替加環(huán)素在多重耐藥時代應(yīng)用

1、 替加環(huán)素在多重耐藥菌感染替加環(huán)素在多重耐藥菌感染治療中的應(yīng)用治療中的應(yīng)用 經(jīng)歷性治療：根據(jù)病史、病癥、經(jīng)歷性治療：根據(jù)病史、病癥、體征及實驗室檢查，得出初步診體征及實驗室檢查，得出初步診斷，評估可能病原體和耐藥性后，斷，評估可能病原體和耐藥性后，病情評估后使用抗菌藥物病情評估后使用抗菌藥物目的治療：感染部位、病原菌及目的治療：感染部位、病原菌及藥敏已明確，針對性地使用抗菌藥敏已明確，針對性地使用抗菌藥物。藥物。 盡一切可能將經(jīng)歷治療轉(zhuǎn)為目的盡一切可能將經(jīng)歷治療轉(zhuǎn)為目的治療治療P 危重危重患者患者 2 2病死率 (% )010203040506070P呼吸機相關(guān)性肺炎1(71/169)(86/

2、486)(31/51)(17/51)不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療Delay in treatment (hours) from hypotension onset to effective antimicrobial therapySurvivial (%)Each hour of delay carries 7.6% reduction in survival2154 patients with septic shock78.9% got effective antimicrobial therapy 適宜的抗菌藥物選擇適宜的抗菌藥物選擇 Ma

3、tches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used所選的抗菌藥物對病原菌敏感所選的抗菌藥物對病原菌敏感 正確的時機、劑量和給藥途徑正確的時機、劑量和給藥途徑- 確保感染部位到達(dá)有效濃確保感染部位到達(dá)有效濃度度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治療恰當(dāng)起始治療恰當(dāng) Use optimal dosing (PD profiling) 適宜的劑量，適宜的劑量，PK/PD-MIC Select correct route of administ

4、ration to ensure antibiotic penetration at site of infection 適宜給藥途徑適宜給藥途徑 耐藥性越高不恰當(dāng)起始治療比例越高耐藥性越高不恰當(dāng)起始治療比例越高不恰當(dāng)治不恰當(dāng)治療比例療比例%010203040Acinetobacterspp.Pseudomonas aeruginosaS. aureusOtherKlebsiella pneumoniae一項回憶性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預(yù)后的影響患者百分比(%) MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率u多重耐藥菌感染的治療帶來的變化多重耐藥菌感染的治療

5、帶來的變化u 1、為部分無藥可用的細(xì)菌感染、為部分無藥可用的細(xì)菌感染提供了有效治療藥物提供了有效治療藥物u 2、為多重耐藥菌混合感染提、為多重耐藥菌混合感染提供了更有效的藥物供了更有效的藥物u 3、為臟器功能患者提供了、為臟器功能患者提供了高平安性藥物高平安性藥物x xxxxxxxxxxxxMRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜超廣譜內(nèi)酰胺酶；內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸耐碳青霉烯腸桿菌桿菌#：不包含真菌；：不包含真菌；：具有抗菌活性，臨床敏感率

6、：具有抗菌活性，臨床敏感率60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率30%； *：替加環(huán)素對：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；： 部分基因型的部分基因型的VRE對替考拉寧敏感對替考拉寧敏感26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 mg/L替加環(huán)素按照美國FDA折點斷定敏感：2mg/L；耐藥8mg/L李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin) -年監(jiān)測報告約有約有59%*通過膽汁通過膽汁/糞便排泄消除糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄經(jīng)其他途徑排泄天解天解肝腎雙通道排泄，平安性好肝

7、腎雙通道排泄，平安性好腎臟平安性良好，腎功能不全及血液透腎臟平安性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量析患者無需調(diào)整劑量肝臟平安性良好，輕中度肝功能損害患者肝臟平安性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量u碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療 1、碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌、碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌 2、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌u多重耐藥菌混合感染多重耐藥菌混合感染 治療治療 1、MRSA+耐藥陰性菌耐藥陰性菌 2、多種耐藥陰性菌、多種耐藥陰性菌 The I

8、ncreasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae A GroupB GroupC Group碳青霉烯類抗生碳青霉烯類抗生素低度耐藥素低度耐藥 -單產(chǎn)單產(chǎn)KPC酶酶碳青霉烯類抗生碳青霉烯類抗生素高度耐藥素高度耐藥 -產(chǎn)產(chǎn)KPC酶酶 -合并膜孔蛋白缺失合并膜孔蛋白缺失對所有常規(guī)抗菌藥物耐藥對所有常規(guī)抗菌藥物耐藥 -產(chǎn)產(chǎn)KPC酶酶 -可與其它質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因可與其它質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因同時存在，如同時存在

9、，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基、氨基糖苷甲基化酶基因等化酶基因等CRECRE菌株除對所有菌株除對所有內(nèi)酰胺藥內(nèi)酰胺藥物耐藥之外，大多同時對氨物耐藥之外，大多同時對氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥藥胡付品，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌的耐藥機制及其所致醫(yī)院感染控制研究CRECRE的抗生素治療選擇的抗生素治療選擇l碳青霉烯類抗生素體外敏感或中介碳青霉烯類抗生素體外敏感或中介l多粘菌素多粘菌素 Polymyxinsl替加環(huán)素替加環(huán)素 Tigecyclinel磷霉素磷霉素 Fosfomycinl結(jié)合用藥：利福平結(jié)合用藥：利福平 、酶抑制劑、酶抑制劑l開發(fā)中新藥：

10、開發(fā)中新藥：MK-7655、NXL104等等26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 mg/L Hirsch等回憶分析等回憶分析15項有關(guān)產(chǎn)項有關(guān)產(chǎn)KPC菌株感染治療研究報告共含菌株感染治療研究報告共含55位病人結(jié)果：位病人結(jié)果：AUC 0-半衰期半衰期 ：1624h 治療前替加環(huán)素治療前替加環(huán)素MICMIC可預(yù)測臨床療可預(yù)測臨床療效效Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success.替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9 L/kg

11、)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察至1.0 g/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%a.患者手術(shù)前承受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估b. 安康人體承受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時承受50mg替加環(huán)素靜脈滴注產(chǎn)產(chǎn)KPC大腸埃希菌藥敏大腸埃希菌藥敏闌尾炎術(shù)后腸漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 mg/L磷霉素磷霉素氨基糖苷類氨基糖苷類氟喹諾酮類氟喹諾酮類SMZco碳青霉烯類少數(shù)情況碳青霉烯類少數(shù)情況耐藥性逐年增加耐藥性逐年增加- -CRABCRAB

12、是是2121世紀(jì)的耐藥哨兵事世紀(jì)的耐藥哨兵事 件，是件，是2121世紀(jì)的世紀(jì)的MRSAMRSA%year耐藥性耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌數(shù)據(jù)；不動桿菌MDRMulti Drug Resistant （多重耐藥）（多重耐藥）XDRExtensively Drug Resistant ( (廣泛耐藥廣泛耐藥) )PDRPan Drug Resistant ( (全耐藥全耐藥) ) 1-2種敏感粘菌素和替加環(huán)素能得到的、有潛在抗菌活性的能得到的、有潛在抗菌活性的藥物藥物均耐藥均耐藥 3 3類耐藥類耐藥頭孢菌素頭孢菌素 碳青霉烯抗假單胞菌活性碳青霉烯抗假單胞菌活性酶抑制劑復(fù)合劑酶抑制劑復(fù)合劑

13、氟喹諾酮氟喹諾酮 氨基糖苷氨基糖苷 舒巴坦及含舒巴坦的內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑 碳青霉烯類抗生素 多粘菌素 替加環(huán)素 四環(huán)素類抗菌藥物 氨基糖苷類抗生素 其他磷霉素等替加環(huán)素按照美國FDA折點斷定敏感：2mg/L；耐藥8mg/L李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin) -年監(jiān)測報告CRAB感染治療：感染治療：舒巴坦或舒巴坦制劑舒巴坦或舒巴坦制劑氨基糖苷類氨基糖苷類氟喹諾酮類氟喹諾酮類SMZco 磺胺甲噁唑-甲氧芐啶 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸 氟喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星四環(huán)素類米諾環(huán)素、多西環(huán)素 甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素-天解

14、黏菌素 體外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分別為0.5-2mg/L和1-4mg/L，但臨床經(jīng)歷有限 首劑100mg，之后50mg q12h 主要不良反響為胃腸道反響及肝功能異常HAP2000研究設(shè)計方案研究目的：觀察與評價高劑量替加環(huán)素比照亞胺培南治療HAP(含VAP)療效與平安性研究設(shè)計：前瞻，雙盲，隨機，對照，多中心研究。105例替加環(huán)素75mg Q12h 1:1隨機分組亞胺培南1g Q8h 14天給藥方案：替加環(huán)素75 mg BID；替加環(huán)素100mg BID；亞胺培南 1g Q8h替加環(huán)素組疑心綠膿桿菌加用頭孢他啶，泰能組疑心MRSA加用萬古霉素首要終點為CE(臨床可評估)人群臨床反響率本研究尚未最終完畢，仍在繼續(xù)入組階段替加環(huán)素100mg Q12h 三種方案臨床反響率對照每天6支，高劑量泰能三種方案嚴(yán)重AE的比較嚴(yán)重AE(副反響)包括 sepsis/septic shock1.1. 碳青霉烯類或者其他抗生素療效不佳碳青霉烯類或者其他抗生素療效不佳2.2. 多種病原體混