藥效團(tuán)的構(gòu)建

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)DS2.5中基于藥效團(tuán)的藥物中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用趙冬梅創(chuàng)騰科技有限公司講座講座14:00開(kāi)始開(kāi)始,聽(tīng)到聲音的老師和同學(xué)請(qǐng)舉手聽(tīng)到聲音的老師和同學(xué)請(qǐng)舉手 Whats new in DS2.5.5以及以及DS2.5Visualizer使用方法使用方法DS2.5中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用生物大分子間相互作用的識(shí)別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用生物大分子間相互作用的識(shí)別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用DS 2.5中的中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應(yīng)用）

2、方法介紹和應(yīng)用真正的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)真正的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistrationSpotfire幫您加快藥物研發(fā)速度幫您加快藥物研發(fā)速度應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫(kù)和分析工具應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫(kù)和分析工具如何通過(guò)如何通過(guò)Neo-CADD幫助實(shí)驗(yàn)人員更快設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子幫助實(shí)驗(yàn)人員更快設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子2010年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)索取資料途徑：索取資料途徑：；pharmacophores-藥效團(tuán)概述Pharmacophores（藥效團(tuán)模型）（藥效團(tuán)模型） 藥物分子與受體靶點(diǎn)發(fā)生作用時(shí)，分子中的基團(tuán)對(duì)于活性的影響不同。1909年，Paul Ehrlich提出，指載有

3、活性必需的特征原子的分子框架。 1977年， Peter Gund提出，指分子中的一組能夠識(shí)別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征。 泛指藥物活性分子中對(duì)活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。包括了結(jié)合特性、結(jié)構(gòu)和特性約束的信息，以作為數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的提問(wèn)方式。 ABCABCD藥效特征元素藥效特征元素氫鍵受體：OOSNHN氫鍵給體：OHNH2NH疏水中心：只要和不帶電原子或電負(fù)性中心相連的一組連續(xù)的碳原子都可以 形成疏水中心CH3C2H5電荷中心：可能能夠與受體形成鹽橋或較強(qiáng)的靜電相互作用芳環(huán)中心：形成-相互作用NCatalyst應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例HIV-1整合酶抑制劑5HT再攝取抑制

4、劑5-還原酶抑制劑MC細(xì)胞增殖抑制劑TGF受體激酶抑制劑41拮抗劑5-HT7受體拮抗劑CYP17抑制劑CDK(Pfmrk)抑制劑鼻病毒coat蛋白抑制劑FPT抑制劑Catalyst(Linux)Discovery Studio(Windows & Linux)界面友好界面友好VScatalystDiscovery studio功能添加功能添加HypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeHypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeDS2.5Structure-Based Pharmacophore

5、Pharmacophore-Based De Novo DesignLigand ProfilercatalystDiscovery studio功能添加功能添加Conformer Generation FAST BESTConformer Generation FAST BEST CAESAR Systematic Search Random Search Boltzmann Jump新結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化識(shí)別分子靶標(biāo)識(shí)別分子靶標(biāo).藥效團(tuán)應(yīng)用藥效團(tuán)應(yīng)用-基于配體的藥效團(tuán)模型pharmacophores16 compounds(traini

6、ng set)MayBridge, Scaffold160677 compounds實(shí)例分析實(shí)例分析 1（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）1150compounds36compounds構(gòu)建篩選對(duì)接驗(yàn)證Training set:模型構(gòu)建模型構(gòu)建產(chǎn)生多個(gè)藥效團(tuán)模型產(chǎn)生多個(gè)藥效團(tuán)模型如何選擇如何選擇產(chǎn)生的模型是否可信產(chǎn)生的模型是否可信模型構(gòu)建模型構(gòu)建模型驗(yàn)證模型驗(yàn)證Fischers randomization methodDecoy set模型驗(yàn)證模型驗(yàn)證Test set虛擬篩選虛擬篩選MayBridge, Scaffold160677 compounds1150compounds+Traini

7、ng set (16)Ligandfit36 Compounds化合物庫(kù)篩選化合物庫(kù)篩選可以構(gòu)建自己的化合物庫(kù)可以構(gòu)建自己的化合物庫(kù)安裝其他化合物庫(kù)，安裝其他化合物庫(kù)，CNPD，ACD等等DS中自帶的化合物庫(kù)中自帶的化合物庫(kù)database尋找與化合物活性相關(guān)的藥效團(tuán)特性尋找與化合物活性相關(guān)的藥效團(tuán)特性構(gòu)建的藥效團(tuán)模型具有活性預(yù)測(cè)功能構(gòu)建的藥效團(tuán)模型具有活性預(yù)測(cè)功能對(duì)訓(xùn)練集分子的要求對(duì)訓(xùn)練集分子的要求分子結(jié)構(gòu)兼具多樣性分子結(jié)構(gòu)兼具多樣性活性分子的活性值至少跨越活性分子的活性值至少跨越4 4個(gè)數(shù)量級(jí)個(gè)數(shù)量級(jí)每個(gè)活性數(shù)量水平的化合物分子數(shù)量至每個(gè)活性數(shù)量水平的化合物分子數(shù)量至少為少為3 3個(gè)，總數(shù)

8、在個(gè)，總數(shù)在18-2518-25個(gè)。個(gè)。容忍活性水平很小的化合物容忍活性水平很小的化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物之間活性相差至少一結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物之間活性相差至少一個(gè)數(shù)量級(jí)個(gè)數(shù)量級(jí)活性相似的化合物之間結(jié)構(gòu)不同活性相似的化合物之間結(jié)構(gòu)不同需要包含需要包含ActivActiv和和UncertUncert性質(zhì)性質(zhì)構(gòu)建具有活性預(yù)測(cè)能力的藥效團(tuán)構(gòu)建具有活性預(yù)測(cè)能力的藥效團(tuán)3D-QSAR Pharmacophore GenerationHypoGen(quantitative)實(shí)例分析實(shí)例分析2（先導(dǎo)化合物優(yōu)化）（先導(dǎo)化合物優(yōu)化）Training set:Test setPharmacophore modesIC

9、50=1.43IC50=0.004實(shí)例分析實(shí)例分析3 qualitativeSearch 3D databaseDock(Ligandfit) 對(duì)于訓(xùn)練集要求：對(duì)于訓(xùn)練集要求： - 輸入的分子結(jié)構(gòu)具有多樣性輸入的分子結(jié)構(gòu)具有多樣性 - 化合物數(shù)目在化合物數(shù)目在2-32個(gè)，個(gè)，6個(gè)左右比較理想個(gè)左右比較理想 - 只選用具有活性的分子只選用具有活性的分子 - 需要包含需要包含Principal和和MaxOmitFeat性質(zhì)性質(zhì) 方法總結(jié)方法總結(jié) - 找到一組化合物的公共藥效特性找到一組化合物的公共藥效特性 - 不需要不需要SAR的信息的信息 - 使用有活性的化合物作為輸入結(jié)構(gòu)使用有活性的化合物作為

10、輸入結(jié)構(gòu) - 返回一組公共的藥效特性返回一組公共的藥效特性 - 產(chǎn)生的藥效團(tuán)根據(jù)打分排序產(chǎn)生的藥效團(tuán)根據(jù)打分排序 - 可同時(shí)處理大量分子可同時(shí)處理大量分子 - 多種不同格式的分子多種不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod) 基于特性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效團(tuán)基于特性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效團(tuán)Common Feature Pharmacophore GenerationHipHop(quanlitative)實(shí)例分析實(shí)例分析3 qualitativeSearch 3D databaseDock(Ligandfit)A AB BC CA AB BC CD D ABC為活性分子為活性分子 ABCD 為非

11、活性分子為非活性分子 但但ABCD與與ABC產(chǎn)生的藥效團(tuán)模型相同產(chǎn)生的藥效團(tuán)模型相同 該藥效團(tuán)模型無(wú)法解釋該藥效團(tuán)模型無(wú)法解釋ABCD為何無(wú)活性為何無(wú)活性O(shè)KOKOKOKactiveactiveinactiveinactive排除體積排除體積A AB BC CA AB BC CD D 在在D D位置同樣產(chǎn)生特征元素位置同樣產(chǎn)生特征元素 可通過(guò)活性分子與非活性分子之間的結(jié)構(gòu)差別或配體分子和受體可通過(guò)活性分子與非活性分子之間的結(jié)構(gòu)差別或配體分子和受體 之間的相互作用信息判別之間的相互作用信息判別OKNo! D in the Excl Volume! activeinactive排除體積排除體積Hy

12、poGen and HipHop-基于受體的藥效團(tuán)模型pharmacophores藥效團(tuán)模型：藥效團(tuán)模型： 基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)應(yīng)用基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)應(yīng)用藥效團(tuán)模型：藥效團(tuán)模型： 基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)應(yīng)用案例基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)應(yīng)用案例Johnson & Johnson研發(fā)部門(mén)的Wendy Sanderson研究員基于beta分泌酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)建藥效團(tuán)模型，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索尋找潛在的酶抑制劑。最終得到的檢索結(jié)果中活性分子的占有百分率比傳統(tǒng)的Docking方法提高了25倍。TotalActivesHit rate Validation set1688581550.09 %Catalyst

13、2555622.4 %DS Catalyst SBP DS Catalyst SBP 結(jié)果結(jié)果Ligand Profiler藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)(PharmaCoreDB & HypoDB)HypoDB：藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)，包含分屬于187個(gè)獨(dú)立靶標(biāo)的1846個(gè)藥效團(tuán)模型PharmaCoreDB數(shù)據(jù)庫(kù)提供單位：- 基于受體-配體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)：中科院上海藥物所中科院上海藥物所、北京大學(xué)化學(xué)院北京大學(xué)化學(xué)院- 基于配體的藥效團(tuán)：中國(guó)醫(yī)科院藥物所中國(guó)醫(yī)科院藥物所、四川大學(xué)四川大學(xué)、華東理工大學(xué)華東理工大學(xué)- 數(shù)據(jù)庫(kù)集成：創(chuàng)騰科技有限公司創(chuàng)騰科技有限公司 該數(shù)據(jù)庫(kù)是基于受體-配體結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的藥效

14、團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)每一個(gè)藥效團(tuán)進(jìn)行檢查并根據(jù)需要進(jìn)行手工修正； 到目前為止，已由830個(gè)復(fù)合物中產(chǎn)生出900余個(gè)藥效團(tuán)（含排除體積），并還在逐步增加中 根據(jù)藥理學(xué)的特性把藥效團(tuán)分成15個(gè)類(lèi)別 User Pharmacophore Database, 用戶(hù)還可以添加自己（基于結(jié)構(gòu)或基于配體）產(chǎn)生的藥效團(tuán) PDE5（磷酸二酯酶（磷酸二酯酶5）抑制劑的問(wèn)世使男性勃起功能障礙的）抑制劑的問(wèn)世使男性勃起功能障礙的治療手段發(fā)生了根本性的改變治療手段發(fā)生了根本性的改變 。實(shí)例分析實(shí)例分析老藥新用、反向找靶、預(yù)測(cè)副作用老藥新用、反向找靶、預(yù)測(cè)副作用 Compound：目前已上市的5個(gè)PDE5抑制劑 PCDB：與IN

15、FLAMMATION相關(guān)的藥效團(tuán)模型 -1XOS：PDE4B與SILDENAFIL（西地那非復(fù)合物結(jié)構(gòu)） -2H44：PDE5A1與Icarisid II（寶藿苷I復(fù)合物結(jié)構(gòu) ） DS Ligand profile結(jié)果分析結(jié)果分析縱坐標(biāo)代表5個(gè)上市PDE5抑制劑，橫坐標(biāo)代表PCDB中的藥效團(tuán)模型，包括2個(gè)基于PDE的藥效團(tuán)模型（1XOS，2H44），其它的藥效團(tuán)模型均為INFLAMMATION相關(guān)的藥效團(tuán)模型，分值的大小用不同的顏色表示，紅色為高，藍(lán)色為低。 Whats new in DS2.5.5以及以及DS2.5Visualizer使用方法使用方法DS2.5中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用

16、中基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用生物大分子間相互作用的識(shí)別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用生物大分子間相互作用的識(shí)別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 （蛋白蛋白-DNA-DNA相互作用；抗原相互作用；抗原- -抗體相互作用；抗體相互作用；DNA-DNADNA-DNA相互作用；相互作用； 多肽藥物設(shè)計(jì)多肽藥物設(shè)計(jì)）DS 2.5中的中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應(yīng)用）方法介紹和應(yīng)用真正的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)真正的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistrationSpotfire幫您加快藥物研發(fā)速度幫您加快藥物研發(fā)速度應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫(kù)和分析工具應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫(kù)和分析工具如何通過(guò)如何通過(guò)Neo-CADD幫助實(shí)驗(yàn)人員更快設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子幫助實(shí)驗(yàn)人員更快設(shè)計(jì)和優(yōu)化藥物分子2010年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn) Spotfire Seminar（主題：Spotf