第二信使的信號(hào)通路ppt課件

1、第六章第六章cAMP、cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第七章第七章肌醇三磷酸、二酰甘油與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)肌醇三磷酸、二酰甘油與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第二信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路本教學(xué)幻燈援用了大量網(wǎng)上圖片，在此對(duì)作者表示衷心的贊賞。本教學(xué)幻燈援用了大量網(wǎng)上圖片，在此對(duì)作者表示衷心的贊賞。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程及其受體的位置細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程及其受體的位置No cell lives in isolation重點(diǎn)：各種第二信使的發(fā)現(xiàn)、重點(diǎn)：各種第二信使的發(fā)現(xiàn)、 產(chǎn)生、產(chǎn)生、 靶分子、靶分子、 信號(hào)通路、信號(hào)通路、 生物學(xué)效應(yīng)。生物學(xué)效應(yīng)。第二信使：第二信使：cAMPcGMPIP3DAGCa2+第六章第六

2、章 一、一、cAMP的發(fā)現(xiàn)和第二信使學(xué)說的發(fā)現(xiàn)和第二信使學(xué)說The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormonesEarl W. Sutherland, Jr. USA Vanderbilt University Nashville, TN, USA b. 1915, d. 1974 2. 腎上腺素磷酸化酶原腎上腺素磷酸化酶原 后者活性不升高后者活性不升高腎上腺素的作用是間接的腎上腺素的作用是間接的腎上腺素經(jīng)過肝細(xì)胞

3、顆粒部分膜或細(xì)胞腎上腺素經(jīng)過肝細(xì)胞顆粒部分膜或細(xì)胞器里的一種物質(zhì)使磷酸化酶活性器里的一種物質(zhì)使磷酸化酶活性3. 肝勻漿肝勻漿ATP,Mg2+腎上腺素，磷酸化酶活性腎上腺素，磷酸化酶活性 勻漿上清勻漿上清ATP,Mg2+ 腎上腺素，磷酸化酶活性不腎上腺素，磷酸化酶活性不4. 進(jìn)一步研討發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵物質(zhì)進(jìn)一步研討發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵物質(zhì)cAMP，并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了腺苷酸環(huán)化酶。，并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了腺苷酸環(huán)化酶。1. 腎上腺素肝組織肝糖原腎上腺素肝組織肝糖原 糖原磷酸化酶活性糖原磷酸化酶活性 葡萄糖葡萄糖腎上腺素可以激活磷酸化酶腎上腺素可以激活磷酸化酶Sutherland提出的第二信使學(xué)說：胞外化學(xué)物質(zhì)提出的第二信使學(xué)說：胞外

4、化學(xué)物質(zhì)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞外表特異受體，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使的產(chǎn)生，從而外表特異受體，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使的產(chǎn)生，從而激發(fā)一系列的生化反響，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效激發(fā)一系列的生化反響，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效應(yīng)，最后第二信使降解，其信號(hào)作用終止。應(yīng)，最后第二信使降解，其信號(hào)作用終止。cAMP的的信號(hào)通路信號(hào)通路二、二、cAMP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一一cAMP的產(chǎn)生的產(chǎn)生 腺苷酸環(huán)化酶的作用腺苷酸環(huán)化酶的作用 adenylate cyclase， AC或者：或者：guanylyl cyclase AC系統(tǒng)系統(tǒng)胞外信號(hào)及受體胞外信號(hào)及受體G蛋白蛋

5、白AC催化亞單位催化亞單位活化活化AC的協(xié)同因子的協(xié)同因子激素激素神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng) adenylate cyclase， AC 1. AC大多是膜結(jié)合型大多是膜結(jié)合型1165個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸分區(qū)：分區(qū)：M1,M2胞內(nèi)區(qū)域：胞內(nèi)區(qū)域：C1,C2 AC至少有至少有9種哺乳類亞型種哺乳類亞型，一種細(xì)胞可以有多種亞型，調(diào)理不同的生理功一種細(xì)胞可以有多種亞型，調(diào)理不同的生理功能及不同的細(xì)胞內(nèi)定位。能及不同的細(xì)胞內(nèi)定位?？扇苄钥扇苄詓oluble AC，sAC sAC存在于胞質(zhì)和細(xì)胞器中存在于胞質(zhì)和細(xì)胞器中激活物與質(zhì)膜激活物與質(zhì)膜AC不同不同下游底物與質(zhì)膜下游底物與質(zhì)膜AC

6、也不同也不同2. 活化活化AC的協(xié)同分子的協(xié)同分子GTP：維持：維持G蛋白活化蛋白活化NDPK核苷二磷酸激酶：核苷二磷酸激酶： 快速運(yùn)輸快速運(yùn)輸GTP到到G蛋白蛋白Mg2NDPK的其它作用的其它作用二二cAMP作用的靶分子：作用的靶分子：cAMP產(chǎn)生后做什么？產(chǎn)生后做什么？ 蛋白激酶蛋白激酶A protein kinase A，PKA： 被被cAMP活化，使下游靶蛋白的絲氨活化，使下游靶蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化。酸或蘇氨酸殘基磷酸化。催化亞基催化亞基C：灰色和黃褐色：灰色和黃褐色磷酸化結(jié)合區(qū)：黃色磷酸化結(jié)合區(qū)：黃色調(diào)理亞基調(diào)理亞基R：藍(lán)綠色：藍(lán)綠色R亞基抑制區(qū)：紅色亞基抑制區(qū)：紅色G螺旋

7、：綠色螺旋：綠色PKA的底物的底物酶酶離子通道離子通道調(diào)理和構(gòu)造蛋白調(diào)理和構(gòu)造蛋白轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子廣泛，不斷發(fā)現(xiàn)新的底物廣泛，不斷發(fā)現(xiàn)新的底物底物磷酸化肽段的共有序列：底物磷酸化肽段的共有序列：RRXSY精精？絲酪精精？絲酪 PKA的非的非cAMP底物功能：底物功能：PKA的催化亞的催化亞基基C具有不依賴于具有不依賴于cAMP的功能，調(diào)理亞基的功能，調(diào)理亞基R也也有不同的獨(dú)立功能。有不同的獨(dú)立功能。 cAMP的底物的底物 問題：不同細(xì)胞、不同信號(hào)都經(jīng)過問題：不同細(xì)胞、不同信號(hào)都經(jīng)過cAMP引起引起細(xì)胞效應(yīng)，如何堅(jiān)持細(xì)胞效應(yīng)的特異性？細(xì)胞效應(yīng)，如何堅(jiān)持細(xì)胞效應(yīng)的特異性？ PKA有不同亞型，對(duì)有不

8、同亞型，對(duì)cAMP的親和力不同，其的親和力不同，其作用底物時(shí)序不同；作用底物時(shí)序不同； b. 不同細(xì)胞不同細(xì)胞PKA底物蛋白不同底物蛋白不同 c. cAMP信號(hào)區(qū)域化：有濃度梯度，信號(hào)區(qū)域化：有濃度梯度，PKA有錨有錨定蛋白。定蛋白。cAMP的底物的底物2. 環(huán)核苷門控陽離子通道環(huán)核苷門控陽離子通道 CNG 存在于嗅覺感受器和竇房結(jié)起搏細(xì)胞，直接與存在于嗅覺感受器和竇房結(jié)起搏細(xì)胞，直接與cAMP結(jié)合，通道活性受其調(diào)控。結(jié)合，通道活性受其調(diào)控。嗅覺細(xì)胞上嗅覺細(xì)胞上cAMP與離子通道的直接結(jié)合使通道開放與離子通道的直接結(jié)合使通道開放cAMP的底物的底物經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑 2019年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)

9、學(xué)獎(jiǎng)授予美國哥倫比亞大學(xué)霍年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國哥倫比亞大學(xué)霍華華休斯醫(yī)學(xué)研討所休斯醫(yī)學(xué)研討所(HHMI)的研討人員的研討人員Richard Axel和任職于和任職于弗雷德弗雷德哈欽森癌癥研討中心的哈欽森癌癥研討中心的HHMI研討人員研討人員Linda Buck。這。這兩位科學(xué)家由于闡明了整個(gè)嗅覺系統(tǒng)的任務(wù)原理而遭到表揚(yáng)。兩位科學(xué)家由于闡明了整個(gè)嗅覺系統(tǒng)的任務(wù)原理而遭到表揚(yáng)。 每個(gè)氣味受體首先激活一種成對(duì)存在的每個(gè)氣味受體首先激活一種成對(duì)存在的G蛋白，后者又轉(zhuǎn)而蛋白，后者又轉(zhuǎn)而刺激環(huán)一磷酸腺苷又稱環(huán)腺苷酸，刺激環(huán)一磷酸腺苷又稱環(huán)腺苷酸，cAMP的構(gòu)成。的構(gòu)成。cAMP是一種信使分子，

10、可直接激活離子通道是一種信使分子，可直接激活離子通道CNG)，讓其開通，讓其開通，然后嗅覺細(xì)胞被激活。然后嗅覺細(xì)胞被激活。3. 鳥苷酸交換因子鳥苷酸交換因子GEF 可直接與可直接與cAMP結(jié)合，調(diào)理結(jié)合，調(diào)理Ras家族成員家族成員Rap1的活性。的活性。cAMP的底物的底物三三cAMP信號(hào)的滅活信號(hào)的滅活 被特異的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶被特異的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 phosphodiesterase， PDE所分解。所分解。PDE的主要構(gòu)造部分：的主要構(gòu)造部分：保守的催化中心保守的催化中心決議其底物特異性的決議簇決議其底物特異性的決議簇起調(diào)理作用的特異決議簇起調(diào)理作用的特異決議簇PDE的作用的作用P

11、DE的根本構(gòu)造的根本構(gòu)造四四cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 包括產(chǎn)生包括產(chǎn)生cAMP的上游組分和的上游組分和cAMP的作用底物。的作用底物。下游組分下游組分PKACNG GEFPDE 分解滅活分解滅活作用底物及其效應(yīng)作用底物及其效應(yīng)受體受體上游組分上游組分刺激性受體刺激性受體 Rs抑制性受體抑制性受體 RiG蛋白蛋白GsGiAC 催化催化ATP產(chǎn)生產(chǎn)生cAMP胞外信號(hào)胞外信號(hào) 表表62cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的放大效應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的放大效應(yīng)其它信號(hào)通路遵照一樣的原那么其它信號(hào)通路遵照一樣的原那么 一個(gè)上游分子可以激活許多下游分子，一個(gè)上游分子可以激活許多下游分子，每一級(jí)都使信號(hào)得以放大，構(gòu)成瀑布

12、效應(yīng)。每一級(jí)都使信號(hào)得以放大，構(gòu)成瀑布效應(yīng)。如何判別一種激素能否經(jīng)過如何判別一種激素能否經(jīng)過cAMP第二信使發(fā)揚(yáng)作用？第二信使發(fā)揚(yáng)作用？1. 激素使細(xì)胞激素使細(xì)胞cAMP濃度濃度2.作用出如今作用出如今cAMP濃度濃度之后之后3.外源性給予外源性給予cAMP可模擬激素作用可模擬激素作用4. 抑制抑制PDE可加強(qiáng)激素的作用可加強(qiáng)激素的作用5. 激素可激活激素可激活PKA三、三、cAMP信號(hào)通路調(diào)理的生理過程信號(hào)通路調(diào)理的生理過程 (自學(xué)為主自學(xué)為主)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)理對(duì)基因表達(dá)的調(diào)理FK, forskolin福斯克林福斯克林CRE, cAMP response element.CREB, CRE

13、binding proteinAP, alkaline phosphatase教科書圖67有誤FK激活激活A(yù)C，促進(jìn)堿性磷酸酶的合成和釋放；，促進(jìn)堿性磷酸酶的合成和釋放；抑制型抑制型G蛋白受體激動(dòng)劑對(duì)抗蛋白受體激動(dòng)劑對(duì)抗FK的作用。的作用。請(qǐng)留意方法學(xué)的運(yùn)用請(qǐng)留意方法學(xué)的運(yùn)用AC在復(fù)雜研討中的意義及其生物信息學(xué)方法在復(fù)雜研討中的意義及其生物信息學(xué)方法四、四、cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路cGMP的分子構(gòu)造和水解部位的分子構(gòu)造和水解部位 滅活滅活二二 cGMP的產(chǎn)生和滅活的產(chǎn)生和滅活鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶guanylate cyclase，GCGCSoluble (sGC)Membrane

14、(mGC,rGC)2. cGMP的發(fā)生的發(fā)生 經(jīng)過鳥苷酸環(huán)化酶經(jīng)過鳥苷酸環(huán)化酶GC的酶促反響的酶促反響三三cGMP作用的靶分子作用的靶分子1. PDE 經(jīng)過激活或抑制經(jīng)過激活或抑制PDE從而調(diào)理從而調(diào)理cAMP通路；通路；2. CNG 直接與離子通道蛋白結(jié)合，影響其開放；直接與離子通道蛋白結(jié)合，影響其開放；3. GCAPscGMP激活蛋白，激活蛋白，Guanylate cyclase-activating proteins 一種鈣依賴性蛋白，影響視一種鈣依賴性蛋白，影響視覺功能；覺功能； BBRC 2019; 322 (1): 1123-1130 Guanylate cyclase-activ

15、ating proteins: structure, function, and diversity. 4. PKG 主要靶分子主要靶分子PKG哺乳動(dòng)物有三型哺乳動(dòng)物有三型PKG： I,I,PKG有三個(gè)構(gòu)造域：有三個(gè)構(gòu)造域：N端、調(diào)理、催化端、調(diào)理、催化底物眾多：是絲氨酸、蘇氨酸激酶底物眾多：是絲氨酸、蘇氨酸激酶 共同構(gòu)造域：共同構(gòu)造域：RKXS/T, KRKKS/T 還在不斷發(fā)現(xiàn)新的底物還在不斷發(fā)現(xiàn)新的底物Structure 18, 116126, January 13, 2019 guanylate cyclase-activating proteins (GCAPs)guanylate

16、cyclase-inhibitory proteins (GCIPs)四四cGMP調(diào)理的生理功能調(diào)理的生理功能在視覺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用在視覺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用NO-cGMP-PKG 通路通路開放鉀離子通道開放鉀離子通道封鎖鈣離子通道封鎖鈣離子通道抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣PKG使使MLC去磷酸化去磷酸化血管平滑肌細(xì)胞舒張的典型過程血管平滑肌細(xì)胞舒張的典型過程University of California-Los AngelesState University of New York in BrooklynUniversity of Texas Medical School in Houst

17、on. 2019 Nobel Prize Winners in Physiology or Medicine :Nobel prize committee say Yes to NO!cGMP及及其激酶在其激酶在心肌肥大心肌肥大中的作用中的作用Nature Reviews Drug Discovery 6, 617-635 (2019) ;關(guān)注某個(gè)疾病關(guān)注某個(gè)疾病發(fā)生開展時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化。發(fā)生開展時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化。cAMP和和cGMP通路的關(guān)系通路的關(guān)系二者在生理效應(yīng)上有一定的拮抗關(guān)系二者在生理效應(yīng)上有一定的拮抗關(guān)系PDE-3AMPPDE有多種型有多種型號(hào)，分別對(duì)號(hào)，分別對(duì)cAMP和和cGMP

18、特異。特異。Diagram illustrating possible interactions between angiotensin II- and guanylyl cyclase-dependent systems in the rat podocytes. NPR-A - guanylyl cyclase-linked receptor for ANP, sGC - soluble guanylyl cyclase, pGC - particulate guanylyl cyclase, PDE - phosphodiesterase(s) 第七章第七章 IP3和和DAG 與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

19、雙信使途徑與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)雙信使途徑一、一、IP3和和DAG 雙信使途徑雙信使途徑Signaling agonist學(xué)習(xí)專業(yè)詞匯！學(xué)習(xí)專業(yè)詞匯！IP3：肌醇三磷酸：肌醇三磷酸DAG：二酰基甘油：二?；视投⒍?、IP3和和DAG的產(chǎn)生和滅活的產(chǎn)生和滅活產(chǎn)生：產(chǎn)生：PLC對(duì)對(duì)PIP2的水解的水解PLC delta 激活移位至胞膜，激活移位至胞膜，PH為結(jié)合區(qū)，為結(jié)合區(qū)，Cat為催化區(qū)為催化區(qū)4，5-二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇PIP2磷脂酶磷脂酶CPLCIP3和和DAG的滅活的滅活 IP2 IP3 IP4PI3K磷酸酶磷酸酶 花生四烯酸花生四烯酸 DAG 磷脂酸磷脂酸DAG激酶激酶磷酸酶磷酸酶A2三、三、IP3/Ca2和和DAG/PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生前合一，生成后獨(dú)立產(chǎn)生前合一，生成后獨(dú)立PIP2IP