川崎病的發(fā)病機理及診治進展 PPT課件

1、川崎病的發(fā)病機理及診治進展(Kawasaki disease，KD)1 川崎病(Kawasaki disease，KD) 又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥 (Muco-cutaneous Lymph node Syndrome, MCLS),是一種以全身血管炎變?yōu)橹饕±淼募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報道。4歲以內(nèi)發(fā)病率占80%。男女之比為1.6：1。由于本病可發(fā)生嚴重心血管病變，引起人們重視。近年發(fā)病增多，為風(fēng)濕性疾病的2倍。成為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一。2一、川崎病的病因 病因尚不明確，與下列因素有關(guān)。感染因素：與病原微生物感染有關(guān)。如細菌、病毒、原蟲、支原體

2、、弓形體屬、立克次體等感染。但無直接證據(jù)。環(huán)境污染、地理區(qū)域性、化學(xué)物品過敏、外源性毒物、特殊藥物等因素。但均未被進一步證實。3二、川崎病的發(fā)病機理微生物毒素類超抗原致病學(xué)說。某些細菌產(chǎn)物具有強大的免疫系統(tǒng)激活能力，可使很高比例的T細胞激活，故這類物質(zhì)被稱為超抗原。這類細菌包括：TSST (toxic shock syndrome toxin,TSST):葡萄球菌腸毒素類的中毒性休克綜合癥毒素ET（exfoliative toxin,ET)：表皮剝脫性毒素SPE(strptococcal pyrogenic exotoxins,SPE):鏈球菌致熱外毒素4超抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答具有下列特點： 具有

3、強大的激活T細胞能力； 在T細胞識別前無需經(jīng)抗原遞呈細胞 處理； 與T細胞相互作用無主要組織相容復(fù) 合體限制性； 選擇性識別TCR鏈V區(qū)； 可在T細胞的TCR-V與B細胞表面的 MHC-類分子間發(fā)揮橋梁作用，而 激活多克隆B細胞，產(chǎn)生自身抗體。5細菌熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)65模擬宿主自身抗原的致病作用。細菌HSP65是一種有效的免疫原，它能激活免疫活性細胞，誘導(dǎo)機體的免疫炎性反應(yīng)。細菌HSP65與人類的HSP63具有顯著的同源性。即外源性細菌HSP65與人類同源HSP63具有共同的抗原決定簇，因交叉抗原刺激，導(dǎo)致免疫自穩(wěn)機制的錯誤調(diào)節(jié)，將血管組織作為靶器官

4、，引起血管的廣泛免疫損傷。6T細胞介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答以及細胞因子的級聯(lián)放大效應(yīng)是川崎病血管炎性損傷的基礎(chǔ)。T細胞異常活化是川崎病免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致血管免疫損傷的始動環(huán)節(jié)和關(guān)鍵步驟。B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在川崎病血管損傷中亦起重要作用。外周血活化的T細胞和單核細胞以及多克隆激活的B細胞釋放大量的細胞因子和炎性介質(zhì)，以及自身抗體，可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)甚至內(nèi)皮細胞凋亡和壞死，使血管內(nèi)皮的屏障作用嚴重破壞。7三、川崎病的診斷根據(jù)第3屆國際川崎病會議修訂的診斷標準（1988年12月修訂）進行診斷。8主要表現(xiàn)：雙側(cè)結(jié)膜充血；口腔及咽部粘膜充血，唇紅干裂，楊梅舌；手足硬腫和掌跖發(fā)紅，恢復(fù)期指

5、趾端膜狀脫皮；軀干部多形紅斑，但無水皰及結(jié)痂；頸淋巴結(jié)非化膿性腫大，直徑1.5cm以上。上述6條中具備包括發(fā)熱在內(nèi)的5條即可診斷，并且上述癥狀不能被其它已知疾病所解釋。不明原因的發(fā)熱，持續(xù)5天或更久；9非典型川崎?。ㄖ覆痪邆浯ㄆ椴≡\斷標準條件者）的診斷：診斷標準6項只符合4項或3項，但在病程中經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈瘤者（多見于6個月的嬰兒或8歲的年長兒），屬重癥；診斷標準6項中只有4項符合，但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強（提示冠狀動脈炎，此型冠狀動脈擴張少見）；應(yīng)除外其他感染性疾病。10非典型川崎病診斷的參考項目：卡介苗(BCG)接種處再現(xiàn)紅斑；血小板數(shù)顯著增多；C反應(yīng)

6、蛋白質(zhì)(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)明顯增加；超聲心動圖示冠狀動脈擴張或動脈壁輝度增強；出現(xiàn)心臟雜音； 伴低白蛋白血癥、低鈉血癥。11四、川崎病的臨床分期分期 急性期 亞急性期 恢復(fù)期 時間 111天 1121天， 2160天臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、結(jié)膜炎、 發(fā)熱、激惹、冠脈瘤、 多數(shù)癥狀緩解、 口腔、肢端變化、皮疹 關(guān)節(jié)炎、二尖瓣返流、 周圍A瘤樣擴張、 淋巴結(jié)腫大、激惹、 指趾脫皮、膽囊腫脹、 存在關(guān)節(jié)炎、 冠脈 瘤、 咳嗽、流涕、吐瀉、 血栓形成、心肌梗塞、 血管病變1/3恢復(fù)、 腹痛、非化膿性腦膜炎 腎臟受損 1/3靜止、1/3進展血管改變 外周血管炎、 大中A瘤、栓塞、 血管炎消退 毛細

7、血管V、A、 狹窄 大中動脈內(nèi)膜炎死因 心肌炎 心肌炎、心肌梗塞、 心肌梗塞、 A瘤破裂 缺血性心肌病12五、川崎病的心臟損害（一）心肌炎： 組織學(xué)證實，川崎病早期心肌有彌漫性炎性浸潤。發(fā)生率約為50%75%,多在病程12周發(fā)生,心臟聽診可發(fā)現(xiàn)心音低鈍、心動過速、奔馬律。心電圖檢查有P-R間期延長、Q-T間期延長、T波及ST段改變、X線攝片見心臟擴大、心源性酶濃度罕有升高。13（二）心包炎：其發(fā)生率從3%31%不等。M超聲心動圖檢查，可見少量心包積液，且多為血性滲出液，含有許多中性白細胞，免疫復(fù)合物水平較血清為高，但尚未見發(fā)生慢性或縮窄性心包炎的報告14（三）心瓣膜病變：在亞急性期，約10%的

8、患兒可發(fā)現(xiàn)二尖瓣返流，可因瓣膜的炎性浸潤或乳頭肌功能不全引起。主動脈返流發(fā)生較晚，約為5%，與冠狀動脈損害有關(guān)，可能為心內(nèi)膜炎或主動脈炎癥的伸延。15可發(fā)生心律失常，如竇性心動過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯。（四）心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的損害16（五）冠狀動脈病變：根據(jù)日本1009例川崎病觀察結(jié)果，提示一過性冠脈擴張占46%，冠脈瘤占21%。17川崎病中常見的冠脈損害有：冠脈循環(huán)功能損害：近來有研究結(jié)果表明，川崎病患者的冠脈血流儲備下降。冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve, CFR)是指冠脈擴張的最大血流量與基礎(chǔ)狀態(tài)下血流量的比值，反映冠脈循環(huán)最大供血的潛在能力。18川崎

9、病CFR降低的有關(guān)因素：急性期基礎(chǔ)狀態(tài)血流增加。急性期阻力血管擴張，血小板增加、聚集導(dǎo)致心肌微灌注下降，為保證心肌供血，冠脈血流儲備被提前動用。 后期冠脈結(jié)構(gòu)損害，血管最大擴張能力降低。在川崎病后期，冠脈內(nèi)膜增厚，管腔回縮變小，冠脈管壁的順應(yīng)性降低，導(dǎo)致CFR下降。冠脈內(nèi)上皮細胞受損，內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)功能異常，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞依賴性血管的舒張功能損害。192、冠狀動脈擴張與冠狀動脈瘤：冠狀動脈炎致冠狀動脈擴張，一部分發(fā)展為冠狀動脈瘤，這是川崎病最嚴重的并發(fā)癥。冠狀動脈擴張是指左、右冠狀動脈內(nèi)徑超過該年齡的正常值，或擴大的冠狀動脈直徑大于其近或遠端血管直徑的1.5倍，或冠狀動脈直徑/主動脈直徑0.3。2

10、0正常（0度）：冠狀動脈無擴張。冠脈內(nèi)徑與年齡及體表面積呈正相關(guān)。3歲2.5mm，9歲3mm，14歲3.5mm。冠脈內(nèi)徑與主動脈根部內(nèi)徑之比值不受年齡影響，各年齡組均0.3。輕度（度）：瘤樣擴張明顯而局限，內(nèi)徑4mm。中度（度）：可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛性，內(nèi)徑為47mm。稱冠狀動脈瘤。重度（度）：內(nèi)徑8mm，稱冠狀動脈巨大瘤。多為廣泛性，累及1支以上。發(fā)生率約為5%，預(yù)后不良。冠狀動脈病變嚴重程度分度：21冠狀動脈病變發(fā)生的時間：冠脈擴張在發(fā)病第3天即可出現(xiàn)，多數(shù)于36月內(nèi)消退。發(fā)病第6天即可測得冠脈瘤，第23周檢出率最高，第4周后很少出現(xiàn)新的病變，但也可遲至急性期后數(shù)月，甚至數(shù)年才發(fā)生。22提

11、示冠狀動脈損害的危險因素包括：年齡1歲；男性；持續(xù)發(fā)熱超過14天；貧血；白細胞總數(shù)在30109/L以上；ESR100mm/h；CRP明顯升高；血漿白蛋白降低；發(fā)生體動脈瘤者。23 臨床表現(xiàn) 評 分 0 1 2年齡1歲 性別 男 發(fā)熱日數(shù)(天) 16血沉（mm/h） 101血沉增快日數(shù) 30血紅蛋白1009/L 白細胞計數(shù)（109/L） 30心律不齊 心臟增大（心：胸50%） 心電圖異常 評分6分提示發(fā)生冠狀動脈瘤的危險增加。表2、改良Asai氏法評價川崎病小兒發(fā)生冠狀動脈瘤的危險24冠狀動脈瘤的診斷：目前診斷冠狀動脈瘤的方法有冠狀動脈造影、二維超聲心動圖及電子束CT。二維超聲心動圖為安全、可靠

12、、特異及重復(fù)性好的無創(chuàng)性檢查方法。但對于冠狀動脈瘤遠端以及狹窄或阻塞病變是不敏感的。選擇性血管造影僅用于：有心肌缺血病史；長期有二尖瓣功能不全；胸部X線顯示冠狀動脈硬化；超聲心動圖反復(fù)檢查仍有冠狀動脈瘤者。253、冠狀動脈瘤并發(fā)心肌梗死： 川崎病并發(fā)心肌梗死者約占1%2%，多于病程1年內(nèi)（尤其病程111月內(nèi)）發(fā)生。 臨床表現(xiàn)有以下特點：多在休息或睡眠中突然發(fā)生（占63%）；多表現(xiàn)為休克、強烈哭叫、胸痛、腹痛、嘔吐等癥狀，嬰幼兒訴胸痛者少（可能與年齡有關(guān)），亦可表現(xiàn)為呼吸困難、心力衰竭及心律失常；無癥狀者占較大比例（占37%）。心肌梗死的診斷主要依靠心電圖檢查，可出現(xiàn)特征性改變。264、冠狀動脈

13、瘤并發(fā)冠狀動脈狹窄：狹窄病變多發(fā)生于病后47周，狹窄一般位于冠狀動脈瘤的流入口或流出口，經(jīng)數(shù)月、數(shù)年或10幾年緩慢進行。冠狀動脈狹窄表現(xiàn)為阻塞、節(jié)段性狹窄及限局性狹窄。川崎病并發(fā)冠狀動脈狹窄多導(dǎo)致無癥狀性心肌缺血。27冠狀動脈狹窄的診斷方法：負荷心電圖，但敏感性較低，約占50% 多巴酚丁胺負荷超聲心動圖、放射性核素心肌灌注顯像、電子束CT及血管內(nèi)超聲診斷的特異性和敏感性均較強。冠狀動脈造影檢查。28六、川崎病的治療目的：控制全身非特異性血管炎癥，防止冠狀動脈瘤形成及血栓性阻塞。（一）急性期治療：29阿司匹林（ASA）：為首選藥物，具有抗炎、抗血小板作用。并能減輕冠狀動脈病變，降低川崎病的死亡率

14、。但無降低冠脈瘤發(fā)生率的作用。用量及用法：3050mg/kgd，分34次口服，連用14天，熱退后逐漸減量至510mg/kgd，持續(xù)用藥達3個月；延長用藥的指征：血小板仍較高，并有冠狀動脈病變者；用藥超過3個月者，劑量可改為35mg/kgd；需長期用藥者可35mg/kg隔日一次。直至冠脈內(nèi)徑縮到3mm。30大劑量靜脈注射丙種球蛋白（intravenous gamma globulin, IVGG）： 早期靜脈輸入丙種球蛋白加口服阿斯匹林治療可降低川崎病冠脈瘤的發(fā)生率。治療愈早，效果愈好，最好在發(fā)病后7日之內(nèi)用藥。國內(nèi)學(xué)者多主張所有川崎病急性期患兒均應(yīng)使用IVGG，并認為對已形成冠脈瘤的患者也主張

15、使用IVGG，可促進冠脈瘤的恢復(fù)。日本川崎病研究組主張，IVGG療法的適應(yīng)癥為冠狀動脈瘤高?；颊摺?1采用原田計分法判斷冠脈瘤高?；颊撸?白細胞數(shù)12109/L； 血小板數(shù)350109/L； CRP強陽性（40mg/L）； 紅細胞壓積0.35； 血漿白蛋白35g/L； 年齡12個月； 性別，男性。發(fā)病7日內(nèi)計分，每項為1分。計分4分以上者為IVGG的適應(yīng)癥。32用量及用法：丙種球蛋白單次劑量為2g/kg，1012小時輸入。副作用：發(fā)生率為3%，少數(shù)患者表現(xiàn)為輕度心衰，發(fā)熱、皮疹等過敏反應(yīng)。33其機理尚不清楚，可能與下列作用有關(guān)。大劑量靜脈注射丙種球蛋白對免疫調(diào)節(jié)細胞產(chǎn)生負反饋作用，使CD8增多

16、；被活化的CD4減少；從而減少IgG合成；可能封閉了血管內(nèi)皮細胞、單核-巨噬細胞和血小板表面的Fc受體，從而阻斷了血管內(nèi)皮的免疫性炎癥反應(yīng)；可能提供某種特異的抗體，作用于目前尚未清楚的致病病原體或毒素。34IVGG不反應(yīng)者(nonresponders)的對策：其發(fā)生率為210%。對IVGG不反應(yīng)者的判斷:治療后發(fā)熱仍超過38，并持續(xù)4872小時 CRP不下降；白細胞數(shù)（尤其中性粒細胞）不下降；血漿白蛋白降低（尤其3g/L）；血小板數(shù)減少；血FDP-F/D dimer(FDP是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物)和尿2-微球蛋白不下降；超聲心動圖（UCG）顯示冠狀動脈壁輝度增強。35對策：重復(fù)半量丙種球蛋白。

17、皮質(zhì)激素加半量丙種球蛋白合用，并同時用阿司匹林。烏司他丁（蛋白酶抑制劑）。抗細胞因子療法。364、皮質(zhì)激素 單用皮質(zhì)激素易致血栓形成，并妨礙冠脈病變修復(fù)，促進動脈瘤形成。在并發(fā)嚴重心肌炎或持續(xù)高熱重癥病例，可聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素和阿斯匹林治療。有研究表明，阿司匹林與潑尼松龍合用治療川崎病，安全、有效，并可減少冠狀動脈瘤的發(fā)生。37（二）急性期后治療：抗凝治療：阿斯匹林：35mg/kg/d，一次服用，至血沉、血小板恢復(fù)正常。68周停藥。對遺留冠脈慢性期病人，需長期服藥并密切隨訪。有小的單發(fā)冠脈瘤病人，應(yīng)長期服用阿斯匹林35m/kg/d，直到動脈瘤消退。潘生丁：對阿斯匹林不耐受者，可用潘生丁36mg/

18、kg/d，分23次服。華法令：有巨瘤的患者易形成血栓，發(fā)生冠脈狹窄或閉塞，可口服華法令抗凝劑。38溶栓治療：對心肌梗塞及血栓形成的病人應(yīng)采用溶栓治療，促使冠脈再通，心肌再灌注。靜脈溶栓：尿激酶20000u/kg/1小時內(nèi)輸入，繼之以每小時30004000u/kg輸入。鏈激酶10000u/kg/1小時內(nèi)輸入，半小時后可再用1次。冠脈內(nèi)給藥：導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺至冠狀動脈。尿激酶10000u/kg/1小時內(nèi)輸入。以上藥物快速溶解纖維蛋白，效果較好，無不良反應(yīng)。39冠狀動脈成形術(shù)：氣囊導(dǎo)管擴張冠狀動脈狹窄部位。外科治療：冠脈搭橋術(shù)。適應(yīng)證：左主干高度閉塞；多枝高度閉塞；左前降支高度閉塞。瓣膜成形術(shù)或瓣膜置換術(shù)：對嚴重二尖瓣關(guān)閉不全病例，內(nèi)科治療無效，可行該手術(shù)。冠脈分流術(shù)：40七、預(yù)后與隨訪死亡率：川崎病的死亡率約為3%。近年由于診斷治療措施的改進死亡率已降至0.2%。死亡原因：主要是心血管病