2.10皮肌炎的診斷和治療進(jìn)展

1、皮肌炎的診斷和治療進(jìn)展皮肌炎（ DM）為累及皮膚、橫紋肌為特征的自身免疫性結(jié)締組織病。1863 年 Wagner 首先報(bào)告本病，稱為多發(fā)性肌炎（PM） ， 1887 年由Unverricht 命名為皮肌炎。發(fā)病率約為0.51.0/10萬（平均0.77/10 萬） 。1 病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未明，已知與遺傳因素、腫瘤、藥物、化學(xué)物品、感染因素及免疫機(jī)制相關(guān)。1.1DM 病人 HLA-B和HLA-DR的發(fā)生率增加。研究已顯示病人的肌炎與Jo-l 抗體（其抗83 原與HLA-DR抗原有關(guān)）明顯相關(guān)。31.2幾種感染尤其是柯薩奇病毒、人類細(xì)小病毒B、丙肝病毒、流感病毒、EB 病毒、人T19 細(xì)胞淋巴瘤

2、病毒、人類免疫缺陷病毒、弓形體感染與DM 的發(fā)病有關(guān)。認(rèn)為遺傳性易感個(gè)體對(duì)上述感染通過免疫應(yīng)答的介導(dǎo)而引起本病。1.3細(xì)胞和體液免疫因素：CD4/CD8上升， NK細(xì)胞活性增加，與其他自身免疫病如重癥肌無力、橋本甲狀腺炎及類天皰瘡相關(guān)。1.4藥物：包括乙醇、D-青霉胺、甲氰咪呱、羥脲、非甾體類抗炎藥、抗菌藥、降脂藥（如安妥明）、吐根和疫苗等。這些藥物可以 誘發(fā)本病典型的臨床特征； 發(fā)生皮肌炎樣的皮損； 激發(fā)多發(fā)性肌炎； 使發(fā)生肌無力或肌損害； 使血清肌酶升高。1.5惡性腫瘤：成人DM腫瘤的發(fā)生率4.4%60%，DM PM，最常見的惡性腫瘤包括乳癌、肺、胃和女性生殖道腫瘤（如卵巢癌）及淋巴瘤、多

3、發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌和胸腺瘤等，腫瘤可見于DM 發(fā)病之前、之后或同時(shí)發(fā)生，但在 DM 診斷后 2 年則發(fā)生腫瘤之可能性減少。 2 分類 1975年 Bohan和 Peters將本病分為五型，即型：多發(fā)性肌炎（PM）型：皮肌炎（ DM）型：伴有惡性腫瘤的PM/DM（副腫瘤性皮肌炎）型：兒童（幼年）型皮肌炎型： PM/DM 合并膠原-血管疾??；重疊綜合征。1991 年 Euwer 提出型即無肌病性皮肌炎（ADM） ，占5%左右，男女=13，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：具有DM 特征性皮損即必須有 Gottron 丘疹、 Gottron 征（指關(guān)節(jié)有紫紅色斑）并伴有眶周的水腫性淡紫紅色斑疹（ Heliotrope

4、疹） 。皮膚活檢符合皮肌炎病理改變（表皮增生伴灶性萎縮，沿基底膜有壞死性和空泡變性的角質(zhì)形成細(xì)胞。真皮淺層血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤）；皮損持續(xù)至少 2 年，無肌無力和吞咽困難，血清肌酸激酶和醛縮酶至少2 年無異常。ADM 可以分為3 型，即 僅有皮膚表現(xiàn)（73%） ； 有皮損和肌無力、肌痛，但無肌病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（13.5%） ； 有皮疹和異常的實(shí)驗(yàn)室資料，但無肌病的特征（13.5%） ，后兩種情況也被稱 為 低 肌 病 性 皮 肌 炎 （ hypomyopathic dermatomyositis） 。 ADM 預(yù)后不明，可以合并間質(zhì)性肺炎，可代表為一種副腫瘤綜合征。Tangoff 等（ 199

5、7年）提出增加肌炎特異性31抗體（如 Mi-2 抗體對(duì)DM 高度特異，但僅見于15-20%的病人中），核磁共振圖象及P 核磁共振分光鏡檢查來證實(shí)肌肉炎癥，以改進(jìn)DM診斷的敏感性。3 診斷標(biāo)準(zhǔn)1975 年 Bohan 和Peters 提出本病的5 條診斷標(biāo)準(zhǔn)。即1、四肢近端肌肉對(duì)稱性的無力；2、肌肉活檢符合肌炎病理改變；3、血清肌酶升高，尤以肌酸激酶和醛縮酶最有意義。其次為乳酸脫氫酶（LDH） ； 4、特征性的肌電圖改變（肌源性損害-短的多相運(yùn)動(dòng)單位和纖顫，以及異常的高頻反復(fù)放電；5、特征性的皮損，Heliotrope 疹和 Gottron 征。 確診：DM：3 或 4個(gè)條件（加皮疹）； PM：

6、 4 個(gè)條件（無皮疹）；很可能診斷：DM： 2 個(gè)條件（加皮疹）； PM：3 個(gè)條件（加皮疹）； 可能診斷：DM： 1 個(gè)條件（加皮疹）； PM： 2個(gè)條件（無皮疹）。1Tamimoto 等（ 1995 年）提出診斷本病時(shí)還應(yīng)增加：1，肌痛；2，抗Jo-1 抗體陽性；3，非破壞性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛；4，全身炎癥性體征（發(fā)熱、血沉增快等）。 4 關(guān)于肌酸激酶（CK）及-羥丁酸脫氫酶（HBDH）檢測(cè)的意義CK以前稱為肌酸磷酸激酶（ CPK）由于其敏感性高，與疾病活動(dòng)性相關(guān)，即CK 常在病情加重時(shí)升高，緩解時(shí)下降并可用于與類固醇肌病相鑒別（后者CK 不升高） ，因此是應(yīng)用于DM 中最廣泛的檢測(cè)指標(biāo)。但發(fā)

7、現(xiàn)有 CK不升高的DM，如 Fudman 等報(bào)告 7 例 CK水平正常的DM患者。其中5 例并發(fā)惡性腫瘤或有嚴(yán)重的間質(zhì)性肺部疾病，在隨訪的 6 例中， 1 年存活率僅33%，故認(rèn)為CK不升高的DM 是一種預(yù)后差的征兆，當(dāng)臨床上高度懷疑DM 時(shí)，盡管CK水平正常，也應(yīng)密切追蹤，一旦確診，對(duì)惡性腫瘤和間質(zhì)性肺部病變的隨訪更屬必要。 -羥丁酸脫氫酶（HBDH）是近年來新開展的血清酶項(xiàng)目，其特點(diǎn)與LDH 相似，在DM 活動(dòng)期病人增高者可高達(dá)90%以上。5 臨床表現(xiàn)5.1 心肺病變：本病肺部受累的發(fā)生率為9%30%，而肺功能異常約40%，可有3 種病變。 間質(zhì)性肺炎，（ 41%） ； 彌漫性肺泡炎（36

8、.2%） ； 閉塞性機(jī)化性肺炎（22.8%） 。其中 DM 伴間質(zhì)性肺炎的預(yù)后比單純DM 要差，病死率僅次于DM 伴發(fā)腫瘤者。LDH 在肺組織中的活性比血清中高4 倍以上，故LDH 的突然升高提示有肺（和胸膜）病變存在，CK不升高和Jo-1 抗體陽性也有發(fā)生間質(zhì)性肺部病變的危險(xiǎn)，無肌病性DM 也有發(fā)生致死性間質(zhì)性肺炎病變的可能，而 CTX的沖擊治療是治療間質(zhì)性肺炎的主要適應(yīng)證。本病40%的病人有ECG的異常，包括ST-T段和Q 波的改變、束支傳導(dǎo)阻滯、充血性心力衰竭和心率失常等。心包炎雖少見，但心包填塞可致死，應(yīng)予重視，在心肌受累時(shí)，血清肌酶也可升高。45.2 皮疹表現(xiàn)及其臨床意義：皮疹可與肌

9、無力同時(shí)發(fā)生或在其前后發(fā)生。據(jù)對(duì)50 例 DM 回顧性分析，顯示有56%的病人皮疹先于肌無力一年以上發(fā)生。5.2.1 特異性皮疹：包括上眼瞼部浮腫性紫紅色斑（Heliotrope 疹） 、 Gottron 征、 （肘、膝、踝內(nèi)側(cè)和指間關(guān)節(jié)背面紫紅色斑或萎縮斑）、 Gottron 丘疹（指間關(guān)節(jié)背面、肘、膝部紫紅色或葡萄酒紅色扁平丘疹，隨后可變成瓷白色） 。5.2.2 非特異性皮疹：包括暗紅色斑（主要見于胸前V區(qū)、軀干和四肢伸面及皮膚異色癥）、壞死性血管炎損害、雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、光敏、脫發(fā)、網(wǎng)狀青斑及指腹丘疹、皮膚鈣質(zhì)沉著等。5.2.3 少數(shù)病人皮疹呈鮮紅、火紅或棕紅色，稱為惡性紅斑，高度提示

10、伴有惡性腫瘤?；虍?dāng)皮損廣泛，軀干波及為類似脂溢性皮炎的紅斑皮損時(shí)也應(yīng)檢查有無并發(fā)腫瘤。5.2.4具有播散性角化過度性毛囊性丘疹、掌跖部角化過度性丘疹、非瘢痕性脫發(fā)、皮膚壞死等常合并有內(nèi)臟惡性腫瘤，而DM 的女病人如皮膚有水皰和大皰形成則強(qiáng)烈的提示可能有卵巢癌存在。6 治療 6.1 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：所有各型DM 均需用糖皮質(zhì)激素治療，嚴(yán)重者甚至可應(yīng)用沖擊治療，但氟美松和去炎松等含氟激素易引起近端肌和骨盆肌的肌無力，稱為“類固醇肌病”，故在本病不宜應(yīng)用。用潑尼松治療時(shí)肌病也可能發(fā)生，但較少見，往往在大劑量（80mg/d ）時(shí)才會(huì)發(fā)生，故成人潑尼松治療本病的劑量最好不要1mg/kg/d ，一般在治

11、療半年后可將初量下降 1/2，以后再逐漸減量，一旦減為10mg/d 時(shí)可改為隔日療法。維持量應(yīng)在2 年以上。如單用糖皮質(zhì)激素效果欠佳時(shí)可合用MTX、 CTX、硫唑嘌呤等免疫抑制劑，一般成人用MTX，兒童用CTX較多。6.2 新療法：除應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和CTX、 MTX外，用環(huán)孢素、血漿置換療法、全身放射線照射治療本病均已有成功的報(bào)道。環(huán)孢素可用于頑固型DM。劑量35mg/kg/d（ 可與激素合用以減少激素劑量），應(yīng)監(jiān)視其肝、腎毒性，高血壓及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。另一新型免2疫抑制劑霉酚酸酯對(duì)部分難治DM 也有效，劑量為12g/d，不良反應(yīng)較小。最近已有不少用大劑量靜脈滴注免疫球蛋白（hdIVIg

12、）來治療本病的報(bào)告。認(rèn)為DM 具備 hdIVIg 治療的最理想指征。Dalakas等對(duì) 12 例 DM 患者用 hdIVIg治療， 11 例有效 。 而 11 例 接 受 安 慰 劑 治 療 者 僅 3 例 有 效 。 劑 量 為0.4g/kg/d ×5 天或 1.0g/kg/d ×2天，每月一次，療程至少6 個(gè)月。此療法安全、可靠，無激素及其他免疫抑制劑的副作用。惡心嘔吐和意識(shí)模糊是最常見的不良反應(yīng)。對(duì)于用常規(guī)治療無效的頑固難治性患者，應(yīng)用小劑量（20mg/d ）異噁唑類新型免疫抑制劑來氟米特?？赡苡行?，療后皮損顯著消退，肌力改善，肌酶顯著下降，間質(zhì)性肺炎減輕，并使糖皮質(zhì)

13、激素用量減少，故可用以替代易發(fā)生肝損害的MTX（但也有認(rèn)為該藥肝酶升高多見，國外有引起肝衰竭的報(bào)道）。英利昔（Infliximab）是一種單克隆抗體，可特異地且高親和力地與TNF- 結(jié)合，中和TNF 的生物活性，用35mg/kg，每 4 周 1 次，特別是與MTX 同用可改善肌無力和肌痛癥狀；對(duì)于因大量橫紋肌壞死（CK> 500u/L，肌球蛋白>3000 g/L）的重癥病人可采用標(biāo)準(zhǔn)療法（甲潑尼龍沖擊 35 天）和強(qiáng)化治療 大量靜脈補(bǔ)液，堿化尿和滲透性利尿，以防止腎功能衰竭和嚴(yán)重水電解質(zhì)失衡，而早期出現(xiàn)尿素氮升高，血磷升高和血鈣降低是預(yù)后不良的生化參數(shù)。6.3DM 皮疹的治療對(duì) D

14、M 皮疹的治療較為困難，且與肌炎的改善并不一致。治療方法有： 外用高SPF的避光藥； 外用糖皮質(zhì)激素特別是高效激素對(duì)皮損有些幫助； 羥基氯喹 0.20.4g/d（可加用阿的平0.1/d） ，但一般療效不顯，偶可引起肌 肉 損 害 ； 對(duì) 常 規(guī) 治 療 抵 抗 者 可 考 慮 用 小 劑 量 MTX （ 2.530mg/w）治療，常能使糖皮質(zhì)激素的用量減少乃至停用； UVA 治療； 沙利度胺對(duì)皮損局限者有效； 惡性紅斑病人應(yīng)搜索腫瘤并予治療，療后紅斑可逐漸消退； 每月 1 次IVIg 可消除皮損。 最近報(bào)道，0.1%他克莫司軟膏外用有效。 對(duì)皮疹頑固者可用利妥昔（美羅華，rituximab ）

15、靜注，每周375mg，共4 周治療。7 影響預(yù)后的因素DM 經(jīng)過可變，一般預(yù)后較嚴(yán)重。合并惡性腫瘤，肌肉病變嚴(yán)重、有肺間質(zhì)病變、有吞咽困難癥狀、有心臟受累，伴發(fā)熱、高齡、對(duì)激素治療反應(yīng)較差（潑尼松用量需100mg/d ）及單用激素治療等均是預(yù)后差的相關(guān)因素。此外CK 不升的 DM 也是預(yù)后差的象征。8幼年型皮肌炎（兒童皮肌炎JDM）現(xiàn)考慮為獨(dú)立性疾病，常初發(fā) 10 歲者。 Kevin 等（ 2003 年）將 JDM 分為經(jīng)典型、重疊型、血管炎和潰瘍型及無肌病型4 個(gè)亞型。其中經(jīng)典型表現(xiàn)為典型的皮疹、近端肌無力，用糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕藥治療有效；重疊型具有經(jīng)典型的特征，多關(guān)節(jié)痛最具特征性，在面部和肢體遠(yuǎn)端有皮膚硬化改變，有時(shí)伴嚴(yán)重的肌無力（肌肉受累程度可提示預(yù)后）；血管炎和潰瘍型提示病情嚴(yán)重，表現(xiàn)為嚴(yán)重的皮疹（四肢伸側(cè)和眶周），常有甲周紅斑和網(wǎng)狀青斑，鈣質(zhì)沉著的發(fā)生率較高，對(duì)治療抵抗，肌肉活檢提示微血管受累；無肌病型有典型的皮疹，但臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏肌肉受累的證據(jù)。 與成人型相比，JDM 比較少見，一般與腫瘤無關(guān)，而鈣質(zhì)鏟著、攣縮和胃腸道受累多見（成人型少見），多數(shù)有發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛常見，半數(shù)有心電圖異常，但其他系統(tǒng)損害較成人少，皮膚瘙癢明顯比成人多，