肝臟異常者如何合理用藥

1、肝臟異常者如何合理用藥一、肝臟藥物代謝的過程一、肝臟藥物代謝的過程肝臟通過兩相酶系對藥物或化肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理處理”為什么不是為什么不是“滅活滅活”或或“解毒解毒”，而是，而是“處理處理”？nI相反應(yīng)相反應(yīng)q藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán) ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOHq代謝產(chǎn)物通常無活性代謝產(chǎn)物通常無活性q可能極化完全，利于從膽汁、尿液排可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外出體外nII 相反應(yīng)相反應(yīng)q進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形

2、成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物更強(qiáng)水溶性的代謝物q結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化藥物的代謝轉(zhuǎn)化CYP450CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶超家族的命名：家族、亞家族、同功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亞家族亞家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450CYP450廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌人體內(nèi)人體內(nèi)肝細(xì)胞中肝細(xì)胞中CYP450CYP450含量最高，其他組織細(xì)含量最高，其他組織細(xì) 胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等胞亦有分布，如

3、：皮膚、肺、腎、腸道等1 1相藥酶相藥酶細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450分為可溶性和膜性，后者包括分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶微粒體氧化酶”和和“線線 粒體氧化酶粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)參與藥物代謝的重要的參與藥物代謝的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A對對P450P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代 謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等謝產(chǎn)

4、物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等P450P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化， 羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫 氨、脫氫和脫鹵素氨、脫氫和脫鹵素1 1相藥酶相藥酶細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可 能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)CYP450CYP

5、450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性 的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物影響影響P450P450活性的因素：活性的因素： 食物、營養(yǎng)和環(huán)境食物、營養(yǎng)和環(huán)境 年齡、性別、內(nèi)分泌年齡、性別、內(nèi)分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遺傳因素遺傳因素CYP450CYP450具有遺傳多態(tài)性具有遺傳多態(tài)性1 1相藥酶相藥酶細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)2 2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)參與參與2 2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S

6、 S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸 轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等2 2相反應(yīng)與相反應(yīng)與1 1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程2 2相結(jié)合的過程為相結(jié)合的過程為1 1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相藥酶相藥酶結(jié)合反應(yīng)酶結(jié)合

7、反應(yīng)酶二、肝損害病因及對肝臟的影響二、肝損害病因及對肝臟的影響常見肝損害的類型常見肝損害的類型病毒性肝損害病毒性肝損害藥物性肝損害藥物性肝損害酒精性肝損害酒精性肝損害自身免疫性肝損害自身免疫性肝損害脂肪性肝炎脂肪性肝炎先天性肝損害先天性肝損害其他：膽道感染、全身感染、心功能其他：膽道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝損害）不全、不明原因肝損害）肝損害后對肝臟的影響肝損害后對肝臟的影響能量代謝的影響能量代謝的影響凝血功能的影響凝血功能的影響免疫功能的影響免疫功能的影響藥物代謝的影響藥物代謝的影響肝損害對藥物代謝的影響肝損害對藥物代謝的影響在各種肝病在各種肝病1 1相酶的表達(dá)量和活性下降絕相

8、酶的表達(dá)量和活性下降絕 對量對量不同肝病或病情嚴(yán)重程度對不同肝病或病情嚴(yán)重程度對2 2相酶的影響相酶的影響 不一不一我們的研究發(fā)現(xiàn)：我們的研究發(fā)現(xiàn)： HBVHBV感染者感染者CYP3A4 mRNACYP3A4 mRNA表達(dá)水平表達(dá)水平 CYP3A4CYP3A4活性表達(dá)量減少活性表達(dá)量減少 CYP3A4CYP3A4對睪酮的代謝活性下降對睪酮的代謝活性下降誤區(qū)：誤區(qū)：2 2相酶含量減少，需要補(bǔ)充相酶含量減少，需要補(bǔ)充“結(jié)合物質(zhì)結(jié)合物質(zhì)”兩組兩組CYP450 3A4 酶蛋白的表達(dá)酶蛋白的表達(dá)012345678慢性HBV感染組 正常組n CYP3A4蛋白表達(dá)量蛋白表達(dá)量正常組正常組 11 5.671.

9、52 HBV感染組感染組10 3.041.63 P 值值 0.003HBVHBV感染對人肝細(xì)胞色素感染對人肝細(xì)胞色素P450 3A4 P450 3A4 酶蛋白表達(dá)的影響酶蛋白表達(dá)的影響肝臟肝臟細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450-3A4 可的松可的松 阿霉素阿霉素 雌二醇雌二醇 嗎叮晽嗎叮晽 長春新堿長春新堿 阿普唑倫阿普唑倫 芬太尼芬太尼 洛伐他汀洛伐他汀 阿司咪唑阿司咪唑 卡馬西平卡馬西平 克拉紅霉素克拉紅霉素 環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 .感染感染HBV藥物代謝緩慢藥物代謝緩慢藥物濃度超出藥物濃度超出 安全范圍安全范圍毒性毒性增加增加HBVHBV感染對人肝感染對人肝CYP450 3A4 CY

10、P450 3A4 酶活性影響的臨床意義酶活性影響的臨床意義抑制抑制三、藥物性肝損害的機(jī)制三、藥物性肝損害的機(jī)制藥物性肝損害的定義藥物性肝損害的定義 藥物性肝病（藥物性肝?。╠rug inuced liver diseasedrug inuced liver disease），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或及其），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。 目

11、前至少有目前至少有600600多種藥物可引起藥肝，其表多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的疸住院病人的2 2，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10102020。直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒藥毒藥”，如：銻劑，如：銻劑還必須使用的還必須使用的“毒藥毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的被

12、挖掘的新的“毒藥毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥斑蝥無論是無論是FDAFDA還是還是SFDASFDA，都慎重地批準(zhǔn)，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥毒藥”上市上市“間接間接”毒性作用毒性作用藥物經(jīng)過藥物經(jīng)過1 1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾酉嗨幟复呋笞優(yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫木哂薪舛咀饔玫? 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積1 1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, , 或者相反或者相反“增毒”CYP450P450P450誘導(dǎo)劑（藥）誘導(dǎo)劑（藥）P

13、450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱藥物毒性減弱“減毒”CYP450P450P450誘導(dǎo)劑（藥）誘導(dǎo)劑（藥）P450P450抑制劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性更強(qiáng)特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1.1.不可預(yù)測性；不可預(yù)測性； 2.2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族 集聚現(xiàn)象；集聚現(xiàn)象； 3.3.與用藥劑量和療程無關(guān)；與用藥劑量和療程無關(guān)； 4.4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制；在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制； 5.5.具有免疫異常的指征；具有免疫異常的指征； 6.6.可有肝外組織器官損害的表

14、現(xiàn)。可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。 免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（1 1）依據(jù)：依據(jù)： 1.1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等 “肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)”； 2.2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合 物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有 藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T T淋巴細(xì)胞；淋巴細(xì)胞； 3.3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形 成等。成等。 免疫免疫“毒性毒性”作用（

15、作用（2 2）典型藥物性肝炎典型藥物性肝炎氟烷肝炎：氟烷肝炎： 1.1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎； 2.2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后的在用藥后的2828天內(nèi)出現(xiàn)肝損，天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.3.女性和過度肥胖者易發(fā)；女性和過度肥胖者易發(fā)； 4.4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、 肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結(jié)合，包

16、括細(xì)胞色素肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性 抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有 這種抗體。這種抗體。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（3 3）四、肝病患者如何合理用藥四、肝病患者如何合理用藥減輕肝臟負(fù)擔(dān)減輕肝臟負(fù)擔(dān)一個(gè)被忽視的問題一個(gè)被忽視的問題減少臨床用藥減少臨床用藥 藥物在肝臟代謝藥物在肝臟代謝 藥物相互作用的不可預(yù)測性藥物相互作用的不可預(yù)測性 藥物的直接

17、損害作用藥物的直接損害作用 藥品制劑的純度藥品制劑的純度另一個(gè)容易被誤解和忽視的問題：另一個(gè)容易被誤解和忽視的問題： 中草藥安全無毒性中草藥安全無毒性 和血化瘀藥慎用于門脈高壓性胃腸病和血化瘀藥慎用于門脈高壓性胃腸病 變患者變患者避免不必要的用藥避免不必要的用藥上呼吸道感染需要使用抗生素嗎？上呼吸道感染需要使用抗生素嗎？腹瀉首選抗生素治療嗎？腹瀉首選抗生素治療嗎？ “炎癥炎癥”需要使用抗生素嗎？需要使用抗生素嗎？發(fā)熱患者首先使用抗生素？發(fā)熱患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥肝性腦病者慎用鎮(zhèn)靜安眠藥肝性腦病者慎用鎮(zhèn)靜安眠藥關(guān)于關(guān)于保肝藥的使用、種類、數(shù)量

18、保肝藥的使用、種類、數(shù)量 中國接受非手術(shù)肝癌患者平均中國接受非手術(shù)肝癌患者平均5 5年生存期年生存期比美國少比美國少2 2年給我們的啟示年給我們的啟示“保肝保肝”在慢性乙肝治療中的地在慢性乙肝治療中的地位位 是否需要是否需要“保保”？ 能否能否“保?！?？ 如何如何“保?！保?保什么？保什么？ 保護(hù)肝細(xì)胞還是保護(hù)肝功能？保護(hù)肝細(xì)胞還是保護(hù)肝功能？ 有沒有優(yōu)先原則？有沒有優(yōu)先原則？肝病患者必須使用肝損害藥物肝病患者必須使用肝損害藥物 肝病合并結(jié)核病必須抗結(jié)核治療肝病合并結(jié)核病必須抗結(jié)核治療 肝病合并系統(tǒng)性真菌感染肝病合并系統(tǒng)性真菌感染 肝病合并其他慢性病必須長期服有肝毒性藥肝病合并其他慢性病必須長期服有肝毒性藥 腫瘤化療過程中不可避免的肝損害腫瘤化療過程中不可避免的肝損害 器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性關(guān)于關(guān)于加強(qiáng)對患者的教育以及與患者的溝通加強(qiáng)對患者的教育以及與患者