natgenet基因測序計劃發(fā)現(xiàn)致命兒童腦瘤相關(guān)突變

1、2014年4月6日，美國St.Jude兒童醫(yī)院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計劃已經(jīng)確定了小兒腦瘤（稱為高級別膠質(zhì)瘤，HGGs）中的新基因突變，這種疾病最常發(fā)生在年幼患者身上。該研究結(jié)果發(fā)表在自然遺傳學(xué)（NatureGenetics）雜志上。目前，美國St.Jude兒童醫(yī)院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計劃已經(jīng)確定了小兒腦瘤（稱為高級別膠質(zhì)瘤，HGGs）中的新基因突變，這種疾病最常發(fā)生在年幼患者身上。該研究結(jié)果發(fā)表在2014年4月6日的自然遺傳學(xué)（NatureGenetics）雜志。這些結(jié)果來自于為確定引起這些致命腫瘤的遺傳失誤而進(jìn)行的全方位研究。結(jié)果提供了迫切需要的藥物開發(fā)線索，尤其是靶定潛在基因突

2、變的藥物。這項研究和其他幾項研究表明，這些突變往往根據(jù)患者的年齡而有所不同。HGGs代表15%到20%的兒童腦瘤和脊髓腫瘤。盡管采取積極的手術(shù)治療、放療和化療，但HGG患者的長期存活率仍然低于20%。本研究是發(fā)表在同一期NatureGenetics雜志上的4篇論文之一，這幾篇論文首次將ACVR1反復(fù)出現(xiàn)的突變與癌癥聯(lián)系起來。兒科癌癥基因組項目的研究人員發(fā)現(xiàn)，在57名被診斷為擴散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG，為HGG亞型）的患者中，有32%患者的ACVR1發(fā)生了突變。DIPGs通常發(fā)生在5到10歲的兒童中，而ACVR1突變最經(jīng)常發(fā)生在低于平均年齡的兒童中。DIPG發(fā)生在腦干，這個部位控制著重

3、要的生命機能，不能被手術(shù)切除。研究人員還發(fā)現(xiàn)，NTRK基因的改變可驅(qū)動年輕HGG患者（腫瘤發(fā)生在腦干外）的腫瘤發(fā)展。這項研究包括10名患者，他們在3歲或3歲以下時被診斷為非腦干HGGs。其中，40%的患者，其腫瘤的三個NTRK基因之一發(fā)生了改變和其他一些變化。當(dāng)一個NTRK基因片段參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂與其它基因部分融合時，這些改變就會發(fā)生。共同通訊作者、St.Jude發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)系成員SuzanneBaker博士稱：“這些結(jié)果表明，NTRK融合基因可能是癌癥發(fā)展的有效驅(qū)動者，能夠產(chǎn)生具有其他一些突變的腫瘤。”另外一位通訊作者是St.Jude計算機生物學(xué)系成員JinghuiZhang博士。Bake

4、r說：“我們想知道這些腫瘤是否選擇性地對某些療法（靶定被這些融合基因破壞的通路）敏感?！比A盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所主任、共同作者RichardK.Wilson博士補充道：“我們已經(jīng)取得了一些非常令人興奮的結(jié)果，可能會為這些特別嚴(yán)重的腫瘤帶來更有效的診斷和治療?！痹谶@項研究中，研究人員分析了118名兒科患者的127份HGGs樣本，包括來自42名患者的完整腫瘤和正常DNA的全基因組測序。研究人員對其他腫瘤進(jìn)行了更有針對性的測序，以追蹤這些編碼在DNA中的指令如何被翻譯成細(xì)胞中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。Baker指出，他們發(fā)現(xiàn)的一個最大驚喜是，ACVR1突變在一個DIPG患者子集中反復(fù)地出現(xiàn)。ACVR1攜

5、帶制造細(xì)胞膜上蛋白受體的指令。該受體的功能是一個稱為骨形態(tài)生成蛋白（BMP）的生化途徑的開關(guān)。這個途徑可以幫助調(diào)節(jié)骨骼和其他組織的生長和發(fā)育。在斑馬魚和小鼠腦細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，來自DIPG的ACVR1突變可導(dǎo)致BMP通路不恰當(dāng)和永久性地被打開。在稱為進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）的遺傳性疾病患者中，相同的ACVR1不一定會導(dǎo)致癌癥，但是會導(dǎo)致一種不同的機制，可引起骨骼和其他組織的異常生長。FOP患者在每個細(xì)胞中都攜帶有ACVR1突變，而該基因僅在DIPG患者的腫瘤細(xì)胞中發(fā)生突變。Baker指出：“在這兩種可怕的罕見疾病中，相同的突變卻發(fā)揮完全不同的作用。我們的工作不僅是要了解突變?nèi)绾我l(fā)了

6、癌癥，還要了解通過阻斷BMP通路是否可以提供一種新的腫瘤治療方法?！睌y帶組蛋白H3.1編碼指令的基因經(jīng)常發(fā)生ACVR1突變。H3.1蛋白通過其在細(xì)胞核DNA包裝中的作用而影響基因活性。在兒童癌癥基因組項目的一項早期研究中，曾首次報道過組蛋白H3家族中的突變。Baker稱，新的研究結(jié)果表明，這兩個突變共同起作用，給腫瘤細(xì)胞一個在腦干發(fā)展的選擇優(yōu)勢。ACVR1突變只發(fā)生在腦干部的腫瘤中，而在遍布大腦發(fā)展的HGGs中發(fā)現(xiàn)有NTRK融合基因。通過結(jié)合不同的基因片段，融合基因可以導(dǎo)致破壞細(xì)胞功能的異常蛋白質(zhì)生產(chǎn)。在這項研究中的所有兒童，幾乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常見的。NTRK融合涉及編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的一個基因片段。這個結(jié)構(gòu)域的功能是作為細(xì)胞中幾個重要調(diào)控機制（在癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)生故障）的開關(guān)。已有研究在其他兒童和成人腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)了NTRK融合基因。這項研究是小兒HGGs基因的第一份報道。研究人員通過RNA靶向測序，部分地確定了NTRK融合基因。RNA分子可幫助將DNA中攜帶的指令翻譯成細(xì)胞中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。此項研究首次在HGGs分析中加入了RNA測序。這項研究是兒科癌癥基因