華東理工大學研究生實習報告

1、實踐報告為期十天的實習活動轉(zhuǎn)眼間就結(jié)束了，但實習給我們帶來的寶貴經(jīng)歷與巨大財富卻值得我們永遠珍惜。它使我們走出課堂，走出校園，走向社會，走上了學習與工作相結(jié)合的道路，到社會的大課堂上去見識世面、施展才華、增長才干、磨練意志，在實踐中檢驗與提高自己。1、 實習公司簡介為我們提供實習崗位的蚌埠中實化學技術有限公司，他是由蚌埠投資集團聯(lián)合海內(nèi)外化學合成領域資深人士共同出資成立。中實化學位于蚌埠市大慶路禹會區(qū)國際服務外包示范基地內(nèi)，占地55畝，是一個集自主研發(fā)、生產(chǎn)、營銷于一體的公司，主要從事醫(yī)藥、電子材料、農(nóng)藥及其中間體技術外包服務（CRO）和生產(chǎn)外包服務（CMO）。公司以國際化的管理模式和經(jīng)營理念

2、，整合優(yōu)秀的研發(fā)人力資源和本土的化學化工資源，以創(chuàng)新為核心競爭力，主要為國際創(chuàng)新型公司提供各類新型化學物質(zhì)的工藝研發(fā)和生產(chǎn)服務。我們的產(chǎn)品被廣泛應用于創(chuàng)新醫(yī)藥，液晶顯示材料，環(huán)保型農(nóng)藥等終端領域。中實化學的實力還體現(xiàn)在擁有大量具有國際先進水平的獨特合成技術的專有研發(fā)和使用權，如新型氟化、不對稱催化、高效有機金屬催化等相關技術，這對新化合物的開發(fā)有著舉足輕重的作用。中實化學的生產(chǎn)平臺可進行多種標準化的和獨一無二的化學轉(zhuǎn)化操作，并堅持科技創(chuàng)新的傳統(tǒng)，不斷研發(fā)新技術，為客戶創(chuàng)造可持續(xù)增長的價值。取勢中國成長動力，匯聚我們成長力量。我們將充分加強創(chuàng)新研發(fā)能力，建立良好的市場聲譽，發(fā)揮國際性的經(jīng)營理念和

3、綜合平臺的優(yōu)勢，不斷開拓醫(yī)藥，農(nóng)藥，材料化學品市場業(yè)務，將中實化學打造成立足中國、服務全球的獨樹一幟的優(yōu)秀化學公司。二、藥物合成為了配合本專業(yè)的實踐教學應實現(xiàn)的內(nèi)容與目標，中實化學技術有限公司將我們安排在藥物中間體和原料藥的工藝研發(fā)部門，而藥物中間體和原料藥的制備生產(chǎn)也是中實化學今后產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級與產(chǎn)品轉(zhuǎn)型的方向之一。我們在研發(fā)部主任趙總的安排下，參加了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的合成。2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯是一種醫(yī)藥中間體，主要作用是用來合成ketorolac。此藥品為吡咯酸的衍生物，屬非甾體抗炎藥，抑制PG合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎，解熱作用及抑制血小板聚集作用。鎮(zhèn)痛作用近似阿司匹林，

4、肌注后鎮(zhèn)痛作用近似中等量嗎啡。口服吸收完全，給藥后 24小時可達穩(wěn)態(tài)血濃度，口服或肌注后鎮(zhèn)痛作用持續(xù) 68小時。關節(jié)腔內(nèi)藥物濃度為血濃度50以上，少量可透過胎盤進入乳汁。肝代謝產(chǎn)物羥基酮咯酸有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，主要代謝途徑是與葡萄醛酸結(jié)合，也可形成p-氫氧化酮咯酸。酮咯酸主要用于快速緩解下列各種疼痛：手術后疼痛：腹部外科手術、婦科手術、矯形外科、泌尿外科手術、腫瘤外科手術等。急性肌骨疼痛和軟組織創(chuàng)傷疼痛，包括扭傷、勞損、骨折、錯位等。牙痛：包括口腔外科手術后。產(chǎn)后疼痛。其他疼痛：如癌癥疼痛、坐骨神經(jīng)痛、風濕疼痛和慢性疼痛，及作為膽絞痛和腎絞痛的輔助用藥。若與嗎啡或哌替啶合用，可減少二者用量。2,

5、3-二溴-5-苯甲酰吡咯作為合成藥品酮咯酸的中間體，為醫(yī)藥界做出了很大的貢獻。經(jīng)檢索，Herpel, Russell H.; Vedantham, Punitha; Flynn, Daniel L.; Hanson, Paul R.; Tetrahedron Letters; vol. 47; nb. 36; (2006); p. 6429 6432中公開了一篇關于N-苯甲酰嗎啡啉的制備方法，它是將嗎啡啉、三乙胺、二氯甲烷投入反應瓶中，然后滴加苯甲酰氯，反應完全后經(jīng)過后處理得到白色固體N-苯甲酰嗎啡啉。該方法中采用三乙胺中和反應生成的鹽酸，三乙胺成本較高，采用二氯甲烷作為有機溶劑，由于二氯甲烷

6、的沸點低，難回收，進一步增加了反應成本，本方法制得產(chǎn)品的產(chǎn)率為97%。經(jīng)檢索，Patent; KALYPSYS, INC.; WO2008/67222; (2008); (A1) English中公開了一篇苯甲酰吡咯的的制備方法，它是先將乙基溴化鎂加入到盛有乙醚溶劑的反應燒瓶中，隨后滴加吡咯，機械攪拌并升溫回流，待反應體系降至室溫，滴加苯甲酰氯1.5小時后，繼續(xù)攪拌反應24小時，加入氯化銨，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，轉(zhuǎn)干溶劑，經(jīng)過呈析柱精制后得到的產(chǎn)品為淡黃色固體。該制備方法中用到的乙基溴化鎂價格比較高而且不易運輸，最終得到的產(chǎn)品收率很低，僅達到36%。經(jīng)檢索， Patent; Syn

7、tex (U.S.A.) Inc.; US4347185; (1982); (A1) English中公布了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法，主要操作步驟是：先將苯甲酰吡咯和二氯甲烷加入反應瓶中攪拌，待體系溫度降至0時滴加溴素，中控，原料反應完全后轉(zhuǎn)干溶劑，用己烷重結(jié)晶得到最終產(chǎn)品，產(chǎn)率為76.5%。該方法的反應溫度低，要進行嚴格的控溫，而且用作有機溶劑的二氯甲烷沸點低、易揮發(fā)、難回收，對人體和環(huán)境的危害比較大。重結(jié)晶用的己烷危險系數(shù)高，易爆炸，沸點低，不易回收。在公司員工的帶領下，我們改進了實驗路線，包括以下步驟：（1）嗎啡啉與苯甲酰氯在DCM和K2CO3水溶液的作用下發(fā)生化學反應，反

8、應生成物經(jīng)水洗、萃取、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色固體N-苯甲酰嗎啡啉， 其中飽和碳酸鉀水溶液亦可用碳酸鈉水溶液、碳酸鈣水溶液中的一種。（2）將上述制得的白色固體N-苯甲酰嗎啡啉與三氯氧磷先發(fā)生傅克反應，然后加入吡咯進行反應，反應生成物經(jīng)抽濾、萃取、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到黃色固體苯甲酰吡咯。（3）將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯與溴素發(fā)生取代反應，反應生成物經(jīng)旋干溶劑后得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。（4）將上述制得的淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯經(jīng)升溫回流、脫色、抽濾、冷卻、抽濾得到白色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。所述步驟（1）中，反應溫度為1040，優(yōu)選溫度為1030。所述步驟（1）中，

9、苯甲酰氯與嗎啡啉的摩爾比為1:（12）,優(yōu)選為1:（11.5）。所述步驟（2）中反應的溫度控制在2050。所述步驟（2）中，N-苯甲酰嗎啡啉與三氯氧磷的摩爾比為1:2。所述步驟（2）中, N-苯甲酰嗎啡啉與吡咯的摩爾比為1:（0.81.5），優(yōu)選為1:（11.2）。所述步驟（3）中，反應的溫度控制在-1030，優(yōu)選為510。所述步驟（3）中，苯甲酰吡咯與溴素的摩爾比為1:（22.5），優(yōu)選為1:（22.2）。所述步驟（4）中，升溫回流脫色是指加入甲苯和活性碳后升溫至甲苯沸點以上出現(xiàn)回流狀態(tài)。具體如下：一、第（1）步，將0.094mol碳酸鈉、10ml水和100ml二氯乙烷投入反應瓶中， 加熱至

10、20時，加入0.1mol (1.0eq) 嗎啡啉，然后緩慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通過中控，原料反應完全后，加水洗滌，用二氯乙烷萃取，合并有機層，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到白色固體苯甲酰嗎啡啉0.995mol,含量為99.8%，產(chǎn)率為99.48%；第（2）步，在反應瓶中投入上述制得的苯甲酰嗎啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)發(fā)生傅克反應，在50保溫反應至苯甲酰嗎啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降溫至20，滴加吡咯0.1mol（1.0eq)，滴加完畢后攪拌0.5小時，再升溫至50，保溫反應，通過中控，原料反應完全后，降至室溫，加入質(zhì)量百

11、分比濃度10%的碳酸氫鈉溶液抽濾、萃取、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色固體苯甲酰吡咯0.089molg,含量為85.6%；第（3）步，將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反應瓶中，降溫至5時，滴加溴素0.048mol (2.0 eq)，通過中控，原料反應完全后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，將上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶劑中，并加入活性炭，升溫至120回流，待粗品完全溶解后進行抽濾除去活性炭，降至室溫后，溶劑中有白色晶體狀的固體析出，抽濾除去甲苯，得到0.018mol含量

12、為99.4%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。二、第（1）步，將0.094mol碳酸鈉、10ml水和100ml二氯乙烷投入反應瓶中，加熱至10時，加入0.12mol（1.2eq）嗎啡啉，然后緩慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通過中控，原料反應完全后，加水洗滌，用二氯乙烷萃取，合并有機層，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到白色固體苯甲酰嗎啡啉0.098mol,含量為98.3%，產(chǎn)率為99.34%；第（2）步，在反應瓶中投入上述制得的苯甲酰嗎啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)發(fā)生傅克反應，在40保溫反應至苯甲酰嗎啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降

13、溫至20，滴加吡咯0.12mol(1.2eq)，滴加完畢后攪拌0.5小時，再升溫至40，保溫反應，通過中控，原料反應完全后，降至室溫，加入質(zhì)量百分比濃度10%的碳酸氫鈉溶液抽濾、萃取、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色固體苯甲酰吡咯0.076molg,產(chǎn)率為含量為78.5%；第（3）步，將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反應瓶中，降溫至10時，滴加溴素0.05mol(2.1eq)，通過中控，原料反應完全后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，將上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶劑中，并

14、加入活性炭，升溫至120回流，待粗品完全溶解后進行抽濾除去活性炭，降至室溫后，溶劑中有白色晶體狀的固體析出，抽濾除去甲苯，得到0.016mol含量為98.6%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。三、第（1）步，將0.094mol碳酸鈉、10ml水和100ml二氯乙烷投入反應瓶中， 加熱至30時，加入0.15mol(1.5eq) 嗎啡啉，然后緩慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通過中控，原料反應完全后，加水洗滌，用二氯乙烷萃取，合并有機層，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到白色固體苯甲酰嗎啡啉0.0974mol,含量為98.9%，產(chǎn)率為99.21%；第（2）步，在反應瓶中投入上述制得的苯甲

15、酰嗎啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)發(fā)生傅克反應，在30保溫反應待苯甲酰嗎啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降溫至20，滴加吡咯0.11mol(1.1eq)，滴加完畢后攪拌0.5小時，再升溫至30，保溫反應，通過中控，原料反應完全后，降至室溫，加入質(zhì)量百分比濃度10%的碳酸氫鈉溶液抽濾、萃取、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色固體苯甲酰吡咯0.076mol,含量為82%；第（3）步，將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反應瓶中，降溫至8時，滴加溴素0.053mol (2.2eq)，通過中控，原料反應完全后，用

16、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，將上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶劑中，并加入活性炭，升溫至120回流，待粗品完全溶解后進行抽濾除去活性炭，降至室溫后，溶劑中有白色晶體狀的固體析出，抽濾除去甲苯，得到0.015mol含量為93%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。 第二個給我們改進的，是2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶的制備。2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶是一種醫(yī)藥中間體，是人工合成的抗真菌藥物，對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌等具有較高抗菌活性。對著色真菌、少數(shù)曲霉屬有一定抗菌活性，對其他真菌的抗菌作用均差?？诜樟己茫?/p>

17、34小時血藥達到高峰，血中半衰期為812小時，可透過血腦屏障。臨床上該品用于念珠菌和隱球菌感染，單用效果不如兩性霉素B，可與兩性霉素B合用以增療效（協(xié)同作用）。該品為抑菌劑，高濃度時具殺菌作用。其作用機制在于它進入敏感真菌的細胞內(nèi)，在胞核嘧啶脫氨酶的作用下，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶。后者又轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑眨绊慏NA的合成。該品用于念珠菌屬心內(nèi)膜炎、隱球菌屬腦膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬真菌敗血癥、肺部感染和尿路感染。同時，2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶是暢銷藥物：抗癌藥卡培他濱和抗艾滋藥物恩曲他濱的重要中間體。2-

18、羥基-4-氨基-5-氟嘧啶作為抗真菌藥物，為醫(yī)藥界做出了很大的貢獻。經(jīng)檢索,傳統(tǒng)的藥典記載方法是以5-氟脲嘧啶為原料，其投料配比是5-氟尿嘧啶：三氯氧磷：N,N-二甲基苯胺：飽和食鹽水：碎冰=1：2.3：1.3：3.9：3.9.將5-氟尿嘧啶和三氯氧磷投入氯化罐，攪拌冷卻在20以下，滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完畢后，緩慢升溫到110（±2），攪拌反應2h后，經(jīng)甩慮、冰水洗滌、抽干后得5-氟-2，4-二氯嘧啶，用生成的5-氟-2，4-二氯嘧啶在氨水和乙醇的條件下進行氨化反應，其投料比為雙氯化合物：乙醇：氨水：水=1：45：1：4。將雙氯物和乙醇加入氨化釜中，攪拌溶解后，攪拌滴加氨水，

19、溫度控制在35以下，滴畢降溫至25攪拌反應3h，減壓回收乙醇，攪拌加水，甩慮結(jié)晶水洗兩次，甩干得氨基物2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶，最后用生成的氨基物在鹽酸下進行水解反應，反應溫度為90-95，攪拌反應2h，減壓蒸除鹽酸至干，加水使結(jié)晶溶解，加活性炭脫色20min，過濾、冷卻至室溫。攪拌滴加氨水，使慮液pH：7-8，放置過夜，甩慮、結(jié)晶用冰水洗滌至幾乎無氯根為止，即得2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶。該條工藝路線存在幾個問題，首先，第一步氯化反應，氯化溫度要嚴格控制，若是溫度控制不好的話有可能上氯不完全；其次，第二步氨化，此氨化容易出現(xiàn)副產(chǎn)物2，4-二氨基-5-氟嘧啶，使產(chǎn)物不好分離。同時，此步

20、氨化反應的廢氨水可以回收用于中和第一步氯化中過剩的三氯氧磷，從而節(jié)省生產(chǎn)成本。經(jīng)檢索，中國藥科大學學報1989年，第20卷，第3536頁中公開了一篇關于氟胞嘧啶合成工藝的改進，該方法是以2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為起始原料合成最終產(chǎn)品。此法第一部也是氯化，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶和三氯氧磷在氯化罐中攪拌冷卻在20以下滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完畢后，緩慢升溫至110度，攪拌反應2-3h，反應結(jié)束后經(jīng)處理得到氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。然后將氯化物進行氨化，此步氨化為氨氣加壓反應，參照5-氟胞嘧啶的合成，醫(yī)藥工業(yè)，1982，李年平，莫安同。最后將氨化產(chǎn)物進行水解，將氨化

21、物與濃鹽酸加入水解釜，攪拌下加熱，與95-100反應3h左右，減壓濃縮至干，加水溶解冷卻，用氨水調(diào)節(jié)pH:8.0-8.5,冷卻后過濾析出沉淀，甩干即得氟胞嘧啶粗品。該制備方法雖然成本低，但是第二步氨化為加壓反應，采用大量無水甲醇做溶媒，帶來操作不便即生產(chǎn)不夠安全的弊病。此外，最后一步水解反應的產(chǎn)品質(zhì)量不夠穩(wěn)定，氟胞嘧啶環(huán)上的氨基易轉(zhuǎn)化為羥基，又復變?yōu)榉遴奏?。我們進行了一些路線優(yōu)化。（1）2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與N,N二甲基苯胺的甲苯溶液，三氯氧磷發(fā)生化學反應，反應生成物經(jīng)水洗、中和、萃取、干燥旋干得到無色透明液體2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶； （2）將上述所得的無色透明液體2-甲氧基-4

22、-氯-5-氟嘧啶與氨水在堿性條件下發(fā)生化學反應，反應生成物經(jīng)冷卻、過濾、洗滌、干燥后得到類白色固體2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶； （3）將上述得到的類白色固體2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與鹽酸水溶液發(fā)生酸化反應，反應完畢后，減壓出去鹽酸，經(jīng)堿性調(diào)節(jié)PH、析晶、冷卻、過濾、洗滌、干燥后的白色固體2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶； 上述步驟（1）中，反應溫度為20100，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與N,N-二甲基苯胺的摩爾比為1：（0.53.5），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1：（0.55）。 上述步驟（1）中，反應優(yōu)選溫度為4090，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與N,N-二甲基苯

23、胺的優(yōu)選摩爾比為1：（0.72），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與三氯氧磷的優(yōu)選摩爾比為1：（0.63)。 上述步驟（2）中，反應溫度為30100，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶與氨水的摩爾比為1：（115）。 上述步驟（2）中，反應優(yōu)選溫度50100，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶與氨水的優(yōu)選摩爾比為1：（210）。 上述步驟（3）中，反應溫度為40150，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與鹽酸的摩爾比為1：（0.512），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與氨水的摩爾比為1：（0.58）。上述步驟（3）中，反應優(yōu)選溫度50150，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與鹽酸的優(yōu)選摩爾比為1：（110），

24、2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與氨水的優(yōu)選摩爾比為1：（0.87）。與公知的方法相比，步驟（1）中，氯化反應，以5-氟脲嘧啶的前體2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為起始原料，此法成本低，收率高；步驟（2）中的氨化反應，避免了傳統(tǒng)方法出現(xiàn)的副產(chǎn)物，且氨化所用的氨水回收再利用，用于步驟（1）中，中和三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，從而節(jié)省成本，從安全角度來說，傳統(tǒng)方法氨化大多為加壓反應，且采用大量的無水甲醇做溶媒，不僅帶來操作的不便且存在很大的安全隱患；步驟（3）水解反應，傳統(tǒng)方法水解反應產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，5FC嘧啶環(huán)上的氨基易轉(zhuǎn)化為羥基又復變?yōu)?-FU，本方法最后水解由于前面反應物不一樣，所以不會存

25、在此種現(xiàn)象，且產(chǎn)品純度較好，產(chǎn)率較高。固與公知方法相比，此法不僅在生產(chǎn)成本上降低了很多，而且避免了第二步氨化反應的安全隱患，給操作帶來了方便，且產(chǎn)率得到大大提高。以下是具體操作：第（1）步：10.0 L的四口瓶，N2保護下加入2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（600.0g）,和N,N-二甲基苯胺甲苯(352.92g）的甲苯(1L)溶液，加熱30，滴加POCl3 (382.49g），大約0.6h，滴加完畢，升溫至70攪拌2.0 h。反應完畢，冷卻傾入1.0L水和0.9L HCl（20%）混合溶液中，靜止分層水相，合并有機相，干燥，旋干，蒸餾后得中間產(chǎn)品2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶574g。第（2）步：

26、1L的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（370g）的NH3·H2O (600ml, 24%)溶液中，加熱50攪拌56h。反應完畢，體系降至室溫，過濾, 濾餅用水洗三次，干燥得中間產(chǎn)品2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶290 g。第（3）步：100 mL的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶(290g)的HCl (0.5L，20%)和水0.5 L溶液中，加熱80攪拌23.0 h，反應完畢。減壓除去HCl, 得白色固體，加1.5L水溶解, 加熱35,攪拌下滴加大約NH3·H2O（150 mL）調(diào)pH=78，析出固體。冷卻至室溫, 過濾，干燥得產(chǎn)品120g。 第三

27、個是制備的是2-羥基苯硼酸。2-羥基苯硼酸是制備新型治療糖尿病藥物的重要分子片段，同時也是重要的有機合成醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，廣泛應用于Suzuki交叉偶聯(lián)反應，是制備2-羥基聯(lián)苯類化合物的關鍵中間體。因此，開發(fā)一種高效益、低成本的2-羥基苯硼酸合成工藝具有重要意義。現(xiàn)階段，制備2-羥基苯硼酸的方法主要有以下幾種：1、以2-羥基苯硼酸頻哪醇酯為原料Tetrahedron Letters, Vol. 45, 2004, p 6657-6660，在乙腈溶劑內(nèi)用鹽酸水解為2-羥基苯硼酸。該方法雖然文獻報道摩爾收率高達95%，但原料2-羥基苯硼酸頻哪醇酯不易獲得且價格昂貴，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。2、以2-溴

28、苯酚為原料Tetrahedron Letters, Vol. 51, 2010, p 2335-2338. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 56, 2013, p 6626-6637，在乙醚或四氫呋喃溶劑中，加入硼酸酯類化合物和正丁基鋰反應，之后水解生成2-羥基苯硼酸。該方法制備1摩爾的2-羥基苯硼酸，至少需消耗2摩爾的正丁基鋰，使生產(chǎn)成本大幅升高，且原料2-溴苯酚價格較高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)2-羥基苯硼酸。本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種制備2-羥基苯硼酸的方法，該方法原料易得，產(chǎn)物收率較高，成本低廉，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，適用于規(guī)模化生產(chǎn)

29、，為制備2-羥基苯硼酸提供了一種新的思路和方法。為解決上述技術問題，我們進行了一些改良：一種制備2-羥基苯硼酸的方法，其特征在于：選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化的原料苯酚為初始原料，在常溫的條件下，先保護羥基，然后粗品不經(jīng)分離，直接將正丁基鋰滴入到保護的羥基中間體和硼酸酯類化合物的混合物中，經(jīng)水解制備得2-羥基苯硼酸；反應過程的具體制備步驟如下：（1）保護羥基：向反應器中加入原料苯酚和羥基保護劑，開動攪拌，加入催化劑開始反應。苯酚與羥基保護劑的重量比范圍為0.5至2.0，催化劑與苯酚的重量比范圍為0.1%至5%；（2）硼酸化：保護羥基反應完畢后，將反應器內(nèi)低沸物在負壓下蒸餾除掉，加入醚類溶劑和硼酸酯類

30、化合物，將體系降溫至-80至-60，并于-80至-60下滴加正丁基鋰的正己烷溶液，滴畢，于-80至-30下保溫反應。其中硼酸酯類化合物與苯酚的摩爾比為1.0至1.5，正丁基鋰與苯酚的摩爾比為1.0至2.0，保溫時間為2至8小時；（3）終止反應：在-30至0滴加水和酸終止反應，pH值范圍為1-3，再將體系升溫至15至30反應1-3小時；（4）后處理：調(diào)酸畢，將反應器內(nèi)低沸物在負壓下蒸餾除掉，剩余物即為粗產(chǎn)品，加水，回流1-3小時，冷卻至0至10，抽濾，于50至80烘干，得產(chǎn)物純品。上述步驟（1）所用羥基保護劑為二氫吡喃，催化劑為吡啶對甲基苯磺酸鹽，苯酚與羥基保護劑的重量比范圍為0.5至2.0，催

31、化劑與苯酚的重量比為0.1%至5%；步驟（2）中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和甲基叔丁基醚，硼酸酯類化合物包括硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯和硼酸三丁酯，其中硼酸酯類化合物與苯酚的摩爾比為1.0至1.5，正丁基鋰與苯酚的摩爾比為1.0至2.0；步具體步驟如下：一、10升玻璃反應器配機械攪拌，溫度計，恒壓滴液漏斗，在氮氣保護下加入原料苯酚940g，二氫吡喃940g，攪拌下加入催化劑吡啶對甲基苯磺酸鹽94g，反應8小時，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)低沸物。之后向反應瓶內(nèi)加入3000g四氫呋喃，相對于苯酚1.2當量的硼酸三異丙酯，降溫至-80，滴加相對于苯酚1.5當量的正丁基鋰，滴畢繼續(xù)在-

32、80反應8小時，將反應液緩慢升溫至-30，向體系內(nèi)加入2000g水，用鹽酸調(diào)pH值至1，在30反應2小時，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)溶劑，加水3000g，回流2小時，降溫至5，抽濾，得白色產(chǎn)物濕品，于80烘干即得產(chǎn)品，摩爾收率（以苯酚計）73%。二、10升玻璃反應器配機械攪拌，溫度計，恒壓滴液漏斗，在氮氣保護下加入原料苯酚940g，二氫吡喃940g，攪拌下加入催化劑吡啶對甲苯磺酸鹽94g，反應8小時，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)低沸物。之后向反應瓶內(nèi)加入3000g四氫呋喃，相對于苯酚1.2當量的硼酸三甲酯，降溫至-80，滴加相對于苯酚1.5當量的正丁基鋰，滴畢繼續(xù)在-80反應8小時，將反應液緩慢

33、升溫至-30，向體系內(nèi)加入2000g水，用鹽酸調(diào)pH值至1，在30反應2小時，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)溶劑，加水3000g，回流2小時，降溫至5，抽濾，得白色產(chǎn)物濕品，于80烘干即得產(chǎn)品，摩爾收率（以苯酚計）81%。三、10升玻璃反應器配機械攪拌，溫度計，恒壓滴液漏斗，在氮氣保護下加入原料苯酚940g，二氫吡喃940g，攪拌下加入催化劑吡啶對甲苯磺酸鹽94g，反應8小時，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)低沸物。之后向反應瓶內(nèi)加入3000g四氫呋喃，相對于苯酚1.2當量的硼酸三甲酯，降溫至-80，滴加相對于苯酚1.2當量的正丁基鋰，滴畢繼續(xù)在-80反應8小時，將反應液緩慢升溫至-30，向體系內(nèi)加入2

34、000g水，用鹽酸調(diào)pH值至1，在30反應2小時，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)溶劑，加水3000g，回流2小時，降溫至5，抽濾，得白色產(chǎn)物濕品，于80烘干即得產(chǎn)品，摩爾收率（以苯酚計）83%。至此，2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯、2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶、2-羥基苯硼酸的小試制備工藝流程與操作全部結(jié)束。雖然在整個工藝路線中設計中，我們還只局限于實驗室的思路然并不能給實際的設計帶來什么大的幫助，我們還是在整個過程中，了解了怎么去從生產(chǎn)的角度考慮工藝路線。3、 參觀車間在進入廠區(qū)的伊始，公司內(nèi)部人員首先向我們介紹了一下公司的概況，包括公司簡介、公司產(chǎn)品、企業(yè)理念、企業(yè)精神等等，其中尤其讓人記憶深

35、刻的是關于安全方面的培訓。因為公司不同于學校實驗室，在學校實驗室一般做的都是小量反應，量上一克的都是大反應。而對于反應量放大幾百倍幾千倍的工廠，其危險性也是百倍的增長。所以從進入公司實習第一天起，廠區(qū)的領導和員工就不停的強調(diào)“安全第一，預防為主”，整個公司包括進出，飲水等，都有明確而嚴格的行為準則和規(guī)范，還時常會抽查、通報，無一不是為了安全。接下來參觀學習公司各部門的生產(chǎn)環(huán)節(jié)。首先，我們在劉部長的帶領下，參觀了公司的生產(chǎn)車間，在進入車間之前，我們被要求佩戴安全帽，這是進入車間前必須要做的一件事，這也是安全生產(chǎn)的體現(xiàn)。公司共有兩個生產(chǎn)車間，分別是第一生產(chǎn)車間和第二生產(chǎn)車間。其中第二生產(chǎn)車間是固定

36、化生產(chǎn)某些化學產(chǎn)品的車間，全年不間斷地工作，因為都是相當成熟的生產(chǎn)工藝，所以生產(chǎn)規(guī)模都比較巨大，達到幾百公斤甚至上噸級別。平時在學校實驗室都是進行毫克或者克規(guī)模的化學反應，第一次看到如此巨大的反應器確實感到有一些震撼。在劉部長耐心的講解和自己親身體會下，發(fā)現(xiàn)雖然這些反應器或者烘箱體積龐大，管道密布，閥門眾多，但是基本原理和學校實驗室的玻璃反應器是一樣的，無非是磁力攪拌改成了機械攪拌，加料由手動加料改成了自動機械加料，加熱由油浴改成了反應器外表面的循環(huán)油，回流時冷凝管由小的變成了大的。包括它們的清洗，由于體積巨大，無法通過人為地涮洗進行清潔，一般通過加水或者溶劑攪拌進行容器的保潔工作。經(jīng)過這樣一些認識，我們也基本掌握了如何操作這些剛開始看起來異常復雜的大型反應器。參觀完第二生產(chǎn)車間之后我們繼續(xù)參觀了第一生產(chǎn)車間。第一生產(chǎn)車間和第二生產(chǎn)車間不同，它主要進行一些不固定的化學產(chǎn)品的生產(chǎn)，一般由客戶指定相應的產(chǎn)品和工藝路線，然后再進行生產(chǎn)。由