小建中緩釋片劑型設(shè)計(jì)

1、中藥藥劑學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)報(bào)告小建中緩釋片的制備工藝設(shè)計(jì) 專業(yè)班級(jí)：中藥學(xué)121班 組 長(zhǎng)： 小組成員： 指導(dǎo)教師： 完成日期：成績(jī)?cè)u(píng)定： 小建中緩釋片的制備摘 要當(dāng)今社會(huì)生活節(jié)奏日益加快，因飲食而導(dǎo)致的胃腸疾病已經(jīng)非常普遍。此類疾病多因長(zhǎng)期的飲食不規(guī)律以及不科學(xué)-如夏季嗜食生冷所致，其治療效果需循序漸進(jìn)，方可有所收效，是一個(gè)長(zhǎng)期的過程。中醫(yī)藥理論在治療腸胃疾病方面有相當(dāng)深入的研究，小建中湯作為經(jīng)典的補(bǔ)益劑，功能溫中補(bǔ)虛，緩急止痛。用于脾胃虛寒，脘腹疼痛，喜溫喜按，嘈雜吞酸，食少心悸及腹瀉與便秘交替癥狀的慢性結(jié)腸炎，胃及十二直腸潰瘍。小建中湯為該方的傳統(tǒng)服藥方式，湯劑存在煎煮繁瑣，藥液味苦量大，脂溶

2、性和難溶性活性成分浸提不完全等缺點(diǎn)。而小建中顆粒該劑型不具緩釋作用，且服用量大。改進(jìn)后的小建中緩釋片作為近來(lái)中藥研究的前沿和熱點(diǎn)，克服了小建中湯和小建中顆粒的缺點(diǎn)，服用方便，減少服藥次數(shù)，大大提高了患者服藥的順應(yīng)性。緩釋劑可以使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，避免了峰谷現(xiàn)象，提高了藥物的安全性和有效性。特別適合需要長(zhǎng)期服藥的慢性胃腸疾病患者。關(guān)鍵詞：小建中湯；胃內(nèi)滯留型；緩釋片I目錄摘 要I1 緒論11.1緩釋片的概述12.實(shí)驗(yàn)方法與預(yù)期結(jié)果32.1材料與儀器32.2實(shí)驗(yàn)方法（緩釋片的劑型設(shè)計(jì)）32.3建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)352.4藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)72.5主要藥效學(xué)研究82.6臨床前毒理學(xué)研究8

3、2.7新藥的臨床研究.92.8預(yù)期結(jié)果9參考文獻(xiàn)9101 緒論在21世紀(jì)，時(shí)間和知識(shí)得到了空前的重視，從學(xué)生到工薪族紛紛加快生活節(jié)奏以擠出更多時(shí)間。我們的飲食選擇更加豐富和健康了，但是最流行的的卻是難以稱得上優(yōu)秀的快餐。飲食作為我們能量的直接來(lái)源卻得不到合理對(duì)待，導(dǎo)致慢性腸胃疾病非常普遍。在這篇文章里，我們用中醫(yī)藥理論著重研究了脾胃虛寒型胃腸病以及這方面的經(jīng)典方劑-小建中湯的劑型改進(jìn)問題。1.1緩釋片的概述緩釋片主要是起到緩解推遲甚至控制藥品中緩釋成分在體內(nèi)釋放的作用，目的有兩個(gè)，一是減輕藥物對(duì)腸道及人體的刺激，保護(hù)機(jī)體；二是持續(xù)供藥，維持血液中藥物含量穩(wěn)定，達(dá)到治療的目的。緩釋制劑釋藥主要原

4、理是溶出原理，擴(kuò)散原理及溶蝕與擴(kuò)散，溶出結(jié)合作用。緩釋劑的骨架片主要有三種類型:溶蝕性骨架片，不溶性骨架片和親水性凝膠骨架片,釋藥機(jī)制各不相同。由不可溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成的溶蝕性骨架片是通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制藥物來(lái)釋放。不溶性骨架片的藥物釋放是液體穿透骨架,將藥物溶解然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來(lái)。親水性凝膠骨架片中藥物的釋放與藥物性質(zhì)有關(guān)"親水凝膠遇水后形成凝膠,水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度,而水中溶解度小的藥物,釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定,不管哪種釋放機(jī)制,凝膠最后完全溶解,藥物全部釋放。 1.1.1緩釋片的特點(diǎn)生物利用度好：由于其釋放速度由凝膠

5、層的逐步溶蝕速度所決定，避免了藥物服用后短時(shí)間內(nèi)釋放完全，以致機(jī)體吸收不完全造成浪費(fèi)。穩(wěn)定性好：片劑為干燥固體，某些易氧化變質(zhì)及潮解的藥物可借包衣保護(hù)，光線、空氣、水分等對(duì)其影響小?？煽啃院茫河?jì)量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小，衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)也容易到達(dá)。1.1.2緩釋片的給藥系統(tǒng)緩釋片是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成片狀的可控制制劑的釋藥速率，一般起控釋、緩釋作用的制劑。大多數(shù)骨架材料不溶于水其中有的可以緩慢地吸水膨脹。骨架片(MatrixTablets)是緩控釋制劑的重要組成,傳統(tǒng)的骨架片按制劑骨架材料的不同可分為不溶性骨架緩控釋片、親水凝膠骨架緩控釋片、蠟質(zhì)骨架緩控釋片以

6、及混合材料骨架緩控釋片4 種。其中，親水凝膠骨架緩控釋片可作為可溶性藥物和難溶性藥物的載體，是目前口服緩、控釋制劑的主要類型之一，約占上市骨架片品種的60%70%。與一般骨架片相比，新型骨架片主要是在制備工藝方面進(jìn)行了改進(jìn)，通過多層骨架緩控釋技術(shù)、幾何異型骨架技術(shù)等方式使藥物實(shí)現(xiàn)定速、定位、定時(shí)釋放的目的。1.1.3小建中緩釋片的研究意義小建中湯系傷寒論名方，具有溫中補(bǔ)虛、和里緩急之功效，主要用于治療中焦虛寒以及氣血陰陽(yáng)不足之虛勞里急證。歷代醫(yī)家對(duì)小建中湯的論述頗多，無(wú)論是通過方義還是臨床應(yīng)用，都顯示出小建中湯的價(jià)值相當(dāng)可觀，尤其在調(diào)理和治療消化系統(tǒng)疾病和增強(qiáng)體質(zhì)方面，都起著積極作用1。但做為

7、該方的傳統(tǒng)服藥方式，湯劑存在煎煮繁瑣，藥液味苦量大，脂溶性和難溶性活性成分浸提不完全等缺點(diǎn)。小建中顆粒溫中補(bǔ)虛，緩急止痛。用于脾胃虛寒，脘腹疼痛，喜溫喜按，嘈雜吞酸，食少心悸及腹瀉與便秘交替癥狀的慢性結(jié)腸炎，胃及十二指腸潰瘍。小建中顆粒劑劑型克服了湯劑煎煮不便，服用量大以及液體制劑易霉變等缺點(diǎn)，具有吸收快，效果迅速：劑量小，口感好，可調(diào)色、香、味；生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單易操作；服用、攜帶、貯藏和運(yùn)輸都方便等優(yōu)點(diǎn)。但小建中顆粒該劑型服用不是特別方便，且服用量大，顆粒劑制作成本相對(duì)較高，且含有中藥浸膏或以糖為主要賦形劑的顆粒劑容易吸潮結(jié)塊，潮解從而發(fā)生微生物繁殖、藥物降解等變化。小建中顆粒處方中加有糖粉，但

8、臨床中許多中焦虛寒、肝脾不和的糖尿病患者攝入的糖量須嚴(yán)格控制，所以禁止服用。而改進(jìn)后的小建中緩釋片作為近來(lái)中藥研究的前沿和熱點(diǎn)，既保持了其良好的藥用效果，又克服了小建中湯和小建中顆粒的缺點(diǎn)，使其的應(yīng)用得到了大大的提升。相對(duì)于湯劑和顆粒劑，小建中湯緩釋片主要優(yōu)點(diǎn)有：一、服用方便，減少服藥次數(shù)，每日一次或數(shù)日一次給藥，大大提高了患者服藥的順應(yīng)性。二、緩釋劑可以用最小的劑量達(dá)到最大的藥效，減少總劑量。三、緩釋劑可以使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，避免了峰谷現(xiàn)象，提高了藥物的安全性和有效性。特別適合需要長(zhǎng)期服藥的慢性胃腸疾病患者。四、保質(zhì)期長(zhǎng)，避免了資源的浪費(fèi)。2.實(shí)驗(yàn)方法與預(yù)期結(jié)果2.1材

9、料與儀器2.1.1藥材：桂枝、白芍、炙甘草、大棗、生姜2.1.2輔料：糊精、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、PVPP、十八醇、碳酸氫鈉（NaHCO）、微晶纖維素（MCC）、硬脂酸鎂2.1.3儀器：直形冷凝管 圓底燒瓶 單沖壓片機(jī)2.2實(shí)驗(yàn)方法（緩釋片的劑型設(shè)計(jì)）2.2.1 處方及工藝設(shè)計(jì)（1）處方：桂枝90g、白芍180g、炙甘草60g、大棗60g、生姜90g、糊精、緩釋輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）、PVPP、十八醇、碳酸氫鈉（NaHCO）、微晶纖維素（MCC）、硬脂酸鎂。（2）處方分析：此方溫中補(bǔ)虛，緩急止痛。用于脾胃虛寒，脘腹疼痛，喜溫喜按，嘈雜吞酸，食少心悸及腹瀉與便秘交替癥狀的慢性結(jié)

10、腸炎，胃及十二指腸潰瘍。辛溫之桂枝溫陽(yáng)氣，祛寒邪；酸甘之白芍養(yǎng)營(yíng)陰，緩肝急，止腹痛。佐以生姜溫胃散寒，大棗補(bǔ)脾益氣。炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，是為佐使之用。芍藥配甘草，酸甘化陰，緩肝急而止腹痛。六藥合用，溫中補(bǔ)虛緩急之中，蘊(yùn)有柔肝理脾，益陰和陽(yáng)之意，用之可使中氣強(qiáng)健，陰陽(yáng)氣血生化有源，故以“建中”名之。糊精作為賦形劑，其余緩釋輔料的作用與用量確定將在“小建中緩釋片的制備工藝的研究”中做進(jìn)一步介紹。（3） 工藝設(shè)計(jì)： 桂枝、生姜揮發(fā)油的提取選用質(zhì)量?jī)?yōu)良的桂枝、生姜（1:1），洗凈，放入50烘箱內(nèi)烘干，粉碎（40目）。準(zhǔn)確稱取180g桂枝和生姜的混合粉末，按固液比加入一定量的水，浸泡一定時(shí)間后進(jìn)行

11、水蒸氣蒸餾。蒸餾液加入氯化鈉至飽和，用乙醚萃取，萃取液濃縮，用無(wú)水硫酸鈉干燥，得淺黃色的精油，計(jì)算得油率：得油率=(得油量/稱取木香量)×100%本實(shí)驗(yàn)先通過單因素法，比較了同因素不同水平下得油率的大小，進(jìn)而考察了不同浸泡時(shí)間、加水量、蒸餾時(shí)間對(duì)得油率的影響。設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，以得油率為指標(biāo)，考察浸泡時(shí)間、加水量、蒸餾時(shí)間三個(gè)因素的最優(yōu)水平，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行方差分析，考察三個(gè)因素對(duì)得油率的影響大小。正交實(shí)驗(yàn)因素水平見表1及表2。 表1桂枝、生姜揮發(fā)油提取的優(yōu)選正交實(shí)驗(yàn)因素水平水平因素A浸泡時(shí)間/hB蒸餾時(shí)間/hC加水量/倍11.03421.54532.056表2 揮發(fā)油提取正交表實(shí)驗(yàn)號(hào)1（A

12、）2（B）3（C）得油率1111 2122 3133 4212 5223 6231 7313 8321 9 3 32K1K2K3R 提取后用分液漏斗將蒸餾后的水溶液與揮發(fā)油分離，并將所提取的揮發(fā)油低溫保存。 提取非揮發(fā)性成分上述桂枝、生姜的藥渣與白芍180g、炙甘草60g、大棗60g用適宜容器加蒸餾水煎煮.單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，考察浸泡時(shí)間、煎煮時(shí)間、加水倍量、煎煮次數(shù)對(duì)各成分煎出率的影響，最終用高效液相色譜法測(cè)定芍藥苷的含量，來(lái)確定最佳煎煮提取方案2。因素水平見表3及表4。表3小建中湯煎煮工藝優(yōu)選正交實(shí)驗(yàn)因素水平 A B C D水平 浸泡時(shí)間/min 煎煮時(shí)間/min 加水量/倍 煎煮次數(shù)/次

13、1 30 20 10 12 60 40 15 23 90 60 20 3表4 煎煮工藝正交表實(shí)驗(yàn)號(hào)ABCD芍藥苷含量1111 12122 23133 34212 35223 16231 27313 28321 39332 1芍藥苷含量K1K2 K3R 將煎煮得到的提取液放入燒杯等適宜容器中，加熱濃縮至相對(duì)密度為1.101.12（65）的清膏。3 用“水/醇法”除雜質(zhì)，在清膏中加入乙醇（分析純），使乙醇濃度達(dá)到50%，充分?jǐn)嚢?，靜置8小時(shí)，濾過，得濾液。3 以減壓蒸餾法回收乙醇。 將除雜后的清膏置于燒杯等適宜容器中加熱濃縮成稠膏，備用。 桂枝、生姜水蒸氣蒸餾法揮發(fā)油與蒸餾水的混合液藥渣分液揮發(fā)油

14、蒸餾水 圖1 桂枝、生姜揮發(fā)油的提取圖2 小建中緩釋片的制備工藝流程圖緩釋片壓片均勻干顆粒整粒干顆粒干燥小顆粒制粒濕顆粒團(tuán)輔料揮發(fā)油乙醇稠膏攪拌再靜置8h后濾過乙醇減壓蒸餾濾液清膏濃縮煎液稀釋液加入分液后的蒸餾水煎液合并濾液煎煮三次桂枝、生姜的藥渣與白芍、炙甘草、大棗2.2.2小建中緩釋片的制備 (1)制備工藝 在稠膏中加入全部揮發(fā)油、緩釋輔料4（羥丙基甲基纖維素（HPMC）、PVPP、十八醇、碳酸氫鈉（NaHCO3）、微晶纖維素（MCC）和糊精，使之成為“握之成團(tuán)，輕壓即散”的濕顆粒團(tuán)。濕顆粒團(tuán)過12號(hào)篩進(jìn)行制粒。 得到的顆粒在6080下干燥30分鐘。 干顆粒再過1012目篩進(jìn)行整粒，整粒后

15、加入少量硬脂酸鎂，混勻。 得到的顆粒使用壓片機(jī)直接進(jìn)行壓片，得到成品小建中湯緩釋片。(2)處方篩選單因素考察5 凝膠骨架種類：基礎(chǔ)處方中其他條件不變，選擇等量HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M作為親水凝膠骨架，制作胃內(nèi)漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察片劑形態(tài)、起漂時(shí)間、持漂時(shí)間。再測(cè)定起12h累計(jì)藥物釋放量。選擇其中釋放最徹底，起漂時(shí)間較短，持漂時(shí)間較長(zhǎng)的片劑。最終選擇為HPMC K15M作為骨架輔料。凝膠骨架用量：分別選擇HPMC K15M10 40.00mg，45.00mg，50.00mg，60.00mg作為親水凝膠骨架基礎(chǔ)處方中其他條件不變，改變MCC用量，保證片重一定

16、，按制備方法制備胃內(nèi)漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察漂浮性能。選擇累積釋放量較低的輔料用量。起漂劑種類：分別選用等量的NaHCO3、Na2CO3、CaCO3作為起漂劑，其他條件不變制備胃漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察漂浮性能。選擇輔料起漂時(shí)間短，持漂時(shí)間最長(zhǎng)的NaHCO3作為起漂劑。起漂劑用量：分別選擇NaHCO3 45.00mg，50.00mg，55.00mg，60.00mg作為起漂劑，基礎(chǔ)處方中其他條件不變，改變MCC用量，保證片重一定，按上述制備方法制備胃內(nèi)漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察漂浮性能。膨脹劑種類：基礎(chǔ)處方中其他條件不變，選擇等量的PVPP、CCMC-Na、CMS-Na作為膨脹劑，按上述方法

17、制作胃內(nèi)漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察漂浮性能。再測(cè)定起12h累計(jì)藥物釋放量。選擇其中釋放最徹底，起漂時(shí)間較短，持漂時(shí)間較長(zhǎng)的片劑。最終選擇為PVP為膨脹劑。膨脹劑用量：分別選擇PVP 15.00mg，20.00mg，25.00mg，30.00mg作為膨脹劑，基礎(chǔ)處方中其他條件不變，改變MCC用量，保證片重一定，按上述制備方法制備胃內(nèi)漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察漂浮性能。根據(jù)結(jié)果，確定PVP用量。助漂劑種類：固定其他條件不變，分別選用等量的十八醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸作為助漂劑進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。按照述方法制備小建中湯胃漂浮片，測(cè)定其釋放度，觀察漂浮性能。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇助漂劑。助漂劑含量：分別選擇十

18、八醇 0.00mg，25.00mg，30.00mg，35.00mg作為助漂劑，基礎(chǔ)處方中其他條件不變，改變MCC用量，保證片重一定，按上述制備方法制備胃內(nèi)漂浮片。定其釋放度，觀察漂浮性能。根據(jù)結(jié)果，確定十八醇用量。 表5.輔料類型對(duì)藥物漂浮情況的影響輔料起漂時(shí)間持漂時(shí)間溶出狀態(tài)釋放度（6h）123 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)6 通過單因素考察，選擇親水凝膠骨架HPMC K15M,起泡劑NaHCO3，膨脹劑PVP，助漂劑十八醇四個(gè)對(duì)藥物釋放度影響較大的因素，進(jìn)行四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)，以藥物釋放度為主要考察指標(biāo)，同時(shí)考察片劑形態(tài)、起漂時(shí)間、持漂時(shí)間。以綜合評(píng)分法隊(duì)各處方2h、6h、10h三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放度進(jìn)行評(píng)

19、分，將評(píng)分進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行直觀分析。表5.實(shí)驗(yàn)因素和水平因素水平D(十八醇)/mgC(PVP)/mgB（NaHCO3）/mgA（HPMC）/mg 1 45 40 15 25 2 50 45 20 30 3 55 50 25 35ACD表6 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)號(hào)BDi釋放度/%D6hD2hD10h123456789K1K2K3R111222333123123123123231312123312231注7：D為藥物在2、6、10小時(shí)的累計(jì)釋放度，Di為實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合得分，計(jì)算公式為Di=lD2h-30%l+lD6h-50%l+lD10h-80%l。K為1、2、3水平的綜合得分平均值，

20、R為水平間的極差。 處方篩選結(jié)果根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，最終確定緩釋輔料處方為：羥丙基甲基纖維素（HPMC）50.00mg PVPP 20.00mg 十八醇30.00mg 碳酸氫鈉（NaHCO）45.00mg 微晶纖維素（MCC）100mg 2.3建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.1性狀本品為棕黃色片劑，氣香，味甜。 2.3.2鑒別3（1）取本品1.5g，加硅藻土1g，研勻，加甲醇30mL，加熱回流1小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約2mL，加中性氧化鋁2g，拌勻，干燥，加在中性氧化鋁柱（100200目，1g，內(nèi)徑為1cm）上，用甲醇100mL洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇1mL使溶解，作為供試品溶液。另取白芍對(duì)照藥材

21、0.5g，加甲醇20mL，自“加熱回流1小時(shí)”起，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取芍藥苷對(duì)照品，加甲醇制成1mL含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典一部附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各35l，分別點(diǎn)子同一硅膠G薄層板上，以二氯甲烷甲醇水（13：6：2）10以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。 （2）取本品90g，置燒瓶中，加水300mL使溶解，照揮發(fā)油測(cè)定法（附錄 D）試驗(yàn)，自揮發(fā)油測(cè)定器上端加入乙酸乙酯1mL，加熱至沸并保持微沸3小時(shí)

22、，分取乙酸乙酯液，作為供試品溶液。另取桂皮醛對(duì)照品，加乙醇制成每1mL含1g的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典一部附錄 B）試驗(yàn)，吸取供試品溶液15l、對(duì)照品溶液21，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（6090）乙酸乙酯（17：3）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以二硝基苯肼試液。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。（3）取本品30g，用水40mL溶解，加乙醚45mL，超聲處理30分鐘，分取水溶液，用水飽和的正丁醇振搖提取2次，每次20mL，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水10mL洗滌，取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?mL使溶解，作為供試品溶液。另

23、取甘草對(duì)照藥材0.5g，加水10mL，加熱回流30分鐘，濾過，取濾液，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典一部附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各12l，分別點(diǎn)于同一用1%氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯甲酸冰醋酸水（15：1：1：2）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%硫酸乙醇溶液，在105加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。（4）取本品90g，研細(xì)，加石油醚（6090）100mL，加熱回流1小時(shí)，放冷，濾過，濾液低溫蒸干，殘?jiān)蛹状?.5mL使溶解，作為供試品溶液。另取干姜對(duì)照藥材2

24、g，加乙醇20mL，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?mL使溶解，作為對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典一部附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10l，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上使成條狀，以環(huán)己烷乙醚（1：1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的條斑。2.3.3檢查片劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目：外觀性狀、片重差異、硬度和脆碎度（1）外觀性狀：完整光潔，色澤均勻，無(wú)異物，無(wú)雜斑，有效期內(nèi)保持不變。   （2）片重差異：取20片稱重，將每片片重與平均片重比較，超出差異

25、限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在包衣前查片芯的重量差異，包衣后不再檢測(cè)。查均勻度的片劑，不必查片重。   （3）硬度和脆碎度：應(yīng)用孟山都硬度計(jì)法和羅許脆碎儀法。 （4）崩解度（崩解時(shí)限）：吊籃法檢查。其中壓制片（素片）為15min。包衣片（浸膏片、糖衣片、薄膜衣片）為60min（素片的4倍）。而腸溶衣片在人工胃液中2小時(shí)內(nèi)不得有裂縫、崩解或軟化等，在人工腸液中1小時(shí)內(nèi)需全部溶散或崩解并通過篩網(wǎng)。  2.3.8含量測(cè)定3 本品所用藥物與小建中顆粒的藥物相同，因此可以參考小建中顆粒的含量測(cè)定方法。取芍藥苷對(duì)照品

26、適量，精密稱定，加稀乙醇制成每1ml含40g的溶液，制作為對(duì)照品。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈水（17：83）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。取裝量差異項(xiàng)下的本品，混勻，取適量，研細(xì)，取約0.25g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理（功率300W，頻率50kHz）30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，靜置，取上清液，濾過，取續(xù)濾液，制作為供試品溶液。分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20l，注入液相色譜儀，照高效液相色譜法（2010版藥典一部附錄 D）測(cè)定。本品含白芍以芍藥苷（C2

27、3H28O11）計(jì)，不得少于30.0mg/15g。 2.3.9崩解時(shí)限取藥片10片，分別置吊籃的玻璃管中，添加胃液，在恒溫37±0.5下啟動(dòng)崩解儀。 2.3.10控緩釋 2.3.11功能和主治 2.3.12用法和用量口服，每日一次，一次一粒。 2.3.13注意外感風(fēng)熱表證未清患者及脾胃濕熱或明顯胃腸道出血癥狀者，不宜使用。 2.3.14貯藏密封。 2.4藥品穩(wěn)定性試驗(yàn) 根據(jù)2010版中國(guó)藥典規(guī)定，解酒保肝靶向片的穩(wěn)定性試驗(yàn)包括性狀（外觀色澤）、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出等 2.4.1 性狀 抽取樣品100片平鋪于白底板上，置于75W光源下60cm處，在距離片劑30cm處肉眼觀察3

28、0s,檢查結(jié)果應(yīng)符合下列規(guī)定：完整光潔；色澤均勻；雜色點(diǎn)80100目應(yīng)小于5%。 2.4.2 含量測(cè)定 取藥片100片，測(cè)定藥物含量，求平均值。 2.4.3 重量差異 照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 檢査法取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重相比較(凡無(wú)含量測(cè)定的片劑,每片重量應(yīng)與標(biāo)示片重比較）,按表中的規(guī)定，超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。 平均片重或標(biāo)示片重重量差異限度0.30g以下0. 30g及0. 30g以上士7. 5%士 5% 2.4.4 溶出度檢查 測(cè)定方法 藥典采用轉(zhuǎn)藍(lán)法和漿法，具體見藥典附錄C項(xiàng)下的

29、規(guī)定。凡檢查溶出度檢查的制劑不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。 取藥片10片，分別置溶出度儀的吊籃中，恒溫37±0.5，在胃液中按規(guī)定轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測(cè)定藥物溶出量。 2.4.5 含量均勻度檢查 凡檢查含量均勻度檢查的制劑，不再進(jìn)行重量差異檢查。 取藥片10片，測(cè)定每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，計(jì)算平均X、S和A值，A=100-X。判斷：當(dāng)A+1.80 S15.0時(shí)，符合規(guī)定. A+S15.0時(shí)，不符合規(guī)定 A+1.80 S15.0時(shí)，取20片復(fù)試，計(jì)算30片的X、S、A值 A+1.45 S15.0時(shí)，符合規(guī)定 A+1.45 S15.0時(shí)，不符合規(guī)定 2.4.6 微生物限度 按照201

30、0年版中國(guó)藥典第一部附錄C收錄的微生物限度的具體檢查方法和標(biāo)準(zhǔn)。口服給藥制劑細(xì)菌數(shù)每1g不得過1000個(gè)。每1mL不得過100個(gè)；霉菌和酵母菌數(shù)每1g或1mL不得過100個(gè)；大腸埃希菌每1g或1mL不得檢出。2.5主要藥效學(xué)研究臨床前藥效學(xué)研究、一般藥理學(xué)研究及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的試驗(yàn)方案，根據(jù)新藥的功能與主治，動(dòng)物模型應(yīng)首選符合中醫(yī)病或證的模型，目前尚有困難，可選用與其相近似的動(dòng)物模型和方法進(jìn)行試驗(yàn)。首先保證能直接證實(shí)主要藥效的主要試驗(yàn)，其次是間接說(shuō)明藥效或次要作用的輔助試驗(yàn)，從不同方面或?qū)哟危o助說(shuō)明其有效性。 2.6臨床前毒理學(xué)研究

31、 2.6.1芍藥苷 8 芍藥苷為常用中藥芍藥的主要有效成分， 是一種單萜類糖苷化合物。 近年來(lái)， 國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)芍藥苷的藥理作用展開了較為深入的研究， 發(fā)現(xiàn)芍藥苷具有抗自由基損傷， 抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載和抗神經(jīng)毒性等活性， 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明其有降低血液黏度、 抗血小板聚集、 擴(kuò)張血管、 改善微循環(huán)、 抗氧化、 抗驚厥等多種生物學(xué)效應(yīng)， 并且毒副作用較小。 2.6.2桂枝的具體描述9（1）抗病毒作用。 使用人胚腎原代單層上皮細(xì)胞組織培養(yǎng), 桂枝煎劑對(duì)抑制流感亞洲京科 68-1株和孤兒病毒 ( E C H O11) 有顯著效果, 在雞胚中, 對(duì)流感病毒也有顯著抑制作用, 使用 70%醇浸劑作用比較好。（2）

32、抗菌作用。 桂枝醇的提取物能在體外抑制枯草桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌, 有效濃度為 25m g /m l 以下, 對(duì)于白色葡萄球菌、傷寒、志賀氏痢疾桿菌、肺炎球菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、炭疽桿菌、霍亂桿菌、腸炎沙門氏桿菌、霍亂弧菌均有抑制作用。（3）解熱鎮(zhèn)痛。 桂枝內(nèi)的桂皮醛、桂皮酸鈉可以擴(kuò)張皮膚血管、增加散熱、提高痛閾值促進(jìn)發(fā)汗。 桂枝內(nèi)的桂皮醛可以擴(kuò)張血管使散熱增加調(diào)節(jié)血液循環(huán)、并使血液流向體表, 加強(qiáng)麻黃的發(fā)汗作用。（4）利尿作用。 使用桂枝的五苓散給麻醉犬注射, 能使麻醉犬的尿量明顯增加, 單用桂枝靜注時(shí)利尿作用比其他四種藥品單用效果顯著, 因此認(rèn)為桂枝術(shù)五苓散的主要利尿成分, 其作用方式可能似汞撒利。（5）抗炎、抗過敏作用。 桂枝內(nèi)的揮發(fā)油可以一行字 I g E所導(dǎo)致的肥大細(xì)胞顆粒反應(yīng), 并降低補(bǔ)體活性, 有抗過敏的作用。2.7新藥的臨床研究.新藥的臨床研究包括：臨床試驗(yàn)和生物等效應(yīng)實(shí)驗(yàn)。中藥新藥生物等效性試驗(yàn)的技術(shù)要求，參照化學(xué)藥品的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。臨床試驗(yàn)分為I、II、 III、IV期。申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)進(jìn)行I、II、 III期臨床試驗(yàn)。臨床研究必須經(jīng)過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，且必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。 2.8預(yù)期結(jié)果我們組從現(xiàn)代胃腸病證多發(fā)的事件中得到啟發(fā)，將