藥物化學(xué) 第五章

1、Digestive System Agentsl抗?jié)兯?、抗?jié)兯?、助消化藥、止吐助消化藥、止吐藥和催吐藥、胃腸解痙藥、藥和催吐藥、胃腸解痙藥、瀉藥和止瀉藥、肝病輔助治瀉藥和止瀉藥、肝病輔助治療藥、膽病輔助治療藥療藥、膽病輔助治療藥Anti-ulcer Agents防御因子防御因子粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制十二指腸的反潰抑制鹽酸、胃蛋白酶的分泌鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷粘膜的損傷Sl抑制攻擊因子的藥物抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥抗酸藥 抑制胃酸分泌藥抑制胃酸分泌藥 抗微生物藥物抗微生物藥物l加強保護(hù)因子的藥物加強保護(hù)

2、因子的藥物 粘膜保護(hù)藥粘膜保護(hù)藥l一、抗酸藥一、抗酸藥二抑制胃酸分泌藥二抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑受體拮抗劑抗胃泌素藥抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑三粘膜保護(hù)藥三粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀枸椽酸鉍鉀硫糖鋁硫糖鋁l四抗微生物藥物四抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為： 胃內(nèi)幾乎是無菌的胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍根除該菌可治療消化性潰瘍抗微生物藥物抗微生物藥物H2-Receptor Antagonistl甲氰咪呱甲氰咪

3、呱l泰胃美泰胃美SHNHNNNNHNl組胺的作用組胺的作用 在在20世紀(jì)世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)年代，發(fā)現(xiàn) 涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)的生理調(diào)節(jié)NH2HNNl有效地減弱組胺的許多反應(yīng)有效地減弱組胺的許多反應(yīng) 抗過敏疾病抗過敏疾病 (現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體受體拮抗劑拮抗劑)l但不能拮抗胃部組胺對但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌胃酸分泌的促進(jìn)作用的促進(jìn)作用l人們猜想：人們猜想： 存在組胺受體的兩個亞型存在組胺受體的兩個亞型lH2受體受體 可能在胃壁細(xì)胞存在可能在胃壁細(xì)胞存在 與胃酸分泌有關(guān)與胃酸分泌有關(guān)l1964年，以藥物學(xué)家年，以藥物學(xué)家B

4、lack博士為首的研究博士為首的研究小組小組,開始開始H2受體拮抗受體拮抗劑的研究工作劑的研究工作l要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的藥物的藥物 抗胃潰瘍抗胃潰瘍l從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā) 因因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用泌的作用NH2HNN不變部分不變部分可變部分可變部分l四年研究四年研究200多個組胺衍生物多個組胺衍生物l發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N胍基胍基組胺有抗組胺有抗H2受體作用受體作用l證實了設(shè)想證實了設(shè)想NHHNNNH2NHl側(cè)鏈增長為四碳原子側(cè)鏈增長為四碳原子l鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較拮抗作用較N胍基組胺強胍基

5、組胺強100倍，倍，且選擇性好且選擇性好口服無效口服無效HNNNHNHSHNNRHHNNRNNRH1，4-互變異構(gòu)1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點平衡動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析型型型型吸電子基吸電子基 有利于有利于型型推電子基推電子基 有利于有利于型型l組胺組胺1，4互變異構(gòu)體（近互變異構(gòu)體（近80%）陽離子只占少部分（約陽離子只占少部分（約3%）HNNNHNHSNH2HNNl咪丁硫脲咪丁硫脲陽離子陽離子(分子數(shù)為分子數(shù)為40%)1，4互變異構(gòu)體最少互變異構(gòu)體最少l兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同l假設(shè)：假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的相同，如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的

6、相同，則拮抗作用可能增強則拮抗作用可能增強1，4互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點l明確研究方向明確研究方向通過基的變化，增加通過基的變化，增加1，4互變異互變異構(gòu)體的量構(gòu)體的量l側(cè)鏈次甲基換成硫原子側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電子的含硫四原子鏈l環(huán)的環(huán)的5 位接上的甲基位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加使環(huán)上電子云密度增加SHNNNHNHSl生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)體異構(gòu)體占優(yōu)勢占優(yōu)勢 體外試驗：拮抗活性比體外試驗：拮抗活性比Burimamide強強8-9倍倍 體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起

7、的胃酸分泌作用，強的胃酸分泌作用，強5倍倍l活性和安全性都達(dá)到臨床試驗的要求活性和安全性都達(dá)到臨床試驗的要求l在初步的臨床研究中，觀察到在初步的臨床研究中，觀察到 腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥l試驗被迫終止試驗被迫終止l用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換硫替換硫脲基脲基l在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基 減少堿性減少堿性l西咪替丁的活性，臨床作用和副西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求作用都符合臨床要求SHNNNHNHSSHNNNHNHNN甲硫咪脲甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁l第一個第一個H2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物l1976年在英國率先上市

8、年在英國率先上市SHNNNHNHNNl傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法 抗酸劑和手術(shù)抗酸劑和手術(shù)l這兩種方法都不使人滿意這兩種方法都不使人滿意l上市時上市時20美元美元100粒粒l藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物過十億美元的藥物 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been buil

9、t on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.l1，堿性，堿性l2，水解性，水解性l3，鑒別，鑒別SHNNNHNHNNlpKa(HB+) 6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)用高氯酸的非水滴定來測含量用高氯酸的非水滴定來測含量l

10、胍基的鑒別胍基的鑒別: ( : ( 硫酸銅氨水硫酸銅氨水) )l含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙l口服吸收良好口服吸收良好l生物利用度為靜脈注射量的生物利用度為靜脈注射量的70% 藥物的大部分以原形隨尿排出藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除小時排除40-50% SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNOl治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)瘍復(fù)發(fā)l對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效治療應(yīng)激性潰瘍等均有效l中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療l可用于增強免疫

11、功能可用于增強免疫功能l與雌激素受體有親和作用與雌激素受體有親和作用 長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用和陽萎，婦女溢乳等副作用 停藥后可消失停藥后可消失l可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性l延緩某些藥物的消除延緩某些藥物的消除 如華法林、地西泮、吲哚美辛、如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等l第二個上市的第二個上市的H2受體拮抗劑受體拮抗劑SONHNHNO2NlN-甲基甲基-N-2- 5-（二甲氨基（二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 -2-硝基硝基-1

12、,1-乙烯二胺乙烯二胺 鹽酸鹽鹽酸鹽SONHNHNO2N2512lGlaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究替丁的研究l開發(fā)公司的開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗受體拮抗劑藥物劑藥物l開始時研究四唑衍生物，未能成開始時研究四唑衍生物，未能成功功l選擇選擇呋喃環(huán)呋喃環(huán)，并用環(huán)外的，并用環(huán)外的二甲氨二甲氨基基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性以使其有類似咪唑環(huán)的堿性l終于得到了成功終于得到了成功SHNNNHNHNNSONHNHNO2Nl用于治療十二指腸潰瘍，良性胃用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等等l較西咪替丁強較西咪替丁強5-8

13、倍，對胃及十倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高二指腸潰瘍療效高l速效和長效速效和長效l較西咪替丁小較西咪替丁小 無抗雄性激素的副作用無抗雄性激素的副作用l與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小l含噻唑基的第三代含噻唑基的第三代H2受體拮抗受體拮抗劑劑SNSNSNNH2H2NNH2OONH2l比西咪替丁強比西咪替丁強30100倍，比雷尼倍，比雷尼替丁強替丁強610倍。倍。 l與其它藥物的相互作用也較小。與其它藥物的相互作用也較小。 不良反應(yīng)小，不良反應(yīng)小，無抗雄性激素的副作無抗雄性激素的副作用，不影響肝藥酶代謝。用，不影響肝藥酶代謝。西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替

14、丁尼扎替丁lProton Pump Inhibitor lH+/K+-ATP酶抑制劑酶抑制劑l1、作用面廣、作用面廣l2、作用最強、作用最強l3、作用專一，選擇性高，副作、作用專一，選擇性高，副作用較小用較小l早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中苯并咪唑類的衍生物中l(wèi)(R, S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亞磺甲基亞磺?；；?-1H- 苯并咪唑苯并咪唑NHNSNOOONHNSNOOO苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?lián)結(jié)的亞磺?；鵖（-）為埃索美拉唑）為埃索美拉唑l弱酸弱堿性弱酸弱堿性

15、l水溶液中不穩(wěn)定水溶液中不穩(wěn)定l對強酸不穩(wěn)定對強酸不穩(wěn)定 應(yīng)低溫避光保存應(yīng)低溫避光保存NHNSNOOOl一般作成腸溶膠囊一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定l前藥，體外無活性。前藥，體外無活性。l活性形式為次磺酸及次磺酰胺，活性形式為次磺酸及次磺酰胺，與與H+/K+-ATP酶上酶上Cys813和和Cys892形成二硫鍵。形成二硫鍵。l體內(nèi)經(jīng)體內(nèi)經(jīng)P450P450同工酶代謝。同工酶代謝。l治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強較西咪替丁強5-8倍倍對胃及十二指腸潰瘍療效高對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效速效和長效l對卓、艾二氏綜合癥患者有效對卓、艾二氏綜合癥患者有效l比傳統(tǒng)的比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。率高、速度快、不良反應(yīng)少。l自自1997年，銷售額在世界抗?jié)兡?，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位藥物市場中躍居首位NNSNOONaOCH3NHNSNOOOomeprazolel前藥前藥l不僅具有質(zhì)子泵抑制活性，還具不僅具有質(zhì)子泵抑制活性，還