏈球菌 青霉素和喹諾酮耐藥 革蘭陰性細菌腸桿菌科ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動桿菌)喹諾酮, 頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類 Resistant bacteriaMutati

7、onsXXAntibiotic resistance: genetic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant StrainsCo-selection by common mechanism 對X敏感 (MIC 8 mcg/ml) 對X耐藥 (MIC 64 mcg/ml)X 20

8、mcg/ML 對Y耐藥 (MIC 64 mcg/ml)篩選出對X耐藥菌株同時篩選出對Y耐藥選擇耐藥X 偶然選擇Y 對X敏感 (MIC MIC)僅在腦膜炎癥時csf濃度均可達到抑菌水平（MIC）腦膜炎癥時csf可達一定濃度腦膜炎癥時csf濃度仍呈微量者（MICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentration依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同

9、細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑多數(shù)-內酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要參數(shù) TMIC和AUCMIC主要參數(shù) TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 濃度依賴性經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部

10、位的常見病原學(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費用(cost)優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women

11、/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 老人感染特點易發(fā)生細菌感染常見肺炎、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥常見菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌老人抗菌藥藥理腎功能減退，半減期長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)不良反應多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退

12、劑量宜低、分次給藥注意全身狀態(tài)心功能、水鹽平衡小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應用毒性明顯的藥物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注孕婦抗菌藥藥理血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類FDA分類 抗微生物藥A. 在孕婦中研究證實無危險性B. 動物中研究無危險性，但人類 研究資料不充分，或對動物有 毒性，但人類研究無危險性青霉素類頭孢菌素類青霉抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩

13、性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 動物研究顯示毒性，人體研究 資料不充分，但用藥時可能患 者的受益大于危險性亞胺培南氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D. 已證實對人類有危險性，但仍 可能受益多氨基糖苷類 四環(huán)素類X. 對人類致畸，危險性大于受益 奎寧 乙酰異煙胺 利巴韋林哺乳婦女抗菌治療授乳影響胎兒：磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑安全：b-內酰胺類哺乳期患者抗菌藥物的應用藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應哺乳期應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳乳汁中含量較

14、高喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑乳汁含量較低青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全肝功嚴重不全：將肝排泄抗生素減量50 換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎 功 不 全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，間隔不變 CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，雙倍間隔 換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián) 合 不 全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度肝功能減退時抗菌藥物的應用藥物對肝臟的作用肝病時應用大環(huán)內酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少；按原量慎用減量應用，酯化物具肝毒性避免應用其酯化物林可類半減期延長，清除減少轉氨酶增高

15、減量慎用氯霉素在肝內代謝減少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結合致 避免使用，尤應高膽紅血癥避免與異煙肼同用異煙肼乙酰肼清除減少，具肝毒性避免使用或慎用兩性B肝毒性、黃疸禁用四，土嚴重肝脂肪變性避免使用磺胺肝內代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結合， 避免使用引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑肝內代謝滅活，肝病時滅活減少避免使用，或監(jiān)測血藥濃度慎用哌拉、阿洛腎、肝清除，肝病時清除減少嚴重肝病時間減量慎用噻肟、噻吩腎、肝清除，嚴重肝病清除減少嚴重肝病時間減量使用肝功能減退時適用的抗菌藥-內酰胺類多粘菌類氨基糖苷類磷霉素萬古霉素類 莫西沙星（child A/B）腎功能損傷者感染時抗菌藥物

16、的選用可選用，按原治療量或略減量 莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四環(huán)素類*、呋喃妥因、萘啶酸*在

17、血藥濃度監(jiān)測條件下應用*除多西環(huán)素外內生肌酐清除率男 140 年齡血肌酐標準體重(kg)72腎功能減退程度參考化驗指標腎功能試驗正常值輕度中度重度內生肌酐清除率9012050801050442血尿素氮(mmol/l)12.512.521.421.4血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4(mmol/l)腎功能減退注：新 舊系數(shù)換算如下：血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl減 量 法輕度腎功能損傷2/31/2中度1/21/5重度1/51/10經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 considerations in cho

18、osing antibiotic for empiric therapy選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費用(cost)優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic an

19、d pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 選擇抗菌藥物時應考慮的其它因素 Other considerations in choosing Abx 殺菌和抑菌(Cidal vs static) 嚴重/復雜感染選殺菌劑 cidal for serious and com

20、picated infections 單藥和聯(lián)合(monotherapy vs combination)：靜脈和口服(IV vs oral)療程(duration)聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用銅綠假單孢菌菌血癥補充單一用藥的抗菌譜不足防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥The Duration of Antimicrobial TherapyBacteria loadClinical courseRecurrence 急性感染Acute infection慢性感染，療程不足Chronic infection, duration not enough慢性感染，足療程Chronic infection, durati

21、on enough臨床決策 臨 床 決 策證 據(jù) 病人資料 基礎、臨床、流行病學研究 隨機對照研究（RCT） 系統(tǒng)綜述 知 識病人/醫(yī)生因素 文化信仰 個人價值 經(jīng)驗 文化程度外部的規(guī)定和限制 政策法律 社會標準 時間 醫(yī)藥費報銷指 南倫 理 道 德尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響加強抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線合理使用抗感染藥物 -優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化管理和治療策略 -減少抗生素選擇性壓力加強醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內傳播 細菌耐藥的臨床對策 -Measures to Resistance抗菌藥物管理Antibiotic Managem

22、ent Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimi

23、crobial Decolonization Strategies） 優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy 指南(guideline)是優(yōu)化治療的有效手段 改善抗菌藥物療效 避免不必要使用抗菌藥物 自動化抗菌藥物管理系統(tǒng) -應用計算機平臺成功識別抗菌藥物不良反應 -使不良反應發(fā)生率降至最低 1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and

24、 attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493 優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy 限制處方（formulary restriction） 限制使用某種或某類抗菌藥物做為一種策略有助于減少細

25、菌耐藥 性、不良反應以及費用1 尤其在耐藥菌感染爆發(fā)流行時有效，如同時加強感染控制措施和 對醫(yī)生進行教育則效果更為明顯 限制使用的抗菌藥物常為廣譜抗生素、快速出現(xiàn)耐藥和容易出現(xiàn) 毒性者(如氨基糖苷類) 方法學問題-很難證明限制處方能從整體上控制細菌的耐藥，限制 使用某種或某類抗菌藥物使其耐藥性減低，但非限制使用藥物 則耐藥性可能增加Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314 優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimic

26、robial therapy 在某一預定時間段對于某一用藥指征病人采用某一方案，之后 的某一預定時間段對于同一用藥指征病人換用另一種方案。出發(fā)點：輪換使用的藥物可能有助于降低微生物對以前所用 藥物的耐藥性，使之在將來的治療中更有效，減少某一抗生 素的選擇壓力 抗生素輪換策略(Antibiotics Rotation or Cycling） 1、Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control

27、Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000

28、; 162: 837-843 3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108 優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy 抗生素干預策略(Antibiotics intervention)針對一定范圍內出現(xiàn)的耐藥細菌的爆發(fā)流行，以治療耐藥菌感

29、染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用藥方案。針對ESBLS 的發(fā)生和VRE采取的措施主要包括減少三代頭孢菌素的使用兩個目的治療感染/不誘導細菌耐藥 用于進行抗生素干預藥物選擇：對主要（被干預）耐藥細菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對不同目的選擇對應藥物。不應誘導出其他耐藥菌優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy 輪換/替換(干預)有效！抗菌藥物使用與細菌對該抗菌藥物耐藥性相關抗菌藥物使用與其它耐藥細菌增加相關抗菌藥物輪換/替換導致耐藥性改變對于耐藥菌爆發(fā)流行采取干預策略有效抗菌藥物輪換和替換（干預）策略？不使用抗菌藥物并非總能使耐藥性恢復

30、! 盡管少用，腸桿菌科細菌對鏈霉素耐藥率約為20%數(shù)學模型不支持抗生素輪換使用! 在一組人群同時使用兩種抗生素的環(huán)境中，輪換效果不佳關注一種病原體而忽視對其它病原體的影響! 擠氣球現(xiàn)象可能僅報道了陽性結果，而未報告陰性結果! -即使陽性結果并非一定歸結于輪換使用本身!抗感染藥物輪換使用尚有諸多問題承待回答! ？抗菌藥物輪換和替換（干預）策略？多藥耐藥質粒和共同耐藥使經(jīng)驗性輪換藥物的選擇變成非常棘手 單個質?？蓴y帶12種以上耐藥基因 設計輪換方案的復雜性與日俱增 選擇何種抗生素? 根據(jù)藥物的敏感性選擇適宜的抗生素 對院內菌群變化及耐藥模式進行同期細菌監(jiān)測，并且有效地調整!每次輪換的持續(xù)時間為多長

31、?!鼓勵所有的醫(yī)生對相同的指征采用相同治療？輪換是否導致多藥耐藥菌的蓄積？輪換是否會造成選擇性壓力擴散？抗感染藥物輪換使用尚有諸多問題承待回答!.Time courseNo simplistic policy (homogenous protocoles)Homogenous protocolRotation/Cycling Mixing抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substit

32、ution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy Avoiding the adverse outcom

33、es of resistanceindividual patient perspective應用耐藥可能性低的藥物到位！治療決定個體化耐藥的可能性？病人的致病微生物？ 病人來源? 選擇壓力用當?shù)氐谋O(jiān)測資料不越位！耐藥交叉耐藥資料確保治療成功，降低病史！De-escalating strategy充分治療？ vs 抗感染藥物濫用？ 開始 選用能夠覆蓋可能病原體藥物 聯(lián)合治療 細菌學結果陽性后改用窄譜抗菌藥物 重癥感染宿主因素Host factor免疫缺陷高齡疾病治療臨床疾病感染所致臨床綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS醫(yī)院獲得性肺炎HAP呼吸機相關肺炎ventilator associated pneum

34、onnia菌血癥Bacteremia肺炎pneumonia原發(fā)性或不明原因Primary or unknown嚴重軟組織感染Severe soft tissue重癥感染病原體和背景高致病性病原體High virulence pathogens金黃色葡萄球菌S. aureus銅綠假單孢菌P. aeruginosa化膿性鏈球菌S. pyogenes醫(yī)院獲得性感染Nosocomial infections病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically ill病原體因素Pathogen factors高致病性和/或難治性微生物Virulen

35、t and / or difficult to treat organismsSepsisSIRS plus Documented Infection 重癥感染？Severe SepsisSepsis plus organ failureSeptic shockSevere sepsis and Hypotension despiteadequate ressucitationSIRSat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature formsAC

36、CP/SCCM consensus conference 1992抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination the

37、rapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy 抗菌治療的療程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia前瞻,隨機,雙盲臨床研究 51 法國ICUs至少進行機械通氣48 hs藥物由治療醫(yī)生選擇 方案遵從ATS 指南主要觀察指標 病死率 微生物學證實的感染復發(fā) VAP發(fā)生后28天不用

38、抗菌藥物的時間Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 8 vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd)Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitu

39、tion/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy 聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用銅綠假單孢菌菌血癥補充單一用藥的抗

40、菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原

41、則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy 藥效學指標反映體內活性Pharmacodynamic Parameters（In Vivo Potency)0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentratio

42、nBaquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria -內酰胺類優(yōu)化暴露時間-Lactam: Optim

43、izing Exposure -內酰胺類中不同藥物的最優(yōu)水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 殺菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for st

44、atic 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50Maximizing TMIC提高劑量安全性前體增加給藥頻率延長輸注時間 -內酰胺類優(yōu)化暴露時間-Lactam: Optimizing ExposureDandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time

45、(h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion MeropenemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKu