單基因疾病的遺傳

1、第五章單基因疾病的遺傳單基因遺傳病（ monogenic disease，single-gene disorder）簡稱單基因病，是指由一對等位基因控制而發(fā)生的遺傳性疾病， 這對等位基因稱為主基因 （ major gene）。單基因疾病在上下代之間的傳遞遵循孟德爾定律，所以也稱孟德爾式遺傳的疾病。 單基因疾病可分為核基因的遺傳和線粒體基因的遺傳兩種， 后者屬于細(xì)胞質(zhì)遺傳， 所以將在其他章節(jié)專門介紹。 核基因遺傳的單基因疾病根據(jù)致病主基因所在染色體和等位基因顯隱關(guān)系的不同，可分為 5 種：常染色體顯性；常染色體隱性； X 伴性顯性； X 連鎖隱性； Y 連鎖。第一節(jié)系譜與系譜分析經(jīng)典的孟德爾遺傳

2、分析主要是通過雜交實驗統(tǒng)計不同親代雜交產(chǎn)生的不同性狀后代的數(shù)目來進行判斷和分析。 研究人類性狀的遺傳規(guī)律不能采用雜交實驗的方法， 只能對具有某種性狀的家系成員的性狀分布進行觀察， 通過對該性狀在家系后代的分離或傳遞方式來進行分析，這種方法稱為系譜分析 （pedigree analysis）。所謂系譜（pedigree）是從先證者（ proband）或索引病例（ index case）開始，追溯調(diào)查其家族各個成員的親緣關(guān)系和某種遺傳病的發(fā)?。ɑ蚰撤N性狀的分布）情況等資料， 用特定的系譜符號按一定方式繪制而成的圖解 （常用的系譜繪制符號見圖 5-1）。先證者或索引病例是指該家族中第一個就診或被發(fā)現(xiàn)

3、的患病（或具有某種性狀的）成員。一個完整的系譜不僅要包括家族中患有某種疾?。ɑ蚓哂心撤N性狀）的個體，也應(yīng)包括家族中的正常成員。圖 5-1常用的系譜繪制符號在對某一種遺傳病或性狀進行系譜分析時， 有時僅依據(jù)一個家族的系譜資料不能反映出該病或性狀的遺傳方式， 往往需要將多個具有相同遺傳病或性狀的家族系譜作綜合分析（統(tǒng)計學(xué)分析） ，才能做出準(zhǔn)確而可靠的判斷。根據(jù)系譜，可以對家系進行回顧性分析，以便確定所發(fā)現(xiàn)的某一疾病或性狀在該家族中是否有遺傳因素的作用及其可能的遺傳方式； 還可以通過系譜對某一遺傳病家系進行前瞻性遺傳咨詢，評估家庭成員的患病風(fēng)險或再發(fā)風(fēng)險。第二節(jié)常染色體顯性遺傳病的遺傳如果一種遺傳病

4、的致病基因位于 122 號常染色體上，在與正常基因組成雜合子時可導(dǎo)致個體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀，這種遺傳病稱為常染色體顯性（ autosomal dominant，AD ）遺傳病。一、 Huntington 病Huntington 病（ Huntington disease， HD）（MIM143100）或稱Huntington 舞蹈癥（Huntington chorea），首先于 1872 年由 Huntington報道，后以其名字命名， 是一種常見的因腦細(xì)胞神經(jīng)元持續(xù)退化而引起的致命性疾病，也是一種典型的常染色體顯性遺傳?。▓D5-2）。Huntington 病通常于中年 （304

5、5 歲）開始發(fā)病，主要臨床癥狀為進行性加重的持續(xù)性非自主運動（不能控制的舞蹈樣動作） 、精神異常和智力障礙。 患者非自主性的舞蹈樣運動是由于位于腦部深層及調(diào)節(jié)運動的大腦基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)異常所致， 累及全身肌肉， 但以面部和上肢最為明顯。 隨著病情加重， 基底神經(jīng)節(jié)外的神經(jīng)元退化會導(dǎo)致精神和神經(jīng)障礙，并有進行性的智力衰退，最終出現(xiàn)癡呆?；颊叽蠖加嘘栃约易迨?，當(dāng)父親為患者時，其所生子女的發(fā)病年齡提前，臨床癥狀加重，即遺傳早現(xiàn)（ anticipation）。圖 5-2 一個 Huntington 病系譜1993年， Huntington 病的致病基因 Huntingtin （開始稱為 IT15）被定位

6、于4p16.3，基因全長 180 kb，有 67 個外顯子，基因產(chǎn)物是一個約 330kDa 的 Huntingtin 蛋白。其編碼區(qū)（ CAG）n 的動態(tài)突變是導(dǎo)致疾病的原因，且（ CAG ）n 的重復(fù)次數(shù)與疾病發(fā)生的早晚、病情嚴(yán)重的程度呈正比。正常人的（CAG ） n 重復(fù)次數(shù)在934次，Huntington 病患者的（ CAG ）n 重復(fù)大于 36 次。其他一些常見且主要的常染色體顯性遺傳病見表5-1。表 5-1一些常染色體顯性遺傳病舉例疾病中文名稱疾病英文名稱MIM致病基因定位軟骨發(fā)育不全achondroplasia； ACH1008004p16.3結(jié)腸息肉癥adenomatous po

7、lyposis of the1751005q21-q22colon； APC脊髓小腦性共濟失調(diào)型spinocerebellar ataxia 1 ； SCA11644006p23多指（趾）（軸后 AI 型）polydactyly ， postaxial ， type A11742007p13急性間歇性卟啉癥porphyria ， acute intermittent17600011q23.3視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤retinoblastoma； RB118020013q14.1-q14.2Marfan 綜合征Marfan syndrome ； MFS15470015q21.1多囊腎polycystic

8、kidneys17390016p13.3-p13.12多囊腎型polycystic kidney disease 2 ；PKD21739104q21-q23肌強直性營養(yǎng)不良dystrophia myotonica 116090019q13.2-q13.3多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤型neurofibromatosis ， type； NF210100022q12.2二、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險如果用 A 代表決定某種顯性性狀的基因， 用 a 代表與其相應(yīng)的隱性等位基因，那么在完全顯性（ complete dominance）的情況下，雜合子 Aa 與顯性純合子 AA 的表型完全相同， 即在雜合子 Aa 中，

9、顯性基因 A 的作用完全表現(xiàn)出來， 而隱性基因 a 的作用被完全掩蓋， 從而使雜合子表現(xiàn)出與顯性純合子完全相同的性狀。短指（趾）癥 A1 型（brachydactyly，type A1；BDA1 （） MIM 112500 ）是一種常染色體完全顯性遺傳的典型例子。它的主要癥狀是患者的中間指骨（或趾骨）未發(fā)育或與末端指骨（或趾骨）融合，拇指和大腳趾變短。假設(shè)決定短指（趾）的顯性基因為A，隱性正?；驗閍，則短指（趾）癥患者基因型應(yīng)為AA 或Aa。由于等位基因A 是完全顯性的，因而在臨床上，顯性純合子患者AA 和雜合子患者Aa在表型上完全不能區(qū)分。但實際上絕大多數(shù)短指（趾）癥的基因型為Aa，而不是

10、 AA。因為根據(jù)分離律，基因型AA 中的兩個 A，必然一個來自父方，一個來自母方。這樣，只有當(dāng)父母都是短指（趾）癥患者時，才有 1/4 的可能生出 AA 型子女，而這種婚配機會在實際生活中是很低的。現(xiàn)實社會中看到的一般是雜合子患者（Aa）與正常人（ aa）之間的婚配，其所生子女中，大約有1/2 是患者（圖 5-3），也就是說，這對夫婦每生育一個孩子，都有1/2 的可能性為短指（趾）癥患兒。圖 5-3 染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解圖 5-4 是 1903 年 Farabee報道的一個美國家族的短指 （趾）癥系譜，這也是人類常染色體完全顯性遺傳的第一個例證。圖 5-4 一個短指（趾）

11、癥家族的系譜三、常染色體完全顯性遺傳的特征通過以上分析，可見常染色體完全顯性遺傳的典型遺傳方式有以下特點： 由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等。 患者的雙親中必有一個為患者， 致病基因由患病的親代傳來；雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變） 。 患者的同胞和后代有1/2 的發(fā)病可能。 系譜中通常連續(xù)幾代都可以看到患者，即存在連續(xù)傳遞的現(xiàn)象。根據(jù)這些特點，臨床上可對常染色體完全顯性的遺傳病進行發(fā)病風(fēng)險的估計。例如夫婦雙方中有一人患?。s合子） ，那么子女患病的可能性為 1/2；如果夫婦雙方都是患者（均為雜合子） ，則子女患病的可能性為 3

12、/4。Criteria for Autosomal Dominant Inheritanc1M ale and female are equally likely to transmit the phenotype，to children of either sex. In particular ，male-to-male transmission can occur，and males can have unaffected daughters (do not see this with sex-linked inheritance)2Phenotypically normal family

13、 members do not transmit the phenotype to their children.Failure of penetrance or exceptional mild expression of a condition may lead to apparent exception to this rule.3Any child of an affected parent has a 50% risk of inheriting the trait. This is true for most families ， in which the other parent

14、 is phenotypically normal. Because statistically each family member is the result of an “independent event”，there may in a single family bewide deviation from the expected 1:1 ratio.4The phenotype appears in every generation, each affected person having an affected parent.Exceptions or apparent exce

15、ptions to this rule in clinical genetics： cases originating by fresh mutation in a gamete of a phenotypically normal parent； apparent but not true exceptions in which the disorder is not expressed (non-penetrant) or is expressed very mild in a person who has inherited the responsible gene.第三節(jié)常染色體隱性遺

16、傳病的遺傳一種遺傳病的致病基因位于 122 號常染色體上，其遺傳方式是隱性的，只有隱性致病基因的純合子才會發(fā)病，稱為常染色體隱性（ autosomal recessive，AR ）遺傳病。帶有隱性致病基因的雜合子本身不發(fā)病，但可將隱性致病基因遺傳給后代，稱為攜帶者（ carrier）。一、 Tay-Sachs病Tay-Sachs?。?MIM272800），也稱黑朦性癡呆、氨基已糖酶A缺乏癥、神經(jīng)節(jié)苷脂 GM2 貯積癥型，是一種常染色體隱性遺傳病，由 Tay（1881）和 Sachs（1896）先后報告，多見于 Ashkenazi 猶太人中，很少發(fā)生于其他種族?；颊叱錾鷷r往往正常， 36 個月內(nèi)

17、開始發(fā)病，表現(xiàn)為重度精神運動發(fā)育障礙，主要癥狀有癲癇、癱瘓、癡呆和失明，一般在 23 歲以內(nèi)死亡。Tay-Sachs病的致病基因 HEXA 定位于 15q23-q24，編碼 529 個氨基酸殘基、相對分子質(zhì)量約60 kDa 的氨基己糖苷酶 A（hexosaminidaseA）亞基。Tay-Sachs病為溶酶體貯積癥的一種類型， 患者由于 HEXA基因突變，酶活性喪失無法降解神經(jīng)節(jié)苷脂、代謝底物堆積所致。其他一些常見且主要的常染色體隱性遺傳病見表5-2。表 5-2 常染色體隱性遺傳病舉例疾病中文名稱疾病英文名稱MIM致病基因定位尿黑酸尿癥alkaptonuria2035003q21-q23血色素

18、沉積癥hemochromatosis； HFE2352006p21.3半乳糖血癥galactosemia2304009p13鐮狀細(xì)胞貧血sickle cell anemia60390311p15.5眼皮膚白化病型oculocutaneous albinism ，type；OCA120310011q14-q21毛細(xì)血管擴張性共濟失調(diào)ataxia-telangiectasia； AT20890011q22.3苯丙酮尿癥phenylketonuria26160012q24.1肝豆?fàn)詈俗冃訵ilson disease27790013q14.3-q21.1Bloom 綜合征Bloom syndrome

19、； BLM21090015q26.1糖原貯積病型glycogen storage disease23220017q21同型胱氨酸尿癥homocystinuria23620021q22.3二、婚配類型及子代發(fā)病風(fēng)險在常染色體隱性遺傳病家系中最常見的是兩個雜合攜帶者（Aa×Aa）之間的婚配，每次生育的發(fā)病風(fēng)險為1/4，見圖 5-5。圖 5-5 常染色體隱性遺傳病雜合子相互婚配圖解實際上，人群中最多的婚配類型應(yīng)該是攜帶者與正常人（Aa×AA）之間的婚配，子代表現(xiàn)型全部正常，但其中將有1/2 是攜帶者，見圖 5-6。圖 5-6 常染色體隱性遺傳病雜合子與正常人婚配圖解攜帶者與患者婚

20、配 （Aa×aa）多見于近親婚配或一些發(fā)病率高的常染色體隱性遺傳病中， 這時子代中將有一半為患者，另一半為攜帶者（圖 5-7）。這種家系由于連續(xù)兩代出現(xiàn)患者，子代分配比例類似顯性遺傳方式， 不易與常染色體顯性遺傳區(qū)分。在近親婚配家庭中出現(xiàn)這種系譜時，應(yīng)考慮常染色體隱性遺傳的可能性。圖 5-7常染色體隱性遺傳病患者與雜合子婚配圖解患者相互婚配（ aa×aa）時，子女無疑將全部受累。由于隱性致病基因少見， 這種婚配的可能性極少， 只有在發(fā)病率高的常染色體隱性遺傳病中才能見到。三、常染色體隱性遺傳的遺傳特征一般認(rèn)為， 常染色體隱性遺傳的典型系譜（圖 5-8）有如下特點： 由于致病

21、基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等。 患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者。 患者的同胞有 1/4 的發(fā)病風(fēng)險， 患者表型正常的同胞中有 2/3 的可能為攜帶者；患者的子女一般不發(fā)病，但都是肯定攜帶者。 系譜中患者的分布往往是散發(fā)的， 通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者。 近親婚配（ consanguineous marriage）時，后代的發(fā)病風(fēng)險比隨機婚配明顯增高。 這是由于他們有共同的祖先，可能會攜帶某種共同的基因。圖 5-8 常染色體隱性遺傳的典型系譜Criteria for Autosomal Recessiv

22、e Inheritanc1For most autosomal recessives, males and females are equally likely to be affected.2The recurrence risk for each sib of the proband is 1 in 4.3Parents of an affected child are asymptomatic carriers of mutantalleles.4An autosomal recessive phenotype，if it appears in more than one member

23、of a kindred，typically is seen only in the sibship of the proband，not in parents，offspring，or other relatives.5The parents of the affected person may in some cases be consanguineous. This is especially likely if the gene responsible for the condition is rare in the population.四、常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的兩個問題（

24、一）臨床對患者同胞發(fā)病風(fēng)險的統(tǒng)計常常高于預(yù)期的1/4在臨床上所看到的常染色體隱性遺傳病家系中， 常常出現(xiàn)患者人數(shù)占其同胞人數(shù)的比例高于理論上的 1/4 的現(xiàn)象，這是由于不完全確認(rèn)（ incomplete ascertainment）造成的。在常染色體顯性遺傳病家系中，父母一方患病時， 子女中有 1 個或以上患病的人或無患病的人均可被確認(rèn)，所得數(shù)據(jù)完整，接近于 1:1 的比例，稱為完全確認(rèn)（completeascertainment）。在常染色體隱性遺傳病家系中， 一對夫婦都是攜帶者，子女中有 1 個以上患病者的家庭才會被確認(rèn)，而無患病子女的家庭將被漏檢，稱為不完全確認(rèn)或截短確認(rèn)（truncat

25、e ascertainment）。如果一對夫婦都是攜帶者， 他們只生一個孩子， 這個孩子患病的可能為 1/4，將被檢出；而這個孩子不患病的可能為3/4，將被漏檢，所以在只生一個孩子的家庭中，子女中患病比例為100%。如果一對夫婦都是攜帶者，他們生有兩個孩子，這兩個孩子都患病的可能為1/4×1/4=1/16，將被檢出；兩個孩子中有一個患病的可能為 （1/4×3/4）+（3/4×1/4）=6/16，也會被檢出；而兩個孩子都正常的可能為3/4× 3/4=9/16，將被漏檢，這樣在生兩個孩子的家庭中，子女中患病比例為 7/16，高于預(yù)期的 1/4。事實上，在生育

26、子女?dāng)?shù)目更多的家庭中，也存在著類似的現(xiàn)象。 因此在計算常染色體隱性遺傳病患者同胞的發(fā)病比例時，常 采用 Weinberg 先證者 法進行校正 ，校 正公式為C a( r 1) 。這里 C 為校正比例； a 為先證人數(shù)； r 為同胞中的受累a( s1)人數(shù)； s 為同胞人數(shù)。其基本原理是將先證者從統(tǒng)計中去除，僅計算先證者同胞的患病頻率。例如，一項對 11 個苯丙酮尿癥患者家庭的調(diào)查結(jié)果見表 5-3，在總共 23 名同胞中，患病者有 14 人，發(fā)病比例為 14/23=0.6087，大大高于預(yù)期的 1/4。如使用校正公式進行計算，則 C=3/12=1/4，完全符合常染色體隱性遺傳病的發(fā)病比例。表 5

27、-3苯丙酮尿癥Weinberg 先證者法校正表患病家庭sraa(r-1)a(s-1)11110021110031110041110052110162110172211183110293110210321121142113總計231411312（二）近親婚配明顯提高常染色體隱性遺傳病的發(fā)病風(fēng)險近親（ close relatives）是在 34 代以內(nèi)有共同祖先的個體間的關(guān)系，他們之間通婚稱為近親婚配。由于繼承的關(guān)系，兩個近親個體可能攜帶從共同祖先傳來的相同基因， 他們的后代發(fā)生等位基因純合的可能性會明顯增大。 兩個近親個體在某一基因座上具有相同基因的概率稱為親緣系數(shù) （coefficient o

28、f relationship）。根據(jù)親緣系數(shù)的大小，可將血親分成不同的親屬級別。一級親屬包括親子關(guān)系和同胞關(guān)系， 他們之間的親緣系數(shù)為 1/2，即他們之間基因相同的可能性為 1/2。與親子關(guān)系不同， 同胞之間 1/2的親緣系數(shù)只是一種概率估計，實際情況可能大于或小于1/2。二級親屬包括一個個體的祖父母、外祖父母、雙親的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他們之間的親緣系數(shù)為 1/4，即他們之間基因相同的可能性為 1/4。三級親屬泛指親緣系數(shù)為 1/8，即基因相同的可能性為 1/8 的近親之間的關(guān)系。其他親屬級別依此類推， 親屬級別每遠(yuǎn)一級， 親緣系數(shù)減少 1/2。假如一種常染色體隱性遺傳病的攜帶者

29、頻率為 1/100，一個攜帶者隨機婚配時后代的發(fā)病風(fēng)險為 1× 1/100×1/4=1/400；而其與表親（三級親屬）婚配，后代的發(fā)病風(fēng)險為 1×1/8×1/4=1/32，比隨機婚配的風(fēng)險高 12 倍以上。通常，一種常染色體隱性遺傳病在群體中攜帶者的頻率越低，近親婚配后代的相對發(fā)病風(fēng)險就越高。因此，一些罕見的常染色體隱性遺傳病患者往往是近親婚配的后代。第四節(jié)X 連鎖顯性遺傳病的遺傳由性染色體的基因所決定的性狀在群體分布上存在著明顯的性別差異。如果決定一種遺傳病的致病基因位于X 染色體上，帶有致病基因的女性雜合子即可發(fā)病， 稱為 X 連鎖顯性（X-link

30、ed dominant ， XD ）遺傳病。男性只有一條X 染色體，其 X 染色體上的基因不是成對存在的，在 Y 染色體上缺少相對應(yīng)的等位基因，故稱為半合子（hemizygote），其 X 染色體上的基因都可表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀或疾病。男性的X 染色體及其連鎖的基因只能從母親傳來，又只能傳遞給女兒， 不存在男性男性的傳遞，這種傳遞方式稱為交叉遺傳（criss-cross inheritance）。對于X 連鎖顯性遺傳病來說，女性有兩條X 染色體，其中任何一條 X 染色體上存在致病基因都會發(fā)病， 而男性只有一條 X 染色體，所以女性發(fā)病率約為男性的 2 倍。然而男性患者病情較重， 而女性患者由于 X

31、 染色體的隨機失活，病情較輕且常有變化。一、低磷酸鹽血癥性佝僂病低 磷酸鹽血 癥性佝 僂病（ hypophosphatemic rickets ）（ MIM 307800）又稱抗維生素 D 性佝僂?。?vitamin D-resistant rickets）是 Albright 在 1937 年首先報道的，患者由于腎小管對磷酸鹽的再吸收障礙，導(dǎo)致血磷下降，尿磷增多，腸道對磷、鈣的吸收不良而影響骨質(zhì)鈣化，形成佝僂病。患兒多于 1 周歲左右下肢開始負(fù)重時， 才表現(xiàn)出癥狀， 最先出現(xiàn)的癥狀為 O 形腿或 X 型腿，嚴(yán)重的病例有進行性骨骼發(fā)育畸形、多發(fā)性骨折，并伴有骨骼疼痛、不能行走、生長發(fā)育緩慢等癥

32、狀。從臨床觀察，女性患者多為雜合子，數(shù)目雖多于男性患者，但病情較輕，少數(shù)只有低磷酸鹽血癥，沒有明顯的佝僂病骨骼變化（圖5-9）。圖 5-9 低磷酸鹽血癥性佝僂病系譜低磷酸鹽血癥性佝僂病致病基因PHEX（ phosphate-regulatingendopeptidase homolog，X-linked ）定位于 Xp22.2-p22.1，1997 年被克隆。 PHEX 有 18 個外顯子，編碼749 氨基酸殘基、 86.5 kDa 的蛋白質(zhì)，屬于型膜整合的鋅依賴性內(nèi)肽酶家族。點突變和缺失是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因。其他一些常見且主要的X 連鎖顯性遺傳病見表5-5。表 5-5 X 連鎖顯性遺傳病

33、舉例疾病中文名稱疾病英文名稱MIM致病基因定位鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶ornithine transcarbamylase deficiency ，311250Xp21.1缺乏癥hyperammonemia due to小眼畸形microphthalmia ，syndromic 7 ；MCOPS7309801Xp22口面指綜合征型orofaciodigital syndrome ； OFD1311200Xp22.3-p22.2Alport 綜合征alport syndrome ， X-linked ； ATS301050Xq22.3色素失調(diào)癥incontinentia pigmenti ； IP30

34、8300Xq28二、婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險X 連鎖顯性遺傳病的致病顯性突變基因在X 染色體上，只要一條 X 染色體上存在突變基因（即女性雜合子或男性半合子）即可致病。男性半合子患者（ XAY）與正常女性（ XaXa）的系譜見圖 5-10，由于交叉遺傳，男性患者的致病基因一定傳給女兒， 而不會傳給兒子，所以女兒都將是患者，兒子全部為正常。圖 5-10 X 連鎖顯性遺傳病男性半合子患者與正常女性婚配圖解女性雜合子患者（XAXa）與正常男性（XaY）婚配的系譜見圖5-11，類似于常染色體顯性遺傳， 關(guān)鍵在于因為交叉遺傳， X 連鎖的遺傳病看不到父到子的傳遞。圖 5-11 X 連鎖顯性遺傳病女性雜合子

35、患者與正常男性婚配圖解三、 X連鎖顯性遺傳的遺傳特征X 連鎖顯性遺傳的典型系譜有如下特點： 人群中女性患者數(shù)目約為男性患者的2 倍，前者病情通常較輕。 患者雙親中一方患病；如果雙親無病，則來源于新生突變。 由于交叉遺傳，男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性雜合子患者的子女中各有 50%的可能性發(fā)病。 系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。Criteria for X-linked Dominant Inheritanc1For rare phenotypes, affected females are about twice as common as affecte

36、d males，but affected females typically have milder (through variable) expression of phenotype.2Affected males with normal mates have no affected sons and no normal daughters.3Both male and female offspring of carriers have a 50% risk of inheriting the phenotype. This is the same as the autosomal dom

37、inant pedigree pattern.第五節(jié) X 連鎖隱性遺傳病的遺傳如果決定一種遺傳病的致病基因位于X 染色體上，且為隱性基因，即帶有致病基因的女性雜合子不發(fā)病，稱為 X 連鎖隱性（X-linkedrecessive，XR ）遺傳病。一、血友病 A血友病 A（hemophilia A ）（MIM 306700）又稱甲型血友病、抗血友病球蛋白（ AHG ）缺乏癥、第因子缺乏癥、經(jīng)典型血友病。血友病 A 發(fā)病年齡多在兒童期，患者輕微外傷后出血不止。皮膚出血往往為緩慢持續(xù)地滲血，可形成皮下血腫；關(guān)節(jié)、肌肉出血常累及關(guān)節(jié)血腫，以踝、膝、肘關(guān)節(jié)多見，可導(dǎo)致跛行，不經(jīng)治療者往往造成關(guān)節(jié)永久性畸形

38、；嚴(yán)重者可因顱內(nèi)出血而致死。血友病 A 是一種 X 連鎖隱性遺傳病，因子 基因定位于 Xq28，基因全長超過 186 kb，有 26 個外顯子，編碼 2351 個氨基酸殘基組成的凝血因子，參與凝血過程。主要突變形式包括點突變、缺失和插入等。歷史上有一個著名的血友病A 家系，其第一代致病基因攜帶者為 19 世紀(jì)英國的維多利亞女王，致病基因通過通婚而傳到歐洲多個國家的皇室成員（圖 5-12），因此血友病 A 又被稱為“皇室病” 。圖 5-12 英國的維多利亞女王血友病 A 家系譜其他一些常見且主要的X 連鎖隱性遺傳病見表5-6。表 5-6 X 連鎖隱性遺傳病舉例疾病中文名稱疾病英文名稱MIM致病基

39、因定位Wiskott-Aldrich 綜合 Wiskott-Aldrich syndrome ； WAS301000Xp11.23-p11.22征慢性肉芽腫granulomatous disease，chronic ，X-linked ；CGD306400Xp21.1眼白化病型albinism ， ocular， type； OA1300500Xp22.3眼白化病型albinism ， ocular， type； OA2300600Xp11.4-p11.23全垂體功能減退癥panhypopituitarism ； PHP312000Xq27.2-q27.3魚鱗病ichthyosis ， X-l

40、inked308100Xp22.32Fabry 病Fabry disease301500Xq22Lesch-Nyhan 綜合征Lesch-Nyhan syndrome ；LNS300322Xq26-q27.2高 IgM 免疫缺陷癥immunodeficiency with hyper-IgM ， type ；308230Xq26HIGM1血友病 Bhemophilia B ； HEMB306900Xq27.1-q27.2黏多糖貯積癥型mucopolysaccharidosis type 309900Xq28二、婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險在 X 連鎖隱性遺傳家系中最常見的是表現(xiàn)型正常的女性攜帶者（

41、XAXa）與正常男性（ XAY）之間的婚配，子代中兒子將有 50%受累，女兒不發(fā)病，但 50%為攜帶者（圖 5-13）。圖 5-13 X 連鎖隱性遺傳病女性攜帶者與正常男性婚配圖解男性半合子患者（ XaY）與正常女性（ XAXA ）之間的婚配，所有子女的表現(xiàn)型都正常，但由于交叉遺傳，父親的Xa 一定傳給女兒，因此所有女兒均為攜帶者（圖5-14）。圖 5-14 X 連鎖隱性遺傳病男性半合子患者與正常女性婚配圖解偶爾在人群中還能看到男性半合子患者（XaY）與女性攜帶者（ XAXa）之間的婚配，子女有 1/2 會發(fā)病，類似于常染色體顯性遺傳的系譜傳遞，且由于交叉遺傳，所以表型正常的女兒均為攜帶者（圖

42、5-15）。圖 5-15 X 連鎖隱性遺傳病男性半合子患者與女性攜帶者婚配圖解三、 X 連鎖隱性遺傳的遺傳特征X 連鎖隱性遺傳的典型系譜有如下特點： 人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，在一些罕見的 XR 遺傳病中，往往只有看到男性患者。 雙親無病時，兒子有 1/2 的可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，表明致病基因是從母親傳來的； 如果母親不是攜帶者， 則來源于新生突變。 由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；患者的外祖父也可能是患者，這種情況下，患者的舅父一般不發(fā)病。 系譜中?？吹綆状?jīng)過女性攜帶者傳遞、男性發(fā)病的現(xiàn)象；如果存在女性患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶

43、者。Criteria for X-linked Recessive Inheritance1The incidence of the trait is much higher in males than in females.2The gene responsible for the condition is transmitted from an affected man through all his daughters. Any of his daughters sons has a 50 percent chance of inheriting it.3A significant pr

44、oportion of isolation cases are due to new mutation4The gene is never transmitted directly from father to son，but it is transmitted by an affected male to all his daughters.5The gene may be transmitted through a series of carrier females；if so，the affected males in a kindred are related through fema

45、les.6Heterozygous females are usually unaffected，but some may express the condition with variable severity as determined by the pattern of X inactivation.第六節(jié)Y 連鎖遺傳病的遺傳如果決定某種性狀或疾病的基因位于 Y 染色體，隨 Y 染色體而在上下代之間進行傳遞，稱為 Y 連鎖遺傳（ Y-linked inheritance）。Y連鎖遺傳的傳遞規(guī)律比較簡單，具有 Y 連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦S Y 染色體進行父 子、子 孫的傳遞，因此又

46、稱為全男性遺傳（ holandric inheritance）。目前已經(jīng)定位在 Y 染色體上的基因只有 44 種，其中主要的有睪丸決定因子（SRY）（MIM 480000 ）和外耳道多毛癥基因（MIM 425500 ）等。圖 5-16 為一個外耳道多毛癥系譜，系譜中全部男性均有此性狀，即到了青春期， 外耳道中可長出 23 cm 成簇的黑色硬毛， 常可伸出于耳孔之外，系譜中所有女性均無此癥狀。圖 5-16 外耳道多毛癥的系譜第七節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素上面介紹了單基因疾病遺傳的幾種主要遺傳方式及特點。理論上，各種單基因遺傳的性狀在群體中呈現(xiàn)出各自的分布規(guī)律。 對于一種遺傳性疾病， 通過多個家

47、系的調(diào)查和系譜分析， 即可對該疾病的遺傳方式做出初步估計， 也可預(yù)測家系中子女的發(fā)病風(fēng)險。 但某些突變基因性狀的遺傳存在著不符合孟德爾式遺傳的例外情況， 這是由于受到遺傳背景或環(huán)境因素的影響所致。一、不完全顯性遺傳不 完 全 顯 性 （ incomplete dominance ） 也 稱 為 半 顯 性（semi-dominance）遺傳，它是雜合子 Aa 的表型介于顯性純合子 AA 和隱性純合子 aa 表型之間的一種遺傳方式， 即在雜合子 Aa 中顯性基因 A 和隱性基因 a 的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。例如人類對苯硫脲（ PTC）的嘗味能力就是不完全顯性遺傳的典型性狀。苯硫脲是一種白色結(jié)

48、晶狀物質(zhì)，因含有N-C=S 基因而有苦澀味。有人能嘗出其苦味，稱PTC 嘗味者；有些人不能嘗出其苦味，稱 PTC 味盲者。在我國漢族居民中，味盲者約占1/10。二、共顯性遺傳共顯性（ codominance）是一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合子個體中兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。例如人類的 ABO 血型系統(tǒng)（ ABO blood group）（MIM 110300 ）、MN 血型系統(tǒng)（MN blood group ）（MIM 111300 ）和組織相容性抗原等都屬于這種遺傳方式。ABO 血型系統(tǒng)是一組復(fù)等位基因（IA、IB 和 i）所控制的，定位于 9q34。復(fù)等位基因來源于一個

49、基因位點所發(fā)生的多次獨立的突變，是基因突變多向性的表現(xiàn)。三、延遲顯性帶有顯性致病基因的雜合子 （ Aa）在生命的早期， 因致病基因并不表達或表達尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)， 只在達到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，稱為延遲顯性（ delayed dominance）。例如 Huntington 病通常于 3040 歲間發(fā)病，但也有在 10 歲以前和 60 歲以后發(fā)病的病例，屬于延遲顯性的一個例子。脊髓小腦性共濟失調(diào)型是另一種比較常見的延遲顯性遺傳病。四、不規(guī)則顯性遺傳不規(guī)則顯性（ irregular dominance）遺傳是雜合子（ Aa）的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳（ skipped generation）的現(xiàn)象。換而言之，在具有某一顯性基因的個體中，并不是每一個雜合子個體都能表現(xiàn)出該顯性基因所控制的性狀。這些不表現(xiàn)出顯性性狀的個體稱為頓挫型（forme fruste），他們本身雖然不表現(xiàn)出顯性性狀，但卻可以把顯性等位基因傳遞下去，使后代具有該顯性性狀。例如，多指（趾）癥 A型（ MIM174200 ）就是不規(guī)則顯性的典型例子，圖 5-17 為一個多指（趾）癥 A型的系譜，從系譜上下代的分析可知 3 為頓挫型個體，這涉