芳酰胺化反應(yīng)及腈的合成課件

1、1藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有芳（酰）胺化反應(yīng)及腈的合成經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)講座(八)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建2 內(nèi)容簡(jiǎn)介本節(jié)內(nèi)容共包括三部分 ：1.芳胺化反應(yīng)2.芳酰胺化反應(yīng)3.腈的合成3第一部分：芳胺化反應(yīng)41.芳胺化反應(yīng)-前言取代的芳胺、?；及芳胺济杨?lèi)化合物在藥物化學(xué)中有著重要的作用， 長(zhǎng)期以來(lái)一直沒(méi)有一個(gè)較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來(lái)，Buchwald和Hartwig課題組針對(duì)金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M(jìn)展，形成了一類(lèi)成熟的合成方法。 一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過(guò)烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難

2、用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對(duì)于位阻酮及芳香酮，反應(yīng)很難進(jìn)行。同時(shí)這一方法無(wú)法用于二芳胺和三芳胺的合成。 51.芳胺化反應(yīng)-前言另一種方法為Ullmann縮合，反應(yīng)中需要高溫，對(duì)于有敏感基團(tuán)的化合物則不能使用 1983 年Migita等首次報(bào)道用鈀催化進(jìn)行芳胺化反應(yīng)，但此反應(yīng)需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應(yīng)的明顯不足之處。且此反應(yīng)僅限于仲胺。 61.芳胺化反應(yīng)-前言1995 年 Buchwald 和 Hartwig 報(bào)道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應(yīng)。經(jīng)過(guò)近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應(yīng)已取得很大進(jìn)展，形成了一類(lèi)成熟的合成方法，我們稱(chēng)之為Buchwald-Hartw

3、ig 芳胺化反應(yīng)。反應(yīng)的機(jī)理如同其它鈀催化的反應(yīng)，分為氧化，加成，消除反應(yīng)，如下圖所示： 71.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1 影響B(tài)uchwald 反應(yīng)的因素 1.1.1.1 芳香環(huán)的離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響 一般來(lái)說(shuō)碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對(duì)于溴化物反應(yīng)需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應(yīng)，前者則需要高溫 81.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)與溴苯類(lèi)似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應(yīng)生成苯胺。采用和溴苯類(lèi)似的反應(yīng)條件，對(duì)于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對(duì)于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會(huì)水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔

4、丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率9推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶溴化物也有較好的收率 。1.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.2.取代基團(tuán)電子性對(duì)反應(yīng)的影響 101.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.3.配體對(duì)反應(yīng)的影響配體對(duì)反應(yīng)的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對(duì)什么樣的底物用什么配體，沒(méi)有一個(gè)清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig 芳胺化反應(yīng)一個(gè)最大的遺憾。因此有時(shí)對(duì)不同的底物在做反應(yīng)時(shí)經(jīng)常要對(duì)反應(yīng)的配體進(jìn)行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配體為：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tol

5、yl)3, Xantphos等 111.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.4.對(duì)伯胺及仲胺的選擇性 對(duì)于位有手性的胺，配體對(duì)手性的影響很大。P(o-tolyl)3 作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒(méi)有減少Buchwald 反應(yīng)優(yōu)先和伯胺反應(yīng)1.1.1.5.對(duì)手性的影響121.2 Buchwald 反應(yīng)示例1.2.1與吡咯及吲哚的反應(yīng) 1.2.2關(guān)環(huán)反應(yīng) 131.2 Buchwald 反應(yīng)示例二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去。此方法為鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺提供個(gè)很好的途徑。1.2.

6、3鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng) 14反應(yīng)需在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，一般回流反應(yīng)。操作基本相似。1.3 Buchwald 反應(yīng)操作Buchwald 反應(yīng)常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配體為：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用堿有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。催化劑和配體無(wú)固定搭配，常用效果較好的配體為Xantphos和BINAP。對(duì)于底物為苯環(huán)類(lèi)化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對(duì)于雜環(huán)類(lèi)反應(yīng)，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)常

7、用t-BuOK或t-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應(yīng)常用Cs2CO3作堿。151.4 芳基鉍芳胺化反應(yīng) 此反應(yīng)對(duì)脂肪胺，芳胺有很好的收率， 對(duì)于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有報(bào)道稱(chēng)用三乙胺或吡啶作堿可促進(jìn)反應(yīng)。此反應(yīng)常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應(yīng)。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。 Barton等于1986年報(bào)道了一類(lèi)制備芳胺類(lèi)化合物的溫和方法，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價(jià)銅鹽的催化下常溫?cái)嚢杓纯筛弋a(chǎn)率的生成目標(biāo)芳胺類(lèi)化合物161.5 氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng) 中科院的馬大為等報(bào)道了一類(lèi)由

8、CuI 和氨基酸聯(lián)合催化的Ullmann芳胺化反應(yīng) ，條件溫和，操作簡(jiǎn)便，能得到中等以上收率。171.5 氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng) Using L-proline as the promoter, coupling reaction of aryl iodides or aryl bromides with aliphatic primary amines, aliphatic cyclic secondary amines or electron-rich primary aryl amines proceeds at 60-90 oC; coupling reaction of

9、 aryl iodides with indole, pyrrole, carbazole, imidazole or pyrazole can be carried out at 75-90 oC; and coupling reaction of electron-deficient aryl bromides with imidazole or pyrazole occurs at 60-90 oCWhen T 90 oC, N,N-dimethylglycine should be used.181.6 本章練習(xí)題19第二部分：芳酰胺化反應(yīng)202.1 芳酰胺化反應(yīng)-前言值得注意的是，在

10、早期的實(shí)驗(yàn)中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電子基團(tuán)，特別是鹵素鄰位的吸電子基團(tuán)可以大大地活化Goldberg反應(yīng)。 通過(guò)在芳基親核化合物上添加給電子基團(tuán)以增加其親核性也可以促進(jìn)Goldberg 反應(yīng)。 后來(lái)，中科院有機(jī)所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些-氨基酸存在下，可以在90下順利進(jìn)行。 最早的芳酰胺化反應(yīng)是Goldberg 1906年報(bào)道的銅催化下的芳基化反應(yīng)。早期的Goldberg反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實(shí)際起作用的是一價(jià)銅絡(luò)合物，在反應(yīng)中人們通常使用過(guò)量的銅粉。 反應(yīng)的溫度通常高達(dá)210，反應(yīng)的后續(xù)處理困難，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。 盡管如此，由于在早

11、期人們沒(méi)有其它辦法來(lái)實(shí)現(xiàn)親電性sp2 碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應(yīng)仍然被合成工作者大量使用。212.1 芳酰胺化反應(yīng)-前言Buchwald 等人發(fā)現(xiàn)用乙二胺類(lèi)做配體，CuI催化的Goldberg 反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對(duì)之進(jìn)行了較深入的研究。 基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點(diǎn)，近幾年由Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg 反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。 在Pd和Ni催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀(jì)七十年代起逐漸放棄了對(duì)Goldberg 反應(yīng)的研究。 然而，經(jīng)過(guò)多年對(duì)Pd 和Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到Pd

12、 和Ni催化劑的一些缺點(diǎn)，這主要包括：毒性較大，價(jià)格較高，以及對(duì)不穩(wěn)定而且劇毒的有機(jī)膦配體的依賴(lài)性等。 為了尋找廉價(jià)而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對(duì)Cu 催化的Goldberg反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。 22銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應(yīng)（Goldberg coupling）是一種簡(jiǎn)捷而且廉價(jià)的有機(jī)合成方法:該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。 但是使用這一方法的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)溫度一般是140，甚至更高，而且部分的反應(yīng)需要一個(gè)摩爾或更多的銅參與反應(yīng)，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行 。令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)

13、反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行。 2.1 銅催化下的芳酰胺化 2.2.1 芳香鹵參與反應(yīng) 23九十多年后， Ukita 報(bào)道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120下，碳酸鉀為堿可以順利反應(yīng) 2.1 銅催化下的芳酰胺化 24Buchwald首次報(bào)道用1，2-二胺類(lèi)化合物做配體，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿， 在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應(yīng)可以在100的條件下進(jìn)行，并能得很好的收率。該反應(yīng)體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應(yīng)用到了芳香氯的芳基化反應(yīng)中。在反式-N, N-二甲基-環(huán)已二胺做配體時(shí)，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。 2.1 銅催化下

14、的芳酰胺化 25一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以降低催化劑的活性。因些，加入絡(luò)合強(qiáng)的配體可以阻止這種配位作用，使反應(yīng)順利進(jìn)行。 Kang 和 Padwa也報(bào)道了用二胺類(lèi)做配體使噻酚和呋喃順利進(jìn)行酰胺化 2.1 銅催化下的芳酰胺化 酰胺和芳香溴也可以在沒(méi)有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)物 262.1 銅催化下的芳酰胺化 2.1.2 銅鹽對(duì)反應(yīng)的影響:Buchwald等在對(duì)N-苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應(yīng)的關(guān)鍵之一。根據(jù)他們的報(bào)道，選擇CuI 時(shí)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達(dá)到97%，而選用CuO 時(shí)轉(zhuǎn)化率只有3%，產(chǎn)率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制備，

15、在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價(jià)格也十分低廉。因此，使用CuI來(lái)催化中等規(guī)模的有機(jī)合成是可行的。27表格一：不同銅鹽對(duì)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響 銅鹽ArI轉(zhuǎn)化率 (%)產(chǎn)率 (%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO45H2O8179CuO3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = toluene = DMSO MeOH另外，相應(yīng)的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活潑。35 2.3 三芳基鉍與酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報(bào)道，且收率較相應(yīng)的硼酸高。 它的反應(yīng)條件更為溫和，可以在

16、室溫下反應(yīng)完全。鉍鹽除了可以對(duì)簡(jiǎn)單的酰胺進(jìn)行芳酰胺化外，還可以對(duì)酰亞胺，脲以及磺胺等進(jìn)行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應(yīng)操作簡(jiǎn)便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當(dāng)芳環(huán)上有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)不易合成，這也是用三芳基鉍進(jìn)行芳酰胺化的局限性。當(dāng)酰胺的N上沒(méi)有取代基時(shí)，會(huì)發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來(lái)內(nèi)酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當(dāng)?shù)孜镂蛔栎^大時(shí)，可以將溶劑換成氯仿， 從而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。 36在過(guò)去的幾年里，酰胺的芳基化進(jìn)展緩慢。 在九十年代后期；Buchwald研究小組曾成功的實(shí)現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰

17、胺分子內(nèi)芳基化 2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)其它催化劑體系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3/P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3/PPh3 需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間或收率較低。當(dāng)用Ph3As 或 (C6F5)3P做配體時(shí)，得不到產(chǎn)物。當(dāng)用其它堿金屬的碳酸鹽做堿時(shí)，效果較差，如果NaOtBu, NaOAc 和 KOAc 做堿時(shí)則效果更差。372.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)1999年， Shakespeare成功地實(shí)現(xiàn)了內(nèi)酰胺與芳基溴的分子間芳基化。 但也只有五元環(huán) (n = 2) 時(shí)，能得到好的收率。其它內(nèi)酰胺 (n = 1, 3, 4) 的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化

18、基團(tuán)時(shí)也能得到較好的收率。 用類(lèi)似的條件也實(shí)現(xiàn)了磺酰胺的分子內(nèi)?；?，而且反應(yīng)速度更快，催化劑的用量也少。這可能因?yàn)榛酋０飞螻-H的酸性更強(qiáng)的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結(jié)果。 382.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)同年，Skerjl 報(bào)道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2 催化體系下可以與Boc保護(hù)的肼進(jìn)行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。 （取代肼的活性）另外，Hartwig報(bào)道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進(jìn)行芳基化從而得到Boc保護(hù)的苯胺衍生物。 392.4 鈀催化下的芳酰胺化

19、反應(yīng)Beletskaya 和他的同事報(bào)道了鈀催化下的脲的芳基化， 該反應(yīng)進(jìn)行的條件是芳鹵的對(duì)位有缺電子基團(tuán)，催化劑為 Pd2dba3CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3 為堿，二氧六環(huán)中100反應(yīng)可以得到較好的收率。402.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)作者對(duì)不同類(lèi)型的酰胺芳基化進(jìn)行了研究(Table 1)。對(duì)位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進(jìn)行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8) 。隨后， Buchwald發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿，在四氫

20、呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進(jìn)行芳基化。在這里， Cs2CO3做堿有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見(jiàn)的基團(tuán)。但這種條件不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因?yàn)橥腶位存在競(jìng)爭(zhēng)性的芳基化反應(yīng)。4142當(dāng)芳鹵的鄰或間位有活化基團(tuán)時(shí)，其活性稍低，需要更高的溫度和更多量的催化劑。此時(shí)，Pd2(dba)3 比Pd(OAc)2 更有效 (Table 1, entries10-14) 。 同時(shí)，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以參與酰胺芳基化的反應(yīng)。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活化的芳基溴進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)。 從上表可以

21、看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)另外，作者還對(duì)未活化的芳鹵進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用Xantphos做配體，Cs2CO3 做堿，二氧六環(huán)為溶劑, 電中性或弱富電性的芳鹵也可以進(jìn)行酰胺的芳基化反應(yīng)（Table 2）。 這種情況，用Pd2(dba)3做催化劑才可以使N-芳基化得以進(jìn)行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、 和內(nèi)酰胺 (Table 2, entries 7, 9-13)在100下進(jìn)行反應(yīng)。43442.5 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)示例452.6 本章練習(xí)題46第三部分：腈的合成47酰胺的脫水 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng) 芳香鹵代烴的

22、氰基取代 其他羥基或肟到腈的轉(zhuǎn)化 3. 常見(jiàn)合成腈的方法483.1 酰胺的脫水酰胺的脫水反應(yīng)可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脫水劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)生成腈，此為實(shí)驗(yàn)室合成腈的方法之一492.6 本章練習(xí)題50將酰胺與P2O5的混合物加熱，反應(yīng)畢將生成的腈蒸出可得到良好的收率。3.1 酰胺的脫水SOCl2最適宜于處理高級(jí)的酰胺，這是由于副產(chǎn)物均為氣體，易于除去，因而減少精制腈的困難。以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應(yīng)，對(duì)于酸敏感的底物是不實(shí)用的。513.1 酰胺的脫水人們開(kāi)發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水，如：Burgess reagent Et3N+SO2N-COOMe，三

23、氟醋酸酐(TFAA)三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應(yīng)。523.1 酰胺的脫水還有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化鈦(TiCl4) 等等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。533.1 酰胺的脫水叔丁酰胺也可當(dāng)作伯酰胺的替代品，在二氯亞砜，三氯氧磷或草酰氯作用下脫叔丁基脫水為腈，因此有時(shí)在制備伯酰胺不容易時(shí)，做成相應(yīng)的叔丁酰胺轉(zhuǎn)化為腈也不失為一個(gè)好的方法。543.2 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪體系中的親核取代反應(yīng)是最受有機(jī)化學(xué)家注意的單元反應(yīng)之一，其中脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物的親核取代合成腈得到了廣泛的應(yīng)用：脂肪鹵代烴可由相應(yīng)醇經(jīng)鹵代反應(yīng)制備，而磺酸酯可由相應(yīng)醇經(jīng)與甲烷磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得來(lái)。553.2 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)在轉(zhuǎn)化合成過(guò)程中最有用的是在直接取代機(jī)理方面有反應(yīng)活性的底物。即伯類(lèi)及未受阻礙的仲類(lèi)脂肪鹵代烷或磺酸酯。在叔烷基體系中發(fā)生消去反應(yīng)的傾向是相當(dāng)顯著的，從而在涉及這些體系的轉(zhuǎn)化合成方面限制了親核取代反應(yīng)的應(yīng)用。有時(shí)侯，當(dāng)非碘代的鹵代烴反應(yīng)活性不夠時(shí)，需要在反應(yīng)體系中加入KI或NaI