細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展簡史

1、細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展簡史一細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)和細(xì)胞學(xué)說的建立1665年，英國學(xué)者Robert Hooke用自制的顯微鏡觀察杯樹軟木塞的薄切片，發(fā)現(xiàn) 了其中有許多蜂窩狀的小室，并將這些小室命名為cell。實(shí)際上當(dāng)時(shí)看到的是植物細(xì)胞的細(xì)胞壁。此后，生物學(xué)家用 cell 一詞描述生物體的基本結(jié)構(gòu)單位，中文翻譯為細(xì)胞。 Hooke對有關(guān)細(xì)胞的首次描述見于1665年他的顯微圖譜中，因此人們認(rèn)為細(xì)胞的發(fā) 現(xiàn)是在1665年。真正觀察活細(xì)胞的是荷蘭科學(xué)家 Antony von Leeuwenhoek他用設(shè)計(jì)較好的顯微鏡 觀察池塘水中的原生動物、蛙腸道內(nèi)的原生動物、人類和哺乳動物的精子，并于 1674年 在觀察魚的紅細(xì)胞時(shí)描

2、述了細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)。由以上可見，細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)建立于17世紀(jì)，并且Hooke和Leeuwenhoek兩位科學(xué)家為此做出了重要貢獻(xiàn)。在Hooke發(fā)現(xiàn)細(xì)胞后的近170年中，人們用光學(xué)顯微鏡相繼發(fā)現(xiàn)了一些不同類型的 細(xì)胞，但對細(xì)胞的認(rèn)識基本上沒什么新的進(jìn)展。直到 19世紀(jì)30年代，顯微鏡制造技術(shù) 有了明顯的改進(jìn)，分辨率提高到1pm以內(nèi)；同時(shí)還由于切片機(jī)的制造成功，從而對細(xì)胞 的觀察有了許多新的進(jìn)展，細(xì)胞核、核仁、細(xì)胞的原生質(zhì)等被揭示，人們才真正認(rèn)識到 細(xì)胞的生物學(xué)意義。18381839年，德國植物學(xué)家 Scheleiden （1838年）和動物學(xué)家 Schwann （1839 年）總結(jié)前人的工作，綜

3、合了植物和動物組織中細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，提出了 “細(xì)胞學(xué)說（ cell theory ） ”，指出“一切生物，從單細(xì)胞生物到高等動、植物都是由細(xì)胞組成的；細(xì)胞 是生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位”。后來德國科學(xué)家Rudolf Virchow（1855年）明確提出“一切細(xì)胞只能來自原來的細(xì)胞”的論點(diǎn)。止匕外，他還指出機(jī)體的一切病理現(xiàn)象都是基 于細(xì)胞的損傷，從而論證了生物界的統(tǒng)一性和共同起源。 二細(xì)胞學(xué)的形成和發(fā)展（一）細(xì)胞學(xué)說的建立把生物學(xué)的注意力引向細(xì)胞，有力地推動了對細(xì)胞的研究。19世紀(jì)中葉到20世紀(jì)初是細(xì)胞研究的興盛時(shí)期。許多重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其細(xì)胞活動現(xiàn)象 被相繼發(fā)現(xiàn)。研究的主要特點(diǎn)是光學(xué)顯微鏡下細(xì)胞形

4、態(tài)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞分裂活動的描述。 Pukinje（1840 年 ）和 H.Von Mohl（1846 年 ）分別將動、植物細(xì)胞中的內(nèi)含物稱為原生質(zhì)（ protoplasm ）。 Max Schultze（1861 年 ）認(rèn)為動、植物細(xì)胞中的原生質(zhì)具有同樣的意義，并提出了原生質(zhì)理論。從此，細(xì)胞被看成是由細(xì)胞膜包圍的一小團(tuán)原生質(zhì)，原生質(zhì)理論建立以后，學(xué)者們又明確地把圍繞在核周的原生質(zhì)稱為細(xì)胞質(zhì)（cytoplasm ） , 把核內(nèi)的原生質(zhì)稱為核質(zhì)（karyoplasm ）。1841年R.Rema依現(xiàn)雞胚血細(xì)胞的直接分裂。其后， W.Flemming改進(jìn)了固定方法和染色技術(shù)，于1882年首先精確地描述了動

5、物細(xì)胞的間接分裂過程，他把間接分裂命名為有絲分裂（mitosis ），把直接分裂命名為無絲分裂（amitosis ）。 1888 年， Waldeyer 把分裂細(xì)胞核內(nèi)的染色小體命名為染色體（chromosome）。 19 世紀(jì)末， 對細(xì)胞質(zhì)的形態(tài)觀察更加深入細(xì)致。相繼發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞器。例如 1887年 T.Boveri 和 V.Beneden 在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了中心體，Altmann（1894 年 ） 和 Benda（ 1897年）發(fā)現(xiàn)了線粒體，1898年高爾基（Golgi ）發(fā)現(xiàn)了高爾基體，上述的發(fā)現(xiàn)使得大家對細(xì)胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性有了更深入的理解。（二）從20 世紀(jì)初到20 世紀(jì)中葉為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞學(xué)時(shí)

6、期，這一時(shí)期的特點(diǎn)是細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究和生物化學(xué)的結(jié)合以及電子顯微鏡的應(yīng)用，開辟了細(xì)胞學(xué)發(fā)展的新時(shí)代，許多懸而未決的問題都逐個(gè)迎刃而解。 1909 年， Harrison 創(chuàng)立了組織培養(yǎng)技術(shù)，為直接觀察和分析細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理活動提供了有利條件，為研究細(xì)胞生理學(xué)開辟了一條重要途徑。 1924 年， Feulgen 等介紹了他們首創(chuàng)的Feulgen 反應(yīng)法，以后專門作為脫氧核糖核酸（DNA的定性方法。此后1940年Brachet用甲基綠-派洛寧染色方法來測定細(xì)胞中的DNAF口 RNA 1936年和1940年Casperson用紫外光顯微分光光度法測定 DNAt細(xì)胞中的含量，并認(rèn)為蛋白質(zhì)的合成可能與

7、RNA有關(guān)。細(xì)胞組分分離技術(shù)、放射自顯影技術(shù)和超微量分析等方法的廣泛運(yùn)用，對細(xì)胞內(nèi)核酸的蛋白質(zhì)代謝作用的研究也有很大的促進(jìn)作用。1933年彳惠國科學(xué)家Ernst Ruska在西門子公司（SemenS設(shè)計(jì)制造出第一臺電子顯微鏡。電子顯微鏡的放大倍數(shù)比光學(xué)顯微鏡高得多，可達(dá)幾十萬倍。電鏡的發(fā)明將細(xì)胞研究帶入一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期，人們利用電鏡先后觀察了細(xì)胞各種超微結(jié)構(gòu)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Portor , Claude 和 Fullan , 1945 年）,葉綠體（Porter 和 Granick , 1947 年）,高 爾基體（Daltond Felixsjastrand , 1950 年），核膜（Callon

8、 和 Tombin, 1950年）， 溶酶體（De Dave, 1952 年），線粒體（Palade, Porter , Sjostrand , 20 世紀(jì) 50 年代 初），核糖體（Palade, 1953年），單位膜（Robertson , 1958年）。在電鏡下所觀察 到的各種細(xì)胞的結(jié)構(gòu)比在光鏡下看到的形態(tài)要復(fù)雜得多。同時(shí)，又通過超速離心和 X射 線衍射等新方法將細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和組分分離出來進(jìn)行研究，將細(xì)胞內(nèi)形態(tài)結(jié)構(gòu)和相應(yīng)功能 聯(lián)系起來，從超微觀水平開展了對細(xì)胞的探索。三細(xì)胞生物學(xué)的形成和發(fā)展電鏡和其他技術(shù)的應(yīng)用，使人們在細(xì)胞整體水平、超微結(jié)構(gòu)水平和分子水平上的研究 取得了廣泛而深入的進(jìn)展。

9、1956年，Kornberg從大腸桿菌提取液中獲得了 DN咪合酶，并以該菌的DNAI鏈 片段為引物（primer ）,在離體條件下成功地合成了 DNA勺復(fù)制過程，證明了 DNA制 是“半保留復(fù)制”。1958年，Crick提出著名的遺傳信息傳遞的“中心法則（central dogma，這個(gè)法則是近代生物科學(xué)中最重要的基本理論。1961年，Nirenberg和Matthaei 通過對核糖核酸的研究，最終破譯了氨基酸的遺傳密碼。1968年Nirenberg闡明了遺傳密碼在蛋白質(zhì)合成中的作用，獲得諾貝爾獎。20世紀(jì)60年代，改進(jìn)的電鏡技術(shù)顯示出細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中存在著微管、微絲和中等纖 維。這些結(jié)構(gòu)形成了縱

10、橫交錯(cuò)的“骨架”，總稱為細(xì)胞骨架（ cytoskeleton ）。細(xì)胞骨 架同細(xì)胞器的空間分布、功能活動和細(xì)胞運(yùn)動有著密切的關(guān)系。細(xì)胞骨架的發(fā)現(xiàn)是在超 微結(jié)構(gòu)研究方面的更大進(jìn)步。細(xì)胞生物學(xué)研究在最近 50年取得了豐碩的成果，1970年Temin和Baltimore在月中 瘤病毒中發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)錄酶，修正了 “中心法則” “晶格鑲嵌模型”，補(bǔ)充了液態(tài)鑲嵌學(xué)說 的不足之處。1975年，G.Blobel提出細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)運(yùn)輸信號學(xué)說，此學(xué)說獲得1999年諾貝爾獎。1976年Neher和Sskamann現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)膜上的離子通道，并于 1991年獲諾 貝爾獎。1997年Wilmut等用高度分化的乳腺細(xì)胞與去除染

11、色質(zhì)的卵細(xì)胞融合，成功制成克隆綿陽“多莉”。1998年Thomson Gearhart獲得了具有無限增殖和多分化潛能的人 類胚胎干細(xì)胞（human embryonic stem cell , hESC 。 Horvitz、Brenner 和 Sulston 發(fā)現(xiàn)并描述了在器官發(fā)育和細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵基因和調(diào)節(jié)規(guī)律，共同獲得了 2002年 諾貝爾獎。Ciechanover、Hershko和Rose因?qū)?xì)胞內(nèi)泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解機(jī)制的研究 獲得2004年諾貝爾獎。1900年正式啟動的人類基因組計(jì)劃（HumanGenomcProject ,HGP, 2000年由美、英、日、法、德、中6國學(xué)者共同完

12、成了基因組“工作框架圖”的繪制。2001年自然和科學(xué)雜志分別報(bào)道了人類基因組的完整序列圖完成，至此，人類 基因組計(jì)劃的測序任務(wù)提前完成， 現(xiàn)已進(jìn)入功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的后基因組時(shí)代。細(xì)胞生物學(xué)這個(gè)名詞是在 20世紀(jì)60年代出現(xiàn)的，特別是70年代以來，細(xì)胞生物學(xué) 取得了突破性的進(jìn)展，產(chǎn)生了許多新的生長點(diǎn)，并逐漸形成新的概念和新的領(lǐng)域。很多 科學(xué)家認(rèn)為在21世紀(jì)，細(xì)胞生物學(xué)將繼續(xù)迅猛發(fā)展，因?yàn)樗墙沂旧鼕W秘不可缺少的 主角。四細(xì)胞生物學(xué)的主要發(fā)展趨勢細(xì)胞的研究歷史令人矚目，但細(xì)胞生物學(xué)仍是一門發(fā)展中的新興學(xué)科。當(dāng)前細(xì)胞生物學(xué)的主要發(fā)展趨勢簡述如下：真核細(xì)胞基因表達(dá)及其調(diào)控的研究細(xì)胞核是遺傳物

13、質(zhì)DNA儲存的場所，也是遺傳信息轉(zhuǎn)錄的場所。染色體（質(zhì)）是遺 傳信息的載體。染色體（質(zhì)）結(jié)構(gòu)動態(tài)變化與基因表達(dá)及其調(diào)控的關(guān)系是目前細(xì)胞生物 學(xué)的熱門課題。真核細(xì)胞的結(jié)構(gòu)基因是不連續(xù)的，被內(nèi)含子分隔成許多片段?；虮磉_(dá)過程中，依 次要經(jīng)過轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯和翻譯后等步驟，這決定了基因表達(dá)的調(diào)控必然 是多步驟、多層次的過程。也就是說，基因表達(dá)的量、程序、時(shí)間、空間特性是受到嚴(yán) 格調(diào)節(jié)控制的，歸納起來是以下四個(gè)根本性的問題。 細(xì)胞的基因組在細(xì)胞內(nèi)是如何在時(shí)間與空間上有序表達(dá)的？其表達(dá)程序怎樣受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)與控制？這就是細(xì)胞作為結(jié)構(gòu)與生命活動基本單位的奧妙所在。細(xì)胞結(jié)構(gòu)與生命活動時(shí)空上的有序性

14、是十分復(fù)雜的，是非線性調(diào)控過程。 基因與基因表達(dá)的產(chǎn)物（主要是大量活性因子與信號分子）如何控制細(xì)胞的 重要活動，如細(xì)胞的增值、分化、衰老與死亡等。 基因表達(dá)的產(chǎn)物（主要是結(jié)構(gòu)蛋白）與其他生物分子（核酸、脂、多糖及其 復(fù)合物）如何構(gòu)建與裝配成各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并行使其有序的細(xì)胞生命活動？這種 自組裝過程的調(diào)控程序與調(diào)控機(jī)制是什么？生命活動很多本質(zhì)問題能在這里找到 答案。 非組蛋白對基因組的作用。染色體是 DNAf蛋白質(zhì)形成的動態(tài)復(fù)合物，可分 為細(xì)胞間期染色質(zhì)與分裂期染色體。兩者在細(xì)胞周期中的交替與相互轉(zhuǎn)換主要是由DNAf蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)合關(guān)系所決定的。染色體DNA結(jié)合蛋白可分為組蛋白與非組蛋白。構(gòu)成核小

15、體的5 種組蛋白的作用已基本清楚。大量且種類繁多的非組蛋白與DNA勺相互關(guān)系成為研究的主要問題，特別是非組蛋白對DNA的復(fù)制、基因組有序表達(dá)與染色體動態(tài)結(jié)構(gòu)變化的作用成為核心課題之一。細(xì)胞增殖、分化、凋亡及其調(diào)控細(xì)胞增殖、分化與凋亡是細(xì)胞最重要的生命活動現(xiàn)象，它們是相互聯(lián)系并受一系列基因調(diào)控、又相互制約的過程。一切動植物生長發(fā)育要依靠細(xì)胞增殖與分化來實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞癌變是由于細(xì)胞增殖、分化和衰老死亡失控所致。目前主要從兩方面研究細(xì)胞增殖的調(diào)控：一是從環(huán)境中與有機(jī)體中尋找控制細(xì)胞增殖的因子，以及闡明它們的作用機(jī)制。二是尋找控制細(xì)胞增殖的關(guān)鍵性基因，并通過調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物來控制細(xì)胞增殖。細(xì)胞分化是生物發(fā)育的

16、基礎(chǔ)，受精卵如何有條不紊地發(fā)育為無比復(fù)雜的有機(jī)體一直是人們企圖解開的奧妙。細(xì)胞全能性的揭示，讓人們認(rèn)識到能夠?qū)⒁逊只募?xì)胞進(jìn)行 “去分化”或“轉(zhuǎn)分化”，并使其進(jìn)行分裂與再分化。這為控制生物的生長發(fā)育提供了光明的前景。而細(xì)胞分化及其調(diào)控機(jī)制的研究將是這一重大問題解決的基礎(chǔ)。細(xì)胞凋亡的研究是近年來生命科學(xué)中發(fā)展起來的熱點(diǎn)課題。細(xì)胞凋亡是由一系列基因控制并受內(nèi)外環(huán)境多種信號調(diào)節(jié)的“細(xì)胞自然死亡”現(xiàn)象，細(xì)胞凋亡在細(xì)胞增殖、分化及多種病理過程中可能是最重要的平衡因素。人們正在尋求通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡的研究為癌癥治療提供依據(jù)和手段。不論是細(xì)胞增殖與細(xì)胞分化的研究，還是細(xì)胞凋亡的研究，當(dāng)前的核心問題是抓住其調(diào)控

17、機(jī)制的研究。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞外的刺激信號通過一定的機(jī)制轉(zhuǎn)換成細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程，這個(gè)過程涉及一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)構(gòu)象和功能的改變以及基因表達(dá)的改變。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究與生命科學(xué)中許多重要問題密切相關(guān)，它已經(jīng)成為了解錯(cuò)綜復(fù)雜的生命現(xiàn)象不可缺少的內(nèi)容并成為生命科學(xué)多領(lǐng)域、多層次的紐帶。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究不僅對了解生命本質(zhì)與細(xì)胞基本生命活動規(guī)律有重要理論意義，而且對闡明人類疾病產(chǎn)生的原因與診斷治療、新藥研制、甚至戒毒都有重大意義。細(xì)胞間信號傳遞，重點(diǎn)是信號分子的結(jié)構(gòu)與功能、信號分子與受體相互作用機(jī)制，受體與信號跨膜傳遞。G蛋白的發(fā)現(xiàn)與深入的研究使受體轉(zhuǎn)換器的概念與結(jié)構(gòu)功能更具體化

18、。細(xì)胞內(nèi)信號傳遞途徑，已證明細(xì)胞內(nèi)信號傳遞主要依靠一系列蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)?？磥淼鞍琢姿峄c去磷酸化可能是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵。把信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控聯(lián)系起來的研究可能是最吸引人的課題。細(xì)胞結(jié)構(gòu)體系的組裝生命活動的基礎(chǔ)是細(xì)胞內(nèi)高度有序的動態(tài)的復(fù)合結(jié)構(gòu)體系，在亞細(xì)胞水平可以將細(xì)胞結(jié)構(gòu)大致歸納為三大結(jié)構(gòu)體系：由蛋白質(zhì)與核酸構(gòu)建的遺傳信息結(jié)構(gòu)體系（包括染色體、核仁、核糖體）；由蛋白質(zhì)與脂類構(gòu)建的膜結(jié)構(gòu)體系（包括細(xì)胞膜、核膜與各種細(xì)胞器膜）；由蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)構(gòu)建的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)體系（包括細(xì)胞質(zhì)骨架和核骨架）。由這些基本結(jié)構(gòu)體系形成的細(xì)胞器與各級結(jié)構(gòu)在細(xì)胞內(nèi)有組裝、去組裝、重組裝與重建等過程。有不少細(xì)胞

19、結(jié)構(gòu)可以在體外進(jìn)行組裝與重組裝。體外裝配實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ降慕ρ芯考?xì)胞結(jié)構(gòu)體系、組裝機(jī)制提供了很好的基礎(chǔ)與手段。近年在這一領(lǐng)域進(jìn)展最快的是細(xì)胞核體外組裝、細(xì)胞骨架組裝、人工染色體和人工膜組裝等。干細(xì)胞研究干細(xì)胞是指具有無限增殖能力，并能分化產(chǎn)生不同類型細(xì)胞的原始細(xì)胞，它們是個(gè)體生長發(fā)育，組織器官的結(jié)構(gòu)和功能動態(tài)平衡，以及集體損傷后的再生修復(fù)等生命現(xiàn)象發(fā)生的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。目前多種干細(xì)胞可以在體外環(huán)境下被分離、培養(yǎng)、傳代和建系，同時(shí)又保留其干細(xì)胞特性，或被定向誘導(dǎo)分化為其他種類的細(xì)胞，這些特點(diǎn)使干細(xì)胞在人類疾病治療，組織和器官的重建，新藥研究中具有重大的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。細(xì)胞社會學(xué)任何一個(gè)細(xì)胞的生命活動都不是