第十三章-巴比妥類藥物的分析課件

1、2021/3/2612021/3/262 巴比妥類藥物是一類臨床常用的催眠鎮(zhèn)靜藥。由于這類藥物應(yīng)用廣泛,容易因不合理使用而引起中毒。 本章重點(diǎn)介紹巴比妥類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分析方法間的關(guān)系,介紹鑒別、檢查和含量測定的原理與方法。2021/3/263一、巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式一、巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式 CCCONONCOR1R2R3543216HH2021/3/264CCCONONCOH5C2H5C2HH巴比妥5CCCONONCOH5C2HH苯巴比妥2021/3/265CCCONONCONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥鈉硫噴妥鈉HCCCONONC SNaC2H5CH3CH

2、2CH2CHCH32021/3/266區(qū)別各種巴比妥類藥物 環(huán)狀丙二酰脲、1,3-二酰亞胺基團(tuán) 決定巴比妥類藥物的特性 1. 環(huán)狀母核部分2. 取代基部分2021/3/267（一）物理性質(zhì) 1. 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未,具有固定的熔點(diǎn)。 2. 游離巴比妥類藥物微溶或極微溶于水,易溶于乙醇及有機(jī)溶劑;其鈉鹽則易溶于水,而不溶于有機(jī)溶劑。 2021/3/268化學(xué)性質(zhì) 巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中都有1,3-二酰亞胺基團(tuán),能發(fā)生酮式和烯醇式的互變異構(gòu),在水溶液中可以發(fā)生二級(jí)電離。因此,本類藥物的水溶液顯弱酸性（pKa為7.3-8.4），可與強(qiáng)堿形成水溶性的鹽類。 1. 弱酸性2021/3/269CCCON

3、ONCOHR1R2HCCCONONCOR1R2HHCCCONONCOR1R2HCCCONONCOR1R2+ H+ H+pK1=8+ H+ H+pK2=122021/3/2610與強(qiáng)堿的成鹽反應(yīng)與強(qiáng)堿的成鹽反應(yīng):CO N HCNCOO HR1R2+ N aOHCO NHCNCOONaR1R2+ H2O2021/3/26112. 水解反應(yīng) 巴比妥類藥物 +NaOHNH3+ 2Na2CO3COONaR1R2+2NH3 CONHCNCOOHR1R2+ 5NaOH2021/3/2612二銀鹽白色可溶性一銀鹽取代的巴比妥類藥物，3323AgNO CONa AgNO55（1） 與銀鹽的反應(yīng) 3、與重金屬離子

4、的反應(yīng)2021/3/2613CONCNCOCR1R2ONaAg+NaHCO3NaNO3+CONHCNCOCR1R2ONa+ AgNO3+ Na2CO3NaNO3+CONCNCOCR1R2OAgAgAgNO3+CONCNCOCR1R2ONaAg2021/3/2614（2）與銅鹽的反應(yīng) 巴比妥類藥物 +紫色或紫色 銅吡啶試液吡啶硫噴妥鈉 +綠色銅吡啶試液吡啶2021/3/2615CR1R2COCONHNHCO水吡啶CR1R2COCONNHC OHCR1R2COCONNHCO-+H+部分離子化2021/3/2616N+CuSO42NNCu2+SO42-CR1R2COCONNHC O-2+NNCu2+

5、CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物有色配位化合物2021/3/2617（3）與鈷鹽的反應(yīng)）與鈷鹽的反應(yīng)紫堇色鈷鹽巴比妥類藥物堿性 無水無水; 所用試劑均應(yīng)不含水分。所用試劑均應(yīng)不含水分。反應(yīng)條件反應(yīng)條件:堿性堿性:異丙胺異丙胺2021/3/2618CO NHCONHCOR1R22+Co2+4(CH3)2CHNH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H322021/3/2619（4）與汞鹽的反應(yīng)）與汞鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物巴比妥類藥物+汞鹽汞鹽白色白色 （可溶于氨試液）（可

6、溶于氨試液）4、 與香草醛（與香草醛（vanillin）的反應(yīng)）的反應(yīng) 棕紅色香草醛巴比妥類藥物濃硫酸紫色-藍(lán)色乙醇2021/3/26205、 紫外吸收光譜特征A. H2SO4溶液溶液(0.05mol/L)B. pH9.9緩沖溶液緩沖溶液C. NaOH溶液溶液(0.1mol/L) (pH 13)巴比妥類藥物的紫外吸收光譜巴比妥類藥物的紫外吸收光譜Anm2021/3/2621硫噴妥的紫外吸收光譜硫噴妥的紫外吸收光譜HCl 溶液溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L) 2021/3/2622巴比妥類藥物的紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關(guān) 5,5-取代的巴比妥類藥物 在

7、pH=2的酸性溶液中,因不電離,幾乎無明顯的紫外吸收。 在pH=10的堿性溶液中,發(fā)生一級(jí)電離于240 nm處有最大吸收。 在pH=13的強(qiáng)堿性溶液中，發(fā)生二級(jí)電離，最大吸收紅移至255 nm處。硫代巴比妥類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的紫外吸收。 2021/3/2623藥物本身的晶形巴比妥:長方形; 苯巴比妥:球形花瓣?duì)罘磻?yīng)產(chǎn)物的晶形巴比妥 銅吡啶試液 十字形紫色結(jié)晶苯巴比妥 銅吡啶試液 細(xì)小不規(guī)則或似菱形的淺紫色結(jié)晶6、薄層色譜行為特征 對照品對照鑒別2021/3/2624（1） 與銀鹽的反應(yīng)、（二）銅鹽反應(yīng)（一）、丙二酰脲類反應(yīng)（二）熔點(diǎn)測定巴比妥類的鈉鹽酸 游離巴比妥類藥物 過濾

8、 洗滌 干燥 測熔點(diǎn)苯巴比妥鈉的鑒別取本品約0.5 g,加水5 ml溶解后,加稍過量稀鹽酸,即析出白色結(jié)晶性沉淀，濾過;沉淀用水洗凈，在105干燥后，依法測定，熔點(diǎn)為174-178。2021/3/2625 司可巴比妥可使溴試液或碘試液褪色不飽和烴取代基的反應(yīng) 與溴試液或碘試液的反應(yīng) 與KMnO4的反應(yīng)可還原紫色的KMnO4為棕色的MnO2（三）、 特殊取代基及元素的反應(yīng)2021/3/2626 與NaNO2H2SO4反應(yīng) 苯巴比妥與甲醛H2SO4反應(yīng)生成玫瑰紅色 苯巴比妥與NaNO2H2SO4反應(yīng)生成橙黃色橙紅色 與甲醛H2SO4反應(yīng)硝化反應(yīng)芳香取代基的反應(yīng)黃色苯巴比妥423SOHKNO2021

9、/3/2627硫元素的反應(yīng) （黑色）白色硫噴妥鈉PbS PbNaOH22021/3/2628（四）、鈉鹽的鑒別反應(yīng) 1. 焰色反應(yīng) 取鉑絲,用鹽酸濕潤后,蘸取供試品,在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色 2. 與醋酸氧鈾鋅反應(yīng) 取供試品的中性溶液,加醋酸氧鈾鋅試液,即生成黃色（五）、紅外分光光度法2021/3/2629一、苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查 酸度 乙醇溶液的澄清度 中性或堿性物質(zhì)二、司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查 溶液的澄清度 中性或堿性物質(zhì)2021/3/2630 終點(diǎn)指示:電位法指示（Ag電極為指示電極,飽和甘汞電極為參比電極） 自身指示 一、銀量法1.原 理 :反應(yīng)摩爾比（11）溶劑系統(tǒng):甲醇

10、+3%無水碳酸鈉第四節(jié)第四節(jié) 含量測定含量測定2021/3/2631 苯巴比妥苯巴比妥: 取本品約0.2 g,精密稱定,加甲醇40 ml使溶解,再加新制的3無水碳酸鈉溶液15 m1，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）滴定。每1 ml 硝酸銀滴定液（0.1 mo1/L）相當(dāng)于23.22 mg的C12H12N2O3。 2. 測定方法與計(jì)算測定方法與計(jì)算2021/3/2632原料藥:直接滴定法 %100smTVF百分含量（1）無水碳酸鈉應(yīng)新鮮配制（2）AgNO3滴定液應(yīng)新鮮配制（3）銀電極使用前應(yīng)進(jìn)行處理2021/3/2633 凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物,其不飽和鍵可與溴定量地

11、發(fā)生加成反應(yīng),故可采用溴量法進(jìn)行測定。如司可巴比妥鈉及其膠囊的測定二、溴量法1. 原理 2021/3/2634I22Na2S2O32NaINa2S4O6KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O +Br2（定量過量）CO NHCNCOCHCH2CH2CH3(CH2)2CHCH3ONaCO NHCNCOCHCH2CH2CH3(CH2)2CHCH3ONaBrBrBr22KI2KBrI22021/3/2635司可巴比妥鈉: 取本品約0.1g,精密稱定,置250ml碘瓶中,加水10m1，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加鹽酸5m1，立即密塞并振搖1min，在暗處靜置1

12、5min后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10m1，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相當(dāng)于13.01mg的C12H17N2NaO3。2. 2. 測定方法與計(jì)算測定方法與計(jì)算2021/3/2636原料藥:剩余滴定法 %1000smFVVT）（百分含量3. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行條件進(jìn)行空白試驗(yàn)可減少溴和碘逸失帶來的誤差。2021/3/26371. 在水醇混合溶劑中的滴定法 弱酸性 pKa7.38.4 異戊異戊水醇溶解溶解麝香草

13、酚酞NaOH淡藍(lán)色（三）、酸堿滴定法此法終點(diǎn)判斷較困難2021/3/2638 取本品約取本品約0.5 g,0.5 g,精密稱定精密稱定, ,加乙醇加乙醇20 m120 m1溶解后溶解后, ,加麝加麝香草酚酞指示液香草酚酞指示液6 6滴，用氫氧化鈉滴定液（滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1 mo1/L0.1 mo1/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每l mll ml氫氫氧化鈉滴定液（氧化鈉滴定液（0.1 mol/L0.1 mol/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于22.63 mg22.63 mg的的C C1111H H1818N N2 2O O3 3。 異戊巴比妥

14、的含量測定2021/3/2639 溶 劑:二甲基甲酰胺 滴定劑:甲醇鈉（鉀） 指示劑:麝香草酚藍(lán) 3、 非水溶液滴定法2、在膠束水溶液中進(jìn)行的滴定法 溶 劑:表面活性劑-溴化十六烷基三甲基芐胺水溶液 滴定劑:氫氧化鈉滴定液 指示劑:麝香草酚肽 2021/3/2640四、紫外分光光度法紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 本法是將樣品溶解后,根據(jù)溶液的pH值選用其相應(yīng)的max處進(jìn)行直接測定。單組分定量方法:2021/3/26411. 吸收系數(shù)法吸收系數(shù)法2. 標(biāo)準(zhǔn)曲線法標(biāo)準(zhǔn)曲線法 lEAC1%1cm)g/100ml(ClEA%1cm1100)g/ml(1%1cmlEAC

15、2021/3/26423. 對照法 lCElCEAA對%1cm1供%1cm1對供對供對供AACC對供對供CCAA2021/3/2643 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物, ,混合均勻混合均勻, ,精密稱取適量精密稱取適量（約相當(dāng)于硫噴妥鈉（約相當(dāng)于硫噴妥鈉0.25g0.25g）, ,置置500ml500ml量瓶中，加水稀量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，量取此溶液用釋至刻度，搖勻，量取此溶液用0.4%NaOH0.4%NaOH溶液定量稀釋溶液定量稀釋制成每制成每1ml1ml中約含中約含5 5 g g的溶液的溶液; ;另取另取硫噴妥硫噴妥對照品，精密對照品，精密稱定，加稱定，加0.4%Na

16、OH0.4%NaOH溶液溶解并定量稀釋制成每溶液溶解并定量稀釋制成每1ml1ml中約中約含含5 5 g g的溶液。照分光光度法，在的溶液。照分光光度法，在304nm304nm的波長處分別測的波長處分別測定定A A，根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。，根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。每每1mg1mg硫噴妥相當(dāng)于硫噴妥相當(dāng)于1.091mg1.091mg的的C C1111H H1717N N2 2NaONaO2 2S S。 如注射用硫噴妥鈉的含量測定如注射用硫噴妥鈉的含量測定2021/3/2644（2）經(jīng)提取分離后的紫外分光光度法）經(jīng)提取分離后的紫外分光光度法根據(jù)巴比妥類藥物具有弱酸性,在氯仿等有機(jī)溶劑中易溶,而其鈉

17、鹽在水中易溶的特點(diǎn),本法可消除干擾物質(zhì)對巴比妥類藥物測定的影響。取鈉鹽加水溶解，加酸酸化，用氯仿提取后再加堿反提。排除輔料或雜質(zhì)的干擾。 2021/3/26451 1、測定方法、測定方法- -取兩份相等的供試溶液取兩份相等的供試溶液,分別制成兩種不分別制成兩種不同的化學(xué)環(huán)境（如在其一中加酸、堿或緩沖液改變?nèi)芡幕瘜W(xué)環(huán)境（如在其一中加酸、堿或緩沖液改變?nèi)芤旱囊旱膒H,或在其一中加能與供試品發(fā)生某種化學(xué)反應(yīng)或在其一中加能與供試品發(fā)生某種化學(xué)反應(yīng)的試劑）的試劑）,然后將兩者分別稀釋至同樣濃度，一份置樣然后將兩者分別稀釋至同樣濃度，一份置樣品池中，另一份置參比池中，于適當(dāng)波長處，測其吸品池中，另一份置

18、參比池中，于適當(dāng)波長處，測其吸收度的差值（收度的差值（ A值）。值）。（3）差示分光光度法（差示分光光度法（ A法）法）2021/3/2646 （1）供試品在不同的化學(xué)環(huán)境中以不同的分子形式存在,它們的吸收光譜有顯著的差異。 （2）干擾物的吸收不受測定時(shí)化學(xué)環(huán)境的影響,光譜行為不變。 2021/3/2647ClAAAAAAAAAyxyxzyzx)( )()(參比樣品 供試品在兩種不同的化學(xué)環(huán)境中分別以供試品在兩種不同的化學(xué)環(huán)境中分別以x x、y y 表示表示, ,干擾物用干擾物用 z z 表示表示3. 定量依據(jù)定量依據(jù)CA 2021/3/2648即即,吸收度差值（吸收度差值（ A）僅與待測組分的濃度有關(guān)）僅與待測組分的濃度有關(guān),而與干擾組分無關(guān)而與干擾組分無關(guān),即干擾組分的干擾被消除。即干擾組分的干擾被消除。 可用對照法或標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量2021/3/2649 保留了通常的分光光度法簡易快