第二例植物藥獲批的啟發(fā)

1、FDA第二例植物藥獲批 中藥FDA注冊的新啟發(fā) 2012年12月31日，FDA批準植物藥Crofelemer（商品名為Fulyzaq）上市，成為美國FDA批準的第二例植物藥，同時也是第一例口服植物藥。Crofelemer的獲批，標志著美國植物藥審評制度更趨成熟，植物藥在美注冊已邁入一個新的歷史階段。 一、FDA批準第一例口服植物藥2012年12月31日，美國FDA批準Salix制藥公司（總部位于美國北卡羅萊納州）的Crofelemer上市。該藥物為125mg的緩釋片，主要用于緩解HIV/AIDS患者接受抗逆轉錄病毒（ART）療法時出現的非感染性腹瀉癥狀。與FDA在2006年

2、批準的第一例植物藥Veregen®（茶多酚）一樣，Crofelemer符合美國對藥品的上市要求，可作為處方藥進行銷售。Crofelemer來源于巴豆屬植物lechleri（在南美洲被稱為“sangre de drago”）的紅色膠乳。當樹皮被割破時，會流出一種紅色的、類似于血樣的膠乳，其中含有新型多分子結構物質Crofelemer。目前這種植物主要生長在南美洲的西北部，即玻利維亞、巴西、哥倫比亞、厄瓜多爾和秘魯的亞馬遜雨林地區(qū)。談及Crofelemer的開發(fā)，就必須要說到HIV/AIDS。ART療法是目前HIV/AIDS患者主要的治療方法。據統(tǒng)計，美國13歲以上HIV感染患者大約為1

3、20萬人，其中大約1518萬患者在使用ART療法時會出現非感染性腹瀉癥狀。這些腹瀉癥狀不僅會降低患者的生活質量，增加直接和間接的醫(yī)療成本，而且部分患者還會出現體重下降、抑郁及社交活動減少等癥狀。在Crofelemer獲批之前，FDA尚未批準任何治療HIV相關腹瀉的藥物，而Crofelemer的出現極大地滿足了HIV患者這一迫切的臨床需求?；颊呖赏ㄟ^每日口服Crofelemer兩次，以緩解各種非病毒、細菌或寄生蟲感染引起的腹瀉癥狀。而且臨床研究表明，與其他抗腹瀉制劑不同，Crofelemer不會影響腸道蠕動，以及患者服用HIV治療藥物的有效性和安全性。二、Crofelemer研發(fā)及審批歷程回顧無

4、論是對于FDA，還是Crofelemer的NDA申請人而言，Crofelemer的獲批均具有重大的意義。Crofelemer的審批歷程，恰恰也見證了FDA在植物藥注冊審評道路上的成長與成熟。巴豆屬植物lechleri是南美洲西北部的常見植物，在1994年FDA發(fā)布膳食補充劑健康與教育法案 (簡稱DSHEA)之前，該植物就已被用于多種產品的生產；在FDA啟動新膳食成分上市前通知程序時，該植物曾被列入猶他州天然產品聯盟遞交給FDA的傳統(tǒng)膳食成分目錄中。lechleri乳膠中的成分比較復雜，含有生物堿類、二萜類、木脂素類、酚類、植物甾醇類、原花青素類、類固醇和鞣質等物質，而Crofelemer是一種

5、從膠乳中純化得到的原花青素低聚物。早在20世紀90年代，Shaman制藥公司（現已破產）就向FDA提交了IND申請，并申請了相關專利；2002年，Crofelemer的相關權利被Shaman公司創(chuàng)始人兼CEO Lisa Conte新創(chuàng)辦的Napo制藥公司購買；2008年，Salix制藥公司從Napo制藥公司獲得授權，繼續(xù)開展Crofelemer藥品注冊的相關工作。2011年12月，Salix制藥公司向FDA遞交了Crofelemer的NDA申請。鑒于Crofelemer治療疾病情況的重要性，即符合FDA規(guī)定的“藥物體現了疾病治療上的重大進步，或為尚無合理療法的疾病提供了一種新的治療方法”的要求

6、，2012年2月，FDA宣布給予Crofelemer“優(yōu)先審查”資格，這意味著FDA需在6個月內給予該產品批準或拒絕的決定，即FDA需于2012年6月前對該產品作出最終裁定。然而，在2012年4月下旬，FDA延遲審評時間至2012年9月5日；2012年9月，FDA再次將審評時間延遲至2013年一季度末。2012年12月31日，FDA批準Crofelemer上市，而該產品得以在2012年公歷年的最后一天完成注冊審評工作，與FDA的積極努力應該是分不開的。對于FDA的這一決定，美國的各種草藥或制藥團體均給予了充分肯定。據Salix制藥公司預計，該藥物最早可于2013年年初上市。其中，Salix制藥

7、公司負責產品在美國市場的銷售，生產則委托總部位于印度的Glenmark制藥公司進行，在FDA公布Crofelemer獲批決定后，該公司的股票市值增長了3.4%，目前Salix制藥公司已先行支付Glenmark制藥公司1500萬美元作為合作協(xié)議的首撥款。據彭博社分析，2013年Crofelemer可為Salix制藥公司帶來1800萬美元的銷售收入，2014年該數字可增長至2600萬美元。 三、挖掘Crofelemer獲批背后的信息從表面來看，Crofelemer上市所創(chuàng)造的市場價值是有限的，并且也難以像美國歷屆的“重磅炸彈”級品種那樣引人注目，但是，其所具有的臨床價值，以及對美國植物藥

8、市場發(fā)展的意義卻是不可小覷的。單從審批角度來看，FDA在Crofelemer的審批上表現得十分謹慎，FDA從接到NDA申請到最終作出決定，歷時近12個月，而FDA延長審評時限的這種案例，在FDA歷史上并不常見的。根據2002年美國通過的處方藥申報者付費法案（PDUFA）的規(guī)定，FDA可通過向制藥公司收取費用以保證新藥的審評時限。也正是在該法案的推動下，FDA保證了藥品審批的時限，尤其是那些給予“優(yōu)先審查”資格的藥品。據統(tǒng)計，2010年“優(yōu)先審查”NDAs在6個月以內被完成的比例為100%，2011年該比例為92%。然而，FDA延長審評時限的行為，卻不是隨意為之。在審評NDA申請時，FDA主要考

9、慮的是：該產品用于預期目的時是否安全、有效，其益處是否超過不良反應，擬定的標簽是否合適，產品生產過程是否可以保證產品含量、質量和純度的一致性。根據美國聯邦法案第21章有關食品和藥品的相關規(guī)定，NDA初次審評周期可由FDA和申請人協(xié)商進行調整，而調整的原因一般是需要對原始NDA申請進行重大修改，包括FDA要求提供額外信息，或公司主動提供信息（如補充新的研究結果）等。具體到Crofelemer，FDA在延長審評時限方面與Salix制藥公司進行了充分的溝通。但也正是這兩次審評時限延期，最終成就了美國第二例植物藥的出現。其實，在FDA接受Crofelemer的NDA申請后，Salix制藥公司與FDA的

10、爭論焦點就集中在Crofelemer是否應該被視為“植物藥”，以及“Crofelemer活性成分的生產和控制”上。Crofelemer的專利權所有人Napo制藥公司表示，Crofelemer是一種經分離、純化的物質，具有純度高等特點，20年來該藥物一直被認為是一種新化學實體（New chemical entity，NCE）。1991-2011年間，在與FDA的重要交流和文件溝通中，Crofelemer均被各方（包括Salix制藥公司）描述或視為NCE，而不是植物藥。但是，Salix認為Crofelemer是一種植物來源的復雜混合物，為兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素和表沒食子兒茶素等隨機排列形成

11、的低聚合物，不能視為NCE。盡管Napo公司對Salix公司的這一觀點十分不滿，但是一種藥品應采用何種分類方法，最終卻是由FDA決定的。根據美國植物藥指南的相關規(guī)定，一種植物藥通常指來源于一種或多種植物材料的復雜的混合物，其純度存在較大差異。最終，FDA認定Crofelemer為植物藥，并認定其為一種新分子實體（New molecular entity，NME）藥物。在此之前，FDA已批準了數百種天然產品或天然來源的新藥，并被視作NCE，例如，由洋地黃中提取的地高辛、金雞納樹皮中提取的奎寧、顛茄植物中提取的阿托品，以及植物來源的紫杉醇、薄荷腦、嗎啡、阿司匹林等。根據FDA植物藥指南的規(guī)定，任何

12、經過高度純化（如地高辛）或化學修飾的天然物質（如青蒿素），均不能被視作植物藥。2006年，FDA曾批準了第一例植物藥Veregen，該藥是含有專利配方的混合物，但這些植物化學物質則來自于部分純化的綠茶水提取物。因此，不難看出，FDA對Crofelemer歸類的認定，是與美國植物藥指南相一致的，而多次的審評延期也確保了美國植物藥審評的正確性。四、Crofelemer獲批帶來新啟發(fā)從1996年美國起草第一稿植物藥產品指南草案開始，到2004年6月FDA正式發(fā)布針對植物藥的指導文件植物藥產品指南，FDA用8年時間建立了植物藥審評制度。雖然該制度對植物藥的審評并未給予注冊條件的放寬，但卻從制度上承認了

13、植物藥是藥品這一事實，并為植物藥進入美國醫(yī)療報銷系統(tǒng)創(chuàng)造了可能。2006年，FDA批準了第一例植物類處方藥Veregen（兒茶酚），主要用于局部治療由人類乳頭瘤病毒（HPV）引起的生殖器疣。雖然它只是一例外用制劑，但其卻是美國植物藥歷史上的一個里程碑。在植物藥產品指南發(fā)布后的另一個8年，FDA批準了第一例口服植物藥，給藥途徑由外用轉為口服，也讓業(yè)界對FDA在植物藥產品審評方面的能力更加深信不疑，尤其對于Crofelemer這樣一個一直被視作NCE看待的物質。FDA最終的裁定，不僅是對Crofelemer植物藥身份的認定，也標志著其在植物藥審評掌控上的愈加成熟。Crofelemer獲批的案例，也

14、為我國企業(yè)在美進行植物藥注冊提供了一些新的思路，主要有如下幾點：重視處方選擇等基礎研究工作。由于美國國民對西醫(yī)理論及單一純化藥物的認可，在選擇藥物品種時，應盡量選擇簡單品種，原材料越少越好，例如，Veregen和Crofelemer的原料均只有一種。對于原藥材較多的復方品種，處方藥材種類越少，越容易比較分析每一味成分的作用機制，并且應盡可能了解每種藥材的有效成分，以便說服FDA。即使藥材中的成分不明，也必須保證其藥效以及制劑生產的穩(wěn)定性。根據FDA植物藥指南的相關規(guī)定，申報者不必確定活性成分（FDA建議，如果可行的話應該確定活性成分）；即使申報者最終在NDA中確定了活性成分，在新藥臨床研究階段

15、也不要求必須確定活性成分，可以對一種植物藥產品進行組合分析，而不必對每種成分都進行作用機制研究。但是，對于這樣的品種，企業(yè)應加強與FDA的溝通。重視植物藥專利保護作用。在本案例中，Crofelemer相關專利所有權歸屬于Napo制藥公司，憑借著這一專利權，不管Crofelemer未來的銷售情況如何，Napo制藥公司都將從中受益。據了解，Crofelemer的專利保護期一直可持續(xù)到2018年。在本次注冊申請中，Crofelemer作為一種NME，根據規(guī)定可在美國獲得為期5年的市場獨占期。另外，根據1984年美國發(fā)布的Hatch-Waxman Act規(guī)定，產品、使用方法和制造方法專利在一定的條件下

16、可以申請延長專利期，但該法案規(guī)定專利的延長時間最長不超過5年，且當有效專利的時間超過14年時，該藥的專利不能申請延長，同時有效專利的時間加上延長時間不能超過14年。因此，Crofelemer作為一種NME，未來仍可獲得不超過5年的專利期延長，這也意味著未來10年，將可能出現該產品獨霸市場的局面。而這一切，都將歸功于Napo公司最初申請的專利。因此，在產品立項研發(fā)階段，就應重視專利保護的重要作用。重視產學研的一體化作用。一種藥品的成功研發(fā)，包括有效成分確定、療效確證、制劑工藝開發(fā)、臨床研究、注冊審批直至上市，往往會經歷數十年的發(fā)展，而中途一旦放棄，則很有可能見不到產品成功上市的一天。當然，對于植物藥而言，也是如此。在本案例中，對于Crofelemer上市一事，Napo制藥公司與Salix制藥公司之間的分歧仍然存在，最終如何分享Crofelemer創(chuàng)造的市場成果，仍不得而知，但慶幸的是，專利的存在，將成為兩個公司不得不繼續(xù)合作的理由。在此筆者不禁聯想到綠茶提取物的發(fā)展，綠茶提取物的功效最初由我國學者發(fā)現，并以論文形式在國際期刊進行發(fā)表，然而該產品后期的研發(fā)工作卻由日本、德國等多方完成，并最終在美國上市，成為FDA批準的第一例植物。其他諸如青蒿素、紫杉醇等案例，也是如此。忽略基礎研究與產業(yè)化聯系的結果，便是為外人苦做嫁衣。因