吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)

1、目 錄一、目標(biāo)化合物的概述1二、目標(biāo)化合物已有合成路線簡(jiǎn)介2三、目標(biāo)化合物已有合成路線優(yōu)劣分析7四、目標(biāo)化合物新合成路線設(shè)計(jì)9五、吉非替尼步驟工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程操作簡(jiǎn)述10六、總結(jié)13參考文獻(xiàn)14 一 目標(biāo)化合物的概述1. 簡(jiǎn)介 吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司開(kāi)發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，它是針對(duì)EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制劑。易瑞沙(zDl839)分子在1994年被發(fā)現(xiàn)，在后來(lái)的一些列研究中發(fā)現(xiàn)，hessa分子可以抑制頭頸部癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌等NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)及存活。2002年經(jīng)日本厚生省批準(zhǔn)在日本首次上市，

2、用于治療不可手術(shù)或者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌。吉非替尼在美國(guó)及澳大利亞被獲準(zhǔn)上市的時(shí)間是2003年5月，作為三線單一治療晚期NSCLC藥物，它是第一個(gè)用于實(shí)體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制類抗癌藥物。2003年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)對(duì)不能手術(shù)的NSCLC的治療指引中提出：Iressa推薦用于治療局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。2005年2月25日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準(zhǔn)在中國(guó)上市(商品通用名：吉非替尼)，用于治療已經(jīng)接受過(guò)化學(xué)治療或者不能接受化療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。2. 理化性質(zhì)吉非替尼的化學(xué)名是：

3、4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑琳，是一種合成的苯胺喹唑琳化合物，分子式為C22H24CIFN403，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下圖1，相對(duì)分子量為44690，性狀為白色粉末。其溶解性如下：完全溶于二甲亞砜和冰醋酸，可溶于嘧啶，微溶于四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。 圖1 吉非替尼的結(jié)構(gòu)式二 目標(biāo)化合物已有合成路線簡(jiǎn)介查閱已有吉非替尼合成文獻(xiàn)，總結(jié)得出吉非替尼合成方法有如下六種。方法一： 圖2 方法一路線圖該方法以4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸為起始原料，與甲酰胺進(jìn)行Niementowski環(huán)合，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫去6位上的甲基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉

4、-4-(3H)-酮，然后用乙酸酐將羥基?；M(jìn)行保護(hù)，經(jīng)氯化后得4-氯喹唑啉，再與3-氯-4-氟苯胺發(fā)生芳胺親核取代反應(yīng)，然后脫除6位上的乙?；Ｗo(hù)，與N-嗎琳丙基氯進(jìn)行取代反應(yīng)，共經(jīng)過(guò)了七步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。此路線所需原料價(jià)格昂貴，需要用大量L-蛋氨酸和甲磺酸進(jìn)行區(qū)反應(yīng)需要用到的氯化試劑是二氯亞砜、三氯氧磷等，這些氯化試劑具有高危險(xiǎn)性、高污染性，不是環(huán)境友好型反應(yīng)。羥基的處理上，需要進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)，從而使得整個(gè)反應(yīng)路線冗長(zhǎng)復(fù)雜，總產(chǎn)率不高，因此進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)的難度很大。方法二: 圖三 方法二路線圖 該方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)還原縮合、氧化、側(cè)鏈烷基化、硝化、還原、關(guān)環(huán)、

5、經(jīng)氯化得到4-氯喹唑啉，再和3-氯-4-氟苯胺發(fā)生親核取代，共經(jīng)八步反應(yīng)合成吉非替尼。此路線已經(jīng)中試，但也用到高危險(xiǎn)、高污染的鹵化試劑，并且反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，總收率偏低。方法三：圖四 方法三路線圖 此法起始原料為3，4-二甲氧基苯甲酸，經(jīng)過(guò)硝化反應(yīng)、脫甲基化反應(yīng)、硝基還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)、氯化、芳胺的親核取代以及側(cè)鏈羥基的烷氧基化等七步反應(yīng)制得吉非替尼。此合成路線要選擇性的把甲氧基羥基化，不好控制。氯代用到鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等高危險(xiǎn)、高污染，對(duì)環(huán)境不友好。此外反應(yīng)經(jīng)七步，步驟較長(zhǎng)，影響總體收率。方法四： 圖五 方法四路線圖 這種方法用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作為起始反應(yīng)物，首先通過(guò)側(cè)鏈取代

6、烷氧基化， 將3-嗎琳丙氧基引入反應(yīng)物中，然后再經(jīng)硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、氯化、芳胺的親核取代共六步合成反應(yīng)最終制得目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。優(yōu)點(diǎn)是合成步驟相對(duì)較少，總產(chǎn)率會(huì)提高，但由于此合成過(guò)程仍要用到較多的二氯亞砜、三氯氧磷等高危險(xiǎn)性和高污染的鹵化試劑，不是環(huán)境友好的合成路線。方法五： 圖六 方法五路線圖 該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)還原縮合、側(cè)鏈烷氧基化得到反應(yīng)的中間體，避免了羥基的保護(hù)和去保護(hù)以及高危險(xiǎn)、高污染的鹵化試劑的使用，降低了環(huán)境污染，簡(jiǎn)化了操作。方法六：1.2. 圖七 方法六路線圖 此兩種方法是2010年中文專利CNl01638398A提出的最新方法，是以一種脒

7、類化合物作為中間體來(lái)制備吉非替尼的，優(yōu)點(diǎn)是在制備吉非替尼的喹唑啉環(huán)收率較高。但無(wú)論是法1還是法2，其原料都不是廉價(jià)易得的，原料本身的合成就是一個(gè)問(wèn)題。3、 目標(biāo)化合物已有合成線路優(yōu)劣分析 縱觀上述六種合成路線，比較其優(yōu)缺點(diǎn)。我們可以看到，路線一以4，5二甲基-2一氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)環(huán)合、脫甲基、乙?；?、氯化、胺基化、水解、縮合、等反應(yīng)得到吉非替尼。首先以4，5二甲基-2-氨基苯甲酸與鹽酸甲脒或醋酸甲脒環(huán)合形成喹唑啉化合物。再與L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲基，用醋酸酐保護(hù)，再進(jìn)行氯化，與3-氯4-氟苯胺進(jìn)行胺化，脫去保護(hù)基，然后與嗎啉的氯化物反應(yīng)。經(jīng)L-甲硫氨基酸選擇性脫甲氧基得到6一羥基-7

8、-甲氧基喹唑啉-4-酮，將羥基用醋酐保護(hù)后氯代得到4氯喹唑啉，再經(jīng)芳胺的親核取代，脫保護(hù)以及側(cè)鏈烷氧基化得到目標(biāo)化合物。此合成路線原料昂貴，區(qū)域選擇性去甲基需要消耗較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸，氯代反應(yīng)需要用到高危險(xiǎn)性，高污染的鹵化試劑如二氯亞砜，三氯氧磷等。并且合成過(guò)程中，羥基需要保護(hù)和去保護(hù)，從而使得整個(gè)反應(yīng)路線較長(zhǎng)，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。此路線的缺點(diǎn)是步驟太多，甲烷磺酸的消耗較大，使得總產(chǎn)率不高，有待工藝優(yōu)化、改進(jìn)。 路線二以3-羥基4-甲氧基苯甲醛為原料，在甲酸鈉、甲酸、硫酸羥胺的條件下氰基化。與其他的路線的不同之處是其先將帶有嗎啉的脂肪鏈在主化合物上。方法是在DMF溶劑與嗎啉

9、的氯化物反應(yīng)，然后進(jìn)行硝化。再將硝基還原成為氨基、再氰基進(jìn)行酰胺化。合成化合物7在進(jìn)行環(huán)合，環(huán)合產(chǎn)物用氯化亞砜進(jìn)行氯化。最后再與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)形成吉非替尼。與其他的路線相比，我們能看出，本路線的最大的優(yōu)點(diǎn)是選擇性很好，中間副產(chǎn)物很少產(chǎn)生，有利于產(chǎn)物的純化，能得到很高純度的吉非替尼。本合成方案的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就在于吉非替尼全合成過(guò)程中很好的避免了高危險(xiǎn)的鹵化試劑如氯亞砜，三氯氧磷等的使用，硝基還原使用的是鐵粉、鋅粉、鈀碳或連二亞硫酸鈉，此路線反應(yīng)選擇性較好。但我們也看見(jiàn)了因其路線過(guò)長(zhǎng)，原料較貴、不易獲得，造成了其工業(yè)化上的的急困難。 路線三以3，4一二甲基苯甲酸為原料經(jīng)硝化硝化、脫甲基、還原

10、、關(guān)環(huán)、氯代、氨解，然后烴基化得到吉非替尼。此路線還是有反應(yīng)步驟長(zhǎng)的缺點(diǎn)。硝化時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物，這與苯環(huán)的取代基的定位效應(yīng)有關(guān)，只有很好的控制反應(yīng)條件才能得到很好的硝化產(chǎn)物。氯代仍用到高危險(xiǎn)性，高污染的鹵化試劑二氯亞砜，三氯氧磷等，且氯代這一步的副反應(yīng)較多，收率低。且在氯代這一步副反應(yīng)較多，收率不理想。此路線的反應(yīng)困難很大，從路線的設(shè)計(jì)上就有許多困難，所以國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道極少，只能作為一種理論上的假象路線來(lái)使用，應(yīng)用的價(jià)值很低。 路線四以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，首先通過(guò)側(cè)鏈烷氧基化，引入3-嗎啉丙氧基，然后再經(jīng)硝化，還原，關(guān)環(huán)，氯代，芳胺的親核取代等六步反應(yīng)合成吉非替尼。但由于此合成

11、過(guò)程硝化的副產(chǎn)物較多，很難純化，不是環(huán)境友好的合成路線，路線較長(zhǎng)。也給其工業(yè)化帶來(lái)了困難。與其他路線的不同之處在于，該路線采用了先連接脂肪側(cè)鏈，避免了后面氯化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，是一種很好的解決氯化中副產(chǎn)物的方法。在這里我們能看到，與路線2相同，同樣的存在硝化副產(chǎn)物過(guò)多的問(wèn)題，反應(yīng)條件很難控制。不利于工業(yè)化的大生產(chǎn)。路線五以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)還原縮合、側(cè)鏈烷氧基化得到反應(yīng)的中間體，通過(guò)于制得的西佛堿中間體直接成環(huán)并合成吉非替尼。避免了羥基的保護(hù)和去保護(hù)以及高危險(xiǎn)、高污染的鹵化試劑的使用，降低了環(huán)境污染，簡(jiǎn)化了操作。但在制取西佛堿中間體反應(yīng)條件難于控制，收率較低。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

12、路線六是以一種脒類化合物作為中間體來(lái)制備吉非替尼的，優(yōu)點(diǎn)是在制備吉非替尼的喹唑啉環(huán)收率較高。但無(wú)論是法1還是法2，其原料都不是廉價(jià)易得的，原料本身的合成就是一個(gè)問(wèn)題。此路線的反應(yīng)困難很大，從路線的設(shè)計(jì)上就有許多困難，所以國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道極少，只能作為一種理論上的假象路線來(lái)使用，應(yīng)用的價(jià)值很低。4、 目標(biāo)化合物新合成線路設(shè)計(jì) 縱觀上述六種合成路線，比較其優(yōu)缺點(diǎn)。本文總結(jié)出以4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲酸等為原料合成吉非替尼的六種方法，從原料易得、成本、產(chǎn)率、環(huán)保角度出發(fā)，并結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)條件采用了以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料來(lái)合成目標(biāo)產(chǎn)物

13、。，在甲酸、甲酸鈉、鹽酸羥胺作用下將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()?；衔镌贒MF中、碳酸鉀存在下與N-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)得4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)。化合物經(jīng)硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)。再將硝基還原成氨基得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V1)。化合物與DMF-DMA反應(yīng)得到N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基N，N-二甲基甲脒()?；衔锱c3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)。中間經(jīng)

14、過(guò)取代、側(cè)鏈烷氧基化、硝化、還原、成環(huán)等六步反應(yīng)，避免了一些基團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù)，各步實(shí)驗(yàn)條件溫和，對(duì)環(huán)境污染較少。 圖八 新合成路線圖五、吉非替尼步驟工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程操作簡(jiǎn)述1、工藝流程設(shè)計(jì) 本設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作， 整個(gè)工藝總體上分為六個(gè)工段，包括取代、烷氧基化、還原、 硝化、氨解、環(huán)合六個(gè)單元反應(yīng)，和過(guò)濾、水洗、干燥、減壓蒸餾、萃取、洗脫、溶劑回收等一系列單元過(guò)程。以方框和圓框分別表示單元過(guò)程及單元反應(yīng)，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向，該設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示：氯化鈉鹽酸羥胺3-羥基-4-甲氧基苯甲醛吉非替尼粗產(chǎn)品過(guò)濾干燥3-氯-4-氟苯胺 成環(huán)化合物回收

15、甲醇油水分離器減壓蒸餾 取代DMF-DMA化合物VI洗脫減壓蒸餾H2S04和HN03HAc萃取干 燥氨解化合物V重結(jié)晶萃取蒸餾 硝化化合物IV萃取干燥減壓蒸餾烷氧基化化合物過(guò)濾，水洗，干燥干燥N-(3-氯丙基)嗎啉和DMFNa2S204 冰浴 取代甲酸甲酸鈉2、工藝流程操作簡(jiǎn)述1. 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()的合成 將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸鈉和甲酸加入到三口瓶中，加熱至85。將鹽酸羥胺加入到反應(yīng)液中，于85攪拌反應(yīng)5 h，冷至室溫，加入氯化鈉溶液。過(guò)濾，水洗，干燥，得到白色固體即化合物。2. 2 ,4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 將化合物、N-(3-氯丙

16、基)嗎啉(自制)和DMF加入到三口瓶中，加熱至85反應(yīng)10 h。減壓蒸餾溶劑，剩余物加入100mL水，用CH2C12萃取3次，無(wú)水MgSO4。干燥，旋干溶劑，得到金黃色粘性液體即化合物IV，直接用于下一步反應(yīng)。3. 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成 在250mL三口燒瓶中加入化合物IV和HAc，將反應(yīng)液置于冰浴中，緩慢加入H2S04和HN03的混合溶液。緩慢升溫至室溫，攪拌反應(yīng)50 h。加入200mL水稀釋，用50NaOH溶液調(diào)pH值至11，生成大量黃色固體。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黃色固體。分離有機(jī)相，水相用CH2C12萃取。合并有機(jī)相，水洗有機(jī)相3

17、次，無(wú)水MgSO4干燥，蒸除溶劑，所得黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體即化合物V。4. 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成 在250mL三口燒瓶中加入化合物V、Na2S204和水。室溫?cái)嚢? h，加熱至50攪拌過(guò)夜。然后升溫至70，在2 h內(nèi)緩慢滴加濃HCL，繼續(xù)加熱1 h。冷至室溫，用50NaOH水溶液調(diào)pH值至11。CH2C12萃取，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得到粘稠的液體，用CH2C12:Me0H(30:1)洗脫殘余物，得到高粘度液體即化合物VI。5. N,-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基)_N，N二甲基甲脒() 的合成

18、 將化合物VI、甲苯、HAc和DMF-DMA的混合物加熱至105并攪拌3 h，所生成的甲醇通過(guò)油水分離器收集。減壓蒸除甲苯得棕色液體即化合物，直接用于下一步反應(yīng)。6. 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成將化合物和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反應(yīng)混合物加熱至125130，攪拌3 h，然后冷卻到室溫，加入到80mL冰水中，用50NaOH水溶液調(diào)pH值至9，加入乙酸乙酯20mL，混合物攪拌1 h，固體沉淀物過(guò)濾，所得粗產(chǎn)品溶于Me0H，冷卻至20，劇烈攪拌下向混合物中緩慢滴加濃HCl 。沉淀物過(guò)濾，用冷甲醇沖洗得到吉非替尼鹽酸鹽。固體溶于水中，

19、室溫?cái)嚢? h。冷至5，過(guò)濾，用冷水洗滌，得到白色的吉非替尼鹽酸鹽。將同體加入到水中，用氨水調(diào)pH值至8。過(guò)濾，干燥，得到白色固體即化合物I。6、 總結(jié) 經(jīng)過(guò)十多天，終于完成了這份課程設(shè)計(jì)，更加熟練掌握了畫圖軟件的使用。當(dāng)接到老師布置的任務(wù)，明確了自己需要做什么，就馬不停蹄的開(kāi)始做起來(lái)。首先是去圖書館查閱資料，進(jìn)一步熟悉了數(shù)據(jù)庫(kù)的使用。然后是整理資料，看文獻(xiàn)，總結(jié)了該化合物的合成方法，也從中溫習(xí)了一些基本的單元反應(yīng)，基礎(chǔ)的化學(xué)知識(shí)。最困難對(duì)我來(lái)說(shuō)，就是畫圖軟件的使用了，剛剛開(kāi)始畫一條合成路線需要很久，總是這里出錯(cuò)，那里出錯(cuò)。到最后，越來(lái)越熟練，畫圖速度提高了許多。過(guò)來(lái)就是新合成路線的設(shè)計(jì)了，看

20、了許多文獻(xiàn)，從他們的原料易得、價(jià)格、能耗、原子經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境污染等角度總結(jié)了一條最優(yōu)的新合成路線。從這幾天的學(xué)習(xí)中，我學(xué)會(huì)了獨(dú)立解決目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)，從多方面考慮最優(yōu)路線的設(shè)計(jì)，更加懂得了學(xué)習(xí)的重要性。參考文獻(xiàn) 1 孫燕內(nèi)科腫瘤學(xué)M北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：640-673.2 劉冰彌酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼合成工藝的研究D沈陽(yáng)：沈藥藥科大學(xué)，2005： 33 冉東升，張傳偉可制備吉非替尼的脒類化合物及其制備方法P中國(guó)專利：1016 38398A，2010，02，034 楊學(xué)寧，吳一龍口服小分子靶向治療藥物吉非替尼J新藥與臨床，2005，3(2)： 56-425 丁巖，符立梧抗腫瘤藥物吉非

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