表觀遺傳學(xué)—基因組印記(共5頁)

1、表觀(bio un)遺傳學(xué)基因組印記作者(zuzh)： 學(xué)號(hào)：?jiǎn)挝?dnwi)： 摘 要：表觀遺傳學(xué)是指在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可以遺傳的表型。表觀遺傳學(xué)研究的重點(diǎn)是基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，包括DNA甲基化、染色質(zhì)重塑、基因組印記、組蛋白共價(jià)修飾和非編碼RNA等 。在哺乳動(dòng)物中，有一部分特別的基因，它們由于受到印記而只表達(dá)單一親本的基因，這種表遺傳的修飾現(xiàn)象就是基因組印記。本文主要總結(jié)了表觀遺傳學(xué)中基因組印記的相關(guān)研究，包括印記基因標(biāo)記，母源效應(yīng)蛋白以及一些印記缺陷引起的疾病。關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué)，基因組印記，DNA甲基化，母源效應(yīng)蛋白1.前言(qi

2、n yn)一直以來人們認(rèn)為DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)決定著物種(wzhng)生命的表型，所以當(dāng)完成人類的基因組測(cè)序之后，很多人認(rèn)為人類疾病的治療，控制人的樣貌、性狀等一切(yqi)問題都解決了。但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)了越來越多的問題，人類離自己的期望還很遠(yuǎn)。越來越多的現(xiàn)象不能用經(jīng)典遺傳定律來解釋，公驢和母馬雜交會(huì)生下近似于馬的馬騾；而公馬和母驢雜交，則會(huì)生下近似于驢的驢騾，這兩種生物的性狀有著很大的區(qū)別。同卵雙生的雙胞胎，在胚胎時(shí)期雖然其細(xì)胞核DNA序列完全一致，但是在生長發(fā)育過程中，卻會(huì)培養(yǎng)出不同的性格，而且身體健康狀況也不盡相同。由此現(xiàn)象，人們開始深入研究其背后隱藏的原因。探索為何在DNA堿基

3、配對(duì)未變的情況下，生物體的表型卻發(fā)生了差異。由此人們發(fā)現(xiàn)了遺傳學(xué)中的另外一個(gè)范疇：表遺傳學(xué)。它補(bǔ)充了孟德爾遺傳學(xué)所不能解釋的現(xiàn)象。1.1表觀遺傳學(xué)的發(fā)展歷史1939年，生物學(xué)家 Waddington CH 首先在現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論中提出了epigenetics這一術(shù)語。并于1942年定義表觀遺傳學(xué)為“生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系”。1975年，Hollidy對(duì)表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了較為準(zhǔn)確的描述。他認(rèn)為表觀遺傳學(xué)不僅在發(fā)育過程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達(dá)改變，這些信息能經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂在細(xì)胞和個(gè)體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DN

4、A序列差異的核遺傳。所謂表觀遺傳學(xué)是指研究生物通過調(diào)控基因表達(dá)，而不改變基因序列，所導(dǎo)致的遺傳現(xiàn)象的理論 。即在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可以遺傳的表型。表觀遺傳學(xué)研究的重點(diǎn)是基因表達(dá)的調(diào)控機(jī) 制，包括DNA甲基化、染色質(zhì)重塑、基因組印記、組蛋白共價(jià)修飾和非編碼RNA等等 。12表觀遺傳學(xué)的特點(diǎn)1）可遺傳，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個(gè)體世代間遺傳；2）可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；3）沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。也就是說，表觀遺傳學(xué)信息是研究何時(shí)、何地、以何種方式去應(yīng)用遺傳信

5、息。2.基因組印記2.1基因組印記簡(jiǎn)介基因組印記（Genomic imprinting），又稱遺傳印記，是指基因的表達(dá)與否取決于它們是在父源染色體上還是在母源染色體上。這些基因被稱為印記基因(imprinting gene)。目前主要在高等生物如胎盤類哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了基因組印記的現(xiàn)象1。有些印記基因只從母源染色體上表達(dá)，而有些則只從父源染色體上表達(dá)。根據(jù) HYPERLINK /view/728527.htm 孟德爾遺傳定律,當(dāng)一種性狀從親代傳到子代,涉及這種性狀的基因和 HYPERLINK /view/6633.htm 染色體無論是來自父方或母方,傳遞所產(chǎn)生的表型效應(yīng)都應(yīng)該是完全相同的.但是這

6、一普遍規(guī)律現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在 HYPERLINK /view/30264.htm 哺乳動(dòng)物某些 HYPERLINK /view/46944.htm 組織和 HYPERLINK /view/3687.htm 細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)例外,即控制某一表型的一對(duì)等位基因由于親源不同而差異性表達(dá),也就是說,機(jī)體只表達(dá)來自親本一方的等位基因,而與其自身性別無關(guān),屬于非 HYPERLINK /view/177172.htm 孟德爾遺傳學(xué)的 HYPERLINK /view/222577.htm 表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域。人和小鼠的印記基因相類似，到2010年4月為止(wizh)，已被證實(shí)的人類印記基因61個(gè)，小鼠印記(yn j)基因和印

7、記候選基因約有120多個(gè)(http：/wwwotagoacnz/IGC)。印記基因(jyn)主要具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：1）單等位表達(dá)，即性別特異性；2）很少單獨(dú)存在，約有80以上是呈簇排列，印記區(qū)域聯(lián)系緊密且相互依賴；3）含有一個(gè)或幾個(gè)差異甲基化區(qū)(differential methylation domain/region，DMD/DMR)，又稱印記調(diào)控區(qū)(imprinting control regions，ICR)。印記調(diào)控區(qū)(Imprinting control regions, ICRs)是印記基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控序列，來源于雙親等位基因中的一個(gè)ICR 會(huì)被DNA甲基化標(biāo)記，這些區(qū)域的差異

8、性甲基化(Differentially methylated regions, DMRs)使雙親等位基因出現(xiàn)差異表達(dá)；4）在印記基因的ICR內(nèi)富含胞嘧啶鳥嘌呤的CpG島，容易被甲基化修飾；5）可逆轉(zhuǎn)。以上這些特點(diǎn)，在一定的程度上揭示了印記基因的一些可能作用機(jī)制2 ADDIN EN.CITE 141414171414141713131317。2.2基因印記機(jī)制與DNA甲基化調(diào)控印記基因表達(dá)的表遺傳修飾的方式主要有DNA甲基化、組蛋白甲基化乙酰化及反義RNA表達(dá)等。在脊椎動(dòng)物中，DNA甲基化是產(chǎn)生基因組印記的主要調(diào)控機(jī)制，而甲基化的部位就在CpG島。DNA甲基化是指DNA雙螺旋胞嘧啶突出，并插入與

9、胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合部位的縫隙中，在胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，S腺苷甲硫氨酸的甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶環(huán)5位使其發(fā)生甲基化3，并與其3端的鳥嘌呤形成CpG。CpG島與轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)位置相近，因此CpG島的甲基化會(huì)對(duì)一些轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合產(chǎn)生干擾，此外也可能會(huì)直接影響RNA聚合酶活性從而影響了基因的表達(dá)。甲基化修飾對(duì)于印記狀態(tài)的保持有重要作用，大量的研究資料表明，基因組印記與DNA甲基化有著非常密切的關(guān)系。在胚胎時(shí)期，原始生殖細(xì)胞(primordial germ cell，PGC）形成期間，細(xì)胞中的印記被擦除(去甲基化)；當(dāng)原始生殖細(xì)胞發(fā)育至成熟的配子這一階段，又重新建立起基因組印記(重新甲基化)3

10、；甲基化的重建決定了細(xì)胞分化的命運(yùn)，形成的印記，在體細(xì)胞分裂中穩(wěn)定遺傳。在早期胚胎形成過程中，大部分基因組序列都經(jīng)歷了一個(gè)去甲基化和重新甲基化的過程，但大多數(shù)的印記基因并不參與，在印記控制區(qū)，仍然維持著等位基因差異甲基化的狀態(tài)，這一狀態(tài)一直維持到成年，稱為印記的維持(甲基化維持)4。有研究者對(duì)全基因組的甲基化狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果證明在受精前父母雙方的DNA均成高度甲基化狀態(tài)，卵母細(xì)胞的甲基化程度較低于精子的甲基化程度5。正是由于在配子形成時(shí)期，雄性和雌性配子甲基化程度有著明顯差異導(dǎo)致了基因組印記現(xiàn)象的產(chǎn)生6。2.3母源效應(yīng)蛋白在卵母細(xì)胞成熟過程中，母源基因組轉(zhuǎn)錄本會(huì)不斷累積。大多會(huì)消失，但是仍

11、然還有一些母源轉(zhuǎn)錄本在合子中起作用，為早期胚胎正常發(fā)育所必需。在胚胎基因激活前，植入前期的早期胚胎發(fā)育很大程度上依賴于母源轉(zhuǎn)錄因子、多能因子和染色質(zhì)重塑因子等母源效應(yīng)蛋白。在配子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育過程中，基因組印記甲基化經(jīng)歷一個(gè)去除、重建和維持的復(fù)雜過程。這個(gè)過程中的任何環(huán)節(jié)被干擾都將導(dǎo)致印記紊亂，造成胚胎發(fā)生、胎盤形成及出生后發(fā)育異常。近來研究表明，早期胚胎發(fā)育過程中一些母源效應(yīng)蛋白在印記基因表觀(bio un)調(diào)控中起重要作用。研究(ynji)的比較清楚的母源效應(yīng)蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIM28和DNMT1，他們(t men)可以保護(hù)印記基因的甲基化位點(diǎn)，在保護(hù)胚胎的發(fā)育的過程中

12、起著重要的作用。ZFP57通過結(jié)合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，抑制基因表達(dá)7。TRIM28是一種轉(zhuǎn)錄中介因子，是許多基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體中的橋梁分子8。DNMT1屬于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶家族，既能催化重頭甲基化又能維持甲基化DNA9。因此，母源和胚胎DNMT1提供保護(hù)，使印記基因抵御植入前早期胚胎被動(dòng)去甲基化的影響，這個(gè)作用得以實(shí)現(xiàn)，可能是通過ZFP57識(shí)別并結(jié)合ICR 中甲基化的TGCCGC序列，TRIM28與ZFP57結(jié)合，這樣ZFP57/KAP1復(fù)合物再招募與其相關(guān)的染色質(zhì)修飾因子如DNMT1、SETDB1、HP1及NP95等，從而阻止了ICR的完全去甲基化，但是確切的機(jī)制仍然

13、不清楚10。3與印記異常的相關(guān)疾病印記的基因只占人類基因組中的少數(shù)，但在胎兒的生長和行為發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。印記的異常表達(dá)，通常帶來伴有復(fù)雜突變和表型缺陷的疾病主要表現(xiàn)為過度生長、生長遲緩、智力障礙、行為異常。目前在腫瘤的研究中認(rèn)為印記缺失是引起腫瘤最常見的遺傳學(xué)因素之一。3.1BWS綜合征該病是由于11號(hào)染色體上兩個(gè)印記基因的錯(cuò)誤表達(dá)引發(fā)的。患者存在印記丟失的現(xiàn)象，被印記的等位基因被重新激活，基因過度表達(dá)?；颊咧饕憩F(xiàn)為巨舌、臍凸出或其他臍異常、軀體巨大、肝大、一過性低血糖、上頜發(fā)育不良等癥狀11。3.2快樂木偶綜合癥(Angelman Syndrome，簡(jiǎn)稱AS)該病是母源15號(hào)染色

14、體q11-q13缺失所致?；颊咧饕憩F(xiàn)為雙手舉高，揮舞，腳下不穩(wěn)，就像被人牽線的木偶;經(jīng)常發(fā)笑，很快樂的樣子12。4結(jié)語與展望基因組印記與動(dòng)物的生長發(fā)育、人類疾病的發(fā)生都有著密切的關(guān)系。由于印記基因?qū)Νh(huán)境變化十分敏感，任何表遺傳上的改變都會(huì)影響印記基因的表達(dá)，人們可以通過研究印記基因?qū)ε咛グl(fā)育的影響，進(jìn)一步發(fā)展動(dòng)物的體細(xì)胞克隆技術(shù)，提高效率。同時(shí)也可以為人類表遺傳相關(guān)疾病的診斷和預(yù)防提供寶貴的參考資料。 ADDIN EN.CITE 6661710.3724/SP.J.1005.2014.0959參考文獻(xiàn)1Kaneda M.Genomic imprinting in mammalsepigene

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