培養(yǎng)基模擬灌裝無菌生產(chǎn)工藝驗證方案11

1、部門姓名簽名日期起草人品質(zhì)管理部起草人生產(chǎn)技術(shù)部起草人針劑車間審核人針劑車間審核人生產(chǎn)技術(shù)部審核人質(zhì)檢中心審核人品質(zhì)管理部批準人質(zhì)量負責(zé)人分發(fā)部門：培養(yǎng)基模擬灌裝（小容量注射劑）無菌生產(chǎn)工藝驗證小組、概述廠區(qū)無菌操作生產(chǎn)線，按 2010版GMP及其附錄要求進行設(shè)計，是專用于小容量注射劑非最終滅菌產(chǎn)品 生產(chǎn)使用。某某產(chǎn)品因無法進行Fo8分鐘濕熱滅菌，以達到SALW 10-6，但處方可以通過微生物滯留過濾器過濾,故采用除菌過濾和無菌工藝相結(jié)合的滅菌方法。無菌生產(chǎn)工藝是制藥領(lǐng)域中最難的工藝之一，確保產(chǎn)品無菌是該工藝最大的難點，減少無菌工藝藥品污染風(fēng)險的兩項重要措施為：人員的培訓(xùn)無菌工藝驗證。按SFD

2、A化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求：培養(yǎng)基灌裝驗證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。故在正式生產(chǎn)前必須按 某某產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進行培養(yǎng)基模擬灌裝驗證。2驗證原理將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、 容器密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中， 并模擬實際生產(chǎn)完成工藝操作。 對裝有 培養(yǎng)基的密閉容器進行培養(yǎng)以檢查微生物的生長并評價結(jié)果，確定實際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的可能性。 對于失敗的驗證進行菌種分析并調(diào)查，確認并解決可能造成失敗的原因后，重新進行驗證。3驗證次數(shù)按2010版GMP附錄1要求因該生產(chǎn)線為新建廠區(qū)設(shè)施，為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，故需進行連續(xù)三個批次的驗證活動。二、驗證目的1通過

3、該工藝驗證活動證明新設(shè)計廠房采用既定的無菌生產(chǎn)工藝能保證產(chǎn)品的無菌要求；2通過該工藝驗證活動證明無菌操作相關(guān)人員資格，降低人員帶入無菌的風(fēng)險；3通過該工藝驗證活動確保生產(chǎn)符合現(xiàn)行GMF法規(guī)要求。某某品種小容量注射劑無菌生三、驗證范圍和實施時間1本驗證方案適用于廠區(qū)小容量注射劑車間無菌生產(chǎn)線正式投入使用前產(chǎn)工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗證活動；2計劃驗證實施時間為 2013年3月4月連續(xù)三個批次。四、驗證小組和職責(zé)1驗證小組根據(jù)驗證的內(nèi)容和驗證管理文件要求， 成立驗證小組，驗證小組成員見下表， 小組人員應(yīng)在最終驗證報 告中簽名確認。在驗證實施前，方案起草人應(yīng)對所有相關(guān)參與人員進行驗證方案的培訓(xùn)，做好培訓(xùn)記

4、錄,并將記錄附于驗證報告后。姓名職務(wù)職責(zé)生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理驗證小組組長，負責(zé)驗證文件的審核和工作總體安排和實施，組織 調(diào)查和處理驗證過程中出現(xiàn)的異常情況技術(shù)管理員負責(zé)驗證文件的起草，提供驗證過程中相關(guān)技術(shù)支持，參與驗證異 常情況調(diào)查工作車間主任安排車間崗位人員配合驗證工作的實施，對驗證過程的異常情況進 行協(xié)助調(diào)查，負責(zé)驗證文件的審核車間技術(shù)副主任負責(zé)驗證文件的起草，提供驗證過程中相關(guān)技術(shù)支持，參與驗證異 常情況調(diào)查工作配料崗位人員負責(zé)配料操作和除菌過濾以及滅菌操作并記錄洗瓶崗位人員負責(zé)洗瓶和安瓿滅菌操作并記錄灌圭寸崗位人員負責(zé)灌封操作并記錄燈檢崗位人員負責(zé)燈檢操作和產(chǎn)品 7天和14天的觀察與統(tǒng)計維

5、修員負責(zé)驗證過程中設(shè)備的維修工作，參與驗證模擬維修活動QC負責(zé)驗證相關(guān)檢驗工作和檢驗數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計工作，參與驗證過程異常情況調(diào)查工作，負責(zé)驗證結(jié)束后培養(yǎng)基的滅活處理工作QC經(jīng)理負責(zé)驗證文件的審核，協(xié)調(diào)驗證相關(guān)檢驗工作，參與驗證異常情況 調(diào)查處理QA負責(zé)驗證文件的審核和文件的歸檔，協(xié)調(diào)各部門相關(guān)工作具體安排QA確保驗證活動按方案執(zhí)行，確保驗證活動符合GMP要求，負責(zé)相關(guān)取樣工作QA負責(zé)驗證文件的起草，組織驗證方案相關(guān)培訓(xùn)，參與驗證異常情況 調(diào)查工作質(zhì)里負責(zé)人負責(zé)驗證文件的批準，驗證證書的簽發(fā)2各部門職責(zé)2.1品質(zhì)管理部協(xié)助驗證活動的執(zhí)行參與驗證異常情況的調(diào)查和處理參與驗證文件的起草工作負責(zé)驗證過程

6、的取樣負責(zé)生產(chǎn)監(jiān)督，保證所有數(shù)據(jù)的真實性和完整性負責(zé)驗證文件的審批和歸檔22質(zhì)檢中心協(xié)助驗證活動的執(zhí)行，提供必要的取樣工具參與驗證異常情況的調(diào)查和處理負責(zé)相關(guān)檢驗工作，提供相關(guān)檢驗數(shù)據(jù)負責(zé)最終培養(yǎng)基的處理2.3生產(chǎn)技術(shù)部負責(zé)驗證活動的執(zhí)行負責(zé)驗證數(shù)據(jù)的收集和相關(guān)文件的起草負責(zé)組織驗證過程中異常情況的調(diào)查和處理2.4生產(chǎn)車間負責(zé)驗證相關(guān)操作活動參與異常情況的調(diào)查和處理參與驗證文件的起草和審核2.5工程部協(xié)助驗證活動確保其順利完成維修人員參與驗證活動的實施2.6物料管理部協(xié)助提供驗證活動過程中所需物料五、風(fēng)險評估分析表通過風(fēng)險評估，確認本次驗證活動需要驗證的項目風(fēng)險描述可 能 性嚴重性可測性風(fēng)險指

7、數(shù)風(fēng)險控制措施驗證項目環(huán)境達不到相中高高高建立廠房清潔消毒規(guī)程，定培養(yǎng)基灌裝全程對環(huán)境進關(guān)生產(chǎn)要求期環(huán)境監(jiān)測并趨勢分析行動態(tài)監(jiān)測人員造成污染中高高高人員培訓(xùn)并更衣考核上崗， 每批對進入無菌區(qū)人員取 樣監(jiān)控所有相關(guān)人員，模擬生產(chǎn)實 際活動后取樣，對最多允許 人數(shù)進行挑戰(zhàn)火菌后的衣服，器具等發(fā)生二次污染低高高高驗證火菌后儲存方式和有 效期，操作人員培訓(xùn)考核上 崗，生產(chǎn)過程中進行嚴格監(jiān) 控，生產(chǎn)結(jié)束后與產(chǎn)品接觸 表面取樣相關(guān)驗證操作與正常生產(chǎn)致，生產(chǎn)結(jié)束后對關(guān)鍵表 面取樣，儲存方式和有效期 在相關(guān)清潔滅菌驗證中完 成滅菌效果未達到低高中中所有滅菌裝載和參數(shù)須經(jīng)過驗證，按經(jīng)驗證的操作方式火菌在設(shè)備驗證

8、中完成配液/灌封超過規(guī)定時限要求低中低中工藝規(guī)程中明確規(guī)定時限按照工藝規(guī)定工序最大時間挑戰(zhàn)進行驗證灌封設(shè)備故障并維修中中低中人員培訓(xùn)，使用前通過試 機，并定期設(shè)備維護保養(yǎng)模擬維修操作進行挑戰(zhàn)驗 證過濾系統(tǒng)有效性和污染低高高高過濾后對除菌過濾器進行起泡點測試，使用前進行清潔和火菌處理在無菌過濾系統(tǒng)工藝驗證中完成，并取過濾后的藥液進仃無菌檢查取樣工具，記錄等傳入污染中低高高所有相關(guān)工具，記錄等進入 無菌區(qū)隨廠房消毒，臨時需 要的經(jīng)酒精消毒和紫外加 消毒從傳遞窗進入在消毒效果驗證中完成清潔工具和清潔消毒劑使用帶來的污染低高高高清潔工具需滅菌，清潔消毒劑需除菌過濾后進入無菌區(qū)在無菌過濾效果和設(shè)備驗證中

9、完成灌封所用安瓿造成污染低高高高工藝規(guī)程規(guī)定安瓿的火菌參數(shù)和暫存時間在洗烘線驗證中完成火菌 效果和單向流保護， 動態(tài)監(jiān) 測灌封前區(qū)域，對火菌后的 安瓿進行取樣壓縮空氣帶來的污染低中高高壓縮空氣加終端過濾器，并定期確認過濾器的完整性， 周期性進行壓縮空氣系統(tǒng) 驗證和監(jiān)測壓縮空氣系統(tǒng)驗證中完成生產(chǎn)過程中，異常操作造成的風(fēng)險中低中中嚴格異常操作的要求， 對于可能污染的藥品報廢處理模擬中控，倒瓶，倒液，破瓶等情況進行挑戰(zhàn)驗證產(chǎn)品暴露過長帶來的風(fēng)險中低高低嚴格控制允許的灌圭寸速度挑戰(zhàn)工藝規(guī)程中允許的最慢速度進行灌圭寸六、驗證項目的合格標準與具體活動1確保已完成下列驗證和確認工作：WFI和PW系統(tǒng)驗證HV

10、AC系統(tǒng)的驗證壓縮空氣系統(tǒng)的驗證過濾系統(tǒng)的驗證無菌區(qū)人員更衣確認滅菌系統(tǒng)滅菌效果和儲存期確認洗烘灌聯(lián)動線確認無菌區(qū)清潔消毒方法驗證恒溫恒濕箱確認配制罐的確認無菌分析方法學(xué)驗證2確保以下文件已有草案或生效某某品種的生產(chǎn)工藝規(guī)程某某品種的批生產(chǎn)記錄配料崗位SOP工器具處理崗位SOP洗烘瓶崗位SOP灌封崗位SOP各相關(guān)設(shè)備的清潔、操作和維護保養(yǎng)SOP3驗證可接受標準3.1按照藥品生產(chǎn)驗證指南 2003版相關(guān)規(guī)定：無菌性的可置信限度為95%，產(chǎn)品允許污染概率不得大于0.1% （即無菌分裝藥品的無菌保證水平SAL不得低于10-3）。其合格標準見下表模擬灌裝數(shù)量/瓶污染控制數(shù)量/瓶29964742w 04

11、7436294w 162957751w 2 7752w 33.2按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版附錄無菌藥品第 47條相關(guān)規(guī)定：養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于 5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在 5000至10000支時：有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過 10000支時：有1支污染，需調(diào)查；有 2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。3.3綜合上述標準

12、，本次驗證數(shù)量 定在 50006294瓶之間，灌裝量為2ml，且其污染數(shù)不得超過 1瓶。 4驗證活動前其他準備工作經(jīng)確認合格的胰酶酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）250gX 2瓶，經(jīng)濕熱滅菌并用橡膠塞封口的無 菌取樣試管20支，接觸碟60個，沉降菌培養(yǎng)皿15個，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、黑曲 霉、生孢梭菌，枯草芽孢桿菌和白色念珠菌等各類菌種，API鑒別菌種試紙，經(jīng)滅菌的具塞三角瓶10個，8000支5ml規(guī)格的無色安瓿瓶，能控制2328C和3035C的培養(yǎng)區(qū)域以及便于觀察和運輸?shù)闹修D(zhuǎn)箱若干。5工器具滅菌和準備將模擬灌裝活動中需要用到的生產(chǎn)工器具、潔凈服和設(shè)備提前一天進行滅菌，按相關(guān)SOP要求儲存

13、，將需要使用的消毒劑提前一天進行無菌過濾準備，將無菌操作區(qū)提前一天按清潔SOP要求進行清潔消毒，按生產(chǎn)工藝流程提前一天領(lǐng)取TSB和相關(guān)包材存放在車間內(nèi)。6配料配料前取該崗位所需注射用水進行內(nèi)毒素檢查，確保內(nèi)毒素檢驗合格后，取胰酶酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）360g按配料崗位操作 SOP加入已清潔滅菌的配料罐中，緩緩加入60C以上注射用水12L，攪拌10分鐘使溶成均勻溶液 （注：此處按實際生產(chǎn)工藝操作，將其中的原輔料換成TSB）。QA用滅菌的具塞三角瓶在配料間取樣50ml，在瓶身標明取樣位置、取樣數(shù)量、取樣時間和樣品名稱后送質(zhì)檢中心測定溶液中微生物負載。其合格標準應(yīng)w1cfu/ml。7除菌過濾用

14、經(jīng)提前一天滅菌（是否使用前進行完整性測試按新工藝規(guī)程定）的0.2卩m聚醚砜除菌過濾器，過濾上述培養(yǎng)基溶液。QA取50ml X 2瓶過濾完的培養(yǎng)基，在瓶身標明取樣位置、取樣數(shù)量、取樣時間和樣 品名稱后送質(zhì)檢中心進行 14天培養(yǎng)的無菌性檢查（若有菌生長需對樣品進行菌種鑒定），其余量分裝于 已清潔滅菌的中轉(zhuǎn)儲存罐中。 濾芯在過濾完后進行氣泡點測試， 以確認濾芯的完整性。 另取經(jīng)除菌過濾 的培養(yǎng)基 180ml 分裝于 18支 10ml 的試管中，送質(zhì)檢中心進行培養(yǎng)基的微生物生長實驗。7.1 培養(yǎng)基無菌性檢查方法：其中一只三角瓶樣品在2328C培養(yǎng)14天；另一支三角瓶在 3035C培養(yǎng)14天。7.1.2

15、 可接受標準：兩只三角瓶中的培養(yǎng)基在 14 天內(nèi)應(yīng)無任何微生物生長。7.2 培養(yǎng)基的微生物生長試驗：方法：質(zhì)檢中心 QC人員將QA所取的18支樣品，在2支10ml試管中接種枯草芽孢桿菌，接種量v 100cfu/管，另取一支作為空白對照；在 2支10ml試管中接種白色念珠菌，接種量v 100cfu/管，另 取一支作為空白對照。其他每2支接種金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、黑曲霉、生孢梭菌，接種量v100cfu/管，分別另取4支作為空白對照。接種后蓋塞、封口并分別在3035C（金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌、生孢梭菌）和2328C（白色念珠菌、黑曲霉）培養(yǎng) 7天?？山邮軜藴剩?天內(nèi)接種的

16、各試管的 TSB培養(yǎng)基中應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長，且空白 對照管應(yīng)無菌生長則判定該培養(yǎng)基微生物性能生長試驗符合要求規(guī)定。8 洗烘瓶生產(chǎn)操作人員將提前一天領(lǐng)取的安瓿8000只，按洗烘瓶崗位操作 SOP和相關(guān)工藝要求及時進行清洗滅菌。若洗烘瓶或灌封過程中損耗過大，應(yīng)及時補充清洗安瓿確保滅菌合格安瓿超過6294瓶。9 灌裝加塞： 將經(jīng)隧道烘箱滅菌合格的安瓿送入灌裝線， 開啟灌裝機， 在與實際生產(chǎn)環(huán)境相同的條件下，將過濾后的培養(yǎng)基溶液灌入安瓿內(nèi)，并封口，調(diào)節(jié)裝量為2ml /瓶，用潔凈區(qū)無菌空氣代替惰性氣體。無菌灌裝時限 56小時（由生產(chǎn)工藝規(guī)程定） 。全過程，設(shè)備慢速運行（ 灌裝速度 120支

17、/分鐘）?？刂?灌裝模式，設(shè)置灌裝前中后三個階段，每個階段約灌裝 2000支，其余時間設(shè)備正常運行 （不走瓶 ），每 灌封一盤及時記錄好灌封時間和盤號放在裝中間產(chǎn)品的盤內(nèi)。灌封完的樣品及時傳出無菌區(qū)。9.1 最差灌裝條件的模擬：9.1.1 設(shè)備模擬維修：在灌封正常運行過程中，停灌 30 分鐘，進行設(shè)備模擬維修，保持現(xiàn)有人員在操作間內(nèi)，維修結(jié)束按相應(yīng)的清潔SOP消毒后后標記設(shè)備再次運行后一盤樣品（約 230支），并在記錄上做好備注。9.1.2 模擬現(xiàn)場人員最大控制數(shù)在灌裝正常運行過程中，模擬現(xiàn)場最多人員允許數(shù)，如 7人，標記該過程中生產(chǎn)出的一盤樣品（約 230 支），并在記錄上做好備注。9.1.

18、3 模擬灌裝針 /管調(diào)整、更換在灌裝正常運行過程中， 進行緊急停機， 模擬調(diào)整、更換灌裝針 /管 2支或以上，標記更換針 /管后灌裝 的一盤樣品（約 230支），并在記錄上做好備注。9.1.4 模擬空瓶倒瓶、破瓶 在灌裝正常運行過程中，模擬倒瓶，破瓶情況，停灌處理，處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝，標記此后灌裝的一盤 樣品（約 230 支），并在記錄上做好備注。9.1.5 模擬藥液瓶破瓶在灌裝正常運行過程中， 模擬有藥液瓶破碎， 停灌處理， 處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝，標記此后灌裝的一盤樣 品（約 230 支），并在記錄上做好備注。9.1.6 模擬中控抽樣處理的過程在灌裝正常運行過程中， 模擬三次抽樣測定可見異物、

19、含氧量和裝量的過程，抽樣過程中進行灌封， 標 記對應(yīng)的三盤，并在記錄中做好備注。9.2 灌裝過程的中間控制接觸碟和沉降菌的取樣應(yīng)做好空白對照。9.2.1 人員表面微生物取樣： 對進入灌裝區(qū)域的所有人員離開無菌區(qū)前進行不少于 5 個位置的用接觸碟 進行表面微生物取樣，可選取樣部位包括：手套、眼鏡、手臂、額頭、口罩和前胸以及取樣人員認為可 能污染的區(qū)域。合格標準為每個進入 A級區(qū)操作人員每人平均數(shù)v1cfu/碟（55mm,且每個碟子不得超過1cfu ; B級區(qū)人員為w 5cfu/碟（55mn）。922沉降菌的動態(tài)監(jiān)測：對灌裝全過程中應(yīng)對灌裝A級區(qū)域進行全程動態(tài)沉降菌監(jiān)測，每過2h更換取樣碟，取樣位

20、置設(shè)為灌裝針頭處，出瓶口，和封口處以及取樣人員認為可能污染的區(qū)域。A級區(qū)經(jīng)時間折算后平均值v 1cfu/4小時/皿（90mm,且每皿不得超過 1cfu/4小時。9.2.3 對灌裝區(qū)域懸浮粒子的全程動態(tài)監(jiān)測：設(shè)備上自帶監(jiān)控系統(tǒng)必須滿足所監(jiān)控懸浮粒子數(shù)（0.5卩m） w 3520/立方米的要求；若為外用懸浮粒子計數(shù)器取樣，取樣部位選定為盡可能靠近灌裝處， 合格標準為所監(jiān)控懸浮粒子數(shù)（ 0.5卩m）w 3520/立方米。9.2.4 對灌裝區(qū)域的動態(tài)浮游菌取樣： 灌封過程中選定灌裝針頭處, 出瓶口, 和封口處以及取樣人員認為可能污染的區(qū)域進行浮游菌取樣，每個部位取樣1立方米，要求其折算后平均值v1cf

21、u/立方米。9.2.5 操作完成后對關(guān)鍵設(shè)備表面取樣：相關(guān)操作程序結(jié)束后,對關(guān)鍵設(shè)備表面進行取樣,以排除設(shè)備污染，取樣部位包括：灌裝針頭，出瓶后轉(zhuǎn)盤，暫存藥液的儲罐，A級區(qū)的過濾器、呼吸器等，要求平均數(shù)v 1cfu/碟（55mm，且每個碟子不得超過1cfu。9.2.5 對安瓿的取樣：在驗證過程的前、中、后期分別取3支已滅菌的安瓿瓶放置在裝有足量已滅菌的無菌培養(yǎng)基的三角瓶內(nèi)，并做好標記，先后在2328C和3035C環(huán)境內(nèi)各培養(yǎng)七天，要求無菌生長。9.3 所有進入無菌區(qū)人員均應(yīng)登記進出時間。1 0燈檢檢查將已灌封完畢的產(chǎn)品傳入燈檢區(qū)域, 翻轉(zhuǎn)三次確保培養(yǎng)基與包材內(nèi)壁充分接觸, 剔除破瓶, 將其余產(chǎn)

22、品 按原灌裝盤號分別裝盤 送培養(yǎng)區(qū)域, 每盤內(nèi)放入原灌封物料標簽和燈檢合格數(shù)量。11 培養(yǎng)將燈檢完的產(chǎn)品先放置在2328C環(huán)境內(nèi)培養(yǎng)7天，期間在第三天將所有產(chǎn)品翻轉(zhuǎn)一次，在第七天觀察污染數(shù)；其后轉(zhuǎn)入 3035C環(huán)境中內(nèi)培養(yǎng)7天，在第七天培養(yǎng)結(jié)束后統(tǒng)計污染數(shù)。接受標準：根據(jù)實際考察數(shù)，按照本文件3.1和3.2項目要求，50006294之間，污染總數(shù)應(yīng)w 1支，若超過 1 支,除非有明確證明是破瓶所致,否則該驗證失敗。發(fā)現(xiàn)被污染的樣品應(yīng)進行菌種分析。12培養(yǎng)基陽性對照試驗因培養(yǎng)基灌裝過程中, 所有樣品無菌過濾后進行了時限儲存和高溫灌封操作,為確保這些操作不影響培 養(yǎng)基的促生長性,故從燈檢完產(chǎn)品抽取

23、 60 支進行樣品陽性對照,分為 3 組,每組 20 支,其中一組西生產(chǎn)現(xiàn)場已發(fā)現(xiàn)的菌種（若無則取消該組試驗），接種濃度均小于 100cfu/ 瓶，分別在相應(yīng)溫度下培養(yǎng) 5天。5 天內(nèi)至少 50% 以上接種的各安瓿瓶中的TSB 培養(yǎng)基中應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長；對已經(jīng)出現(xiàn)明顯微生物生長的西林瓶，各組各取1 瓶進行鏡檢、 API 等已確定是添加的菌。七、可能的偏差或漏項的處理評價無菌模擬灌裝試驗結(jié)果的主要指標之一是微生物污染水平， 如果試驗結(jié)果證明其污染水平超過規(guī)定 的合格限度， 則應(yīng)立即停止生產(chǎn)， 調(diào)查并記錄污染產(chǎn)生的原因。 在調(diào)查結(jié)束并采用相應(yīng)的措施后應(yīng)重復(fù) 進行培養(yǎng)基無菌模擬灌裝試

24、驗。原因調(diào)查至少應(yīng)包括如下項：a、生產(chǎn)環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)；b、生產(chǎn)環(huán)境懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)；c、人員和設(shè)備污染的監(jiān)測數(shù)據(jù)；d、生產(chǎn)環(huán)境浮游菌監(jiān)測數(shù)據(jù)；e、操作間的空氣流向、壓差；f 、操作人員的操作方法、培訓(xùn)情況；g、模擬灌裝試驗過程中的異常情況；h、無菌室生產(chǎn)工具及其他用品的儲存狀況；i 、鑒別污染微生物的種、屬，以尋找污染源的線索；j 、無菌室的清潔、清潔堆規(guī)程的培訓(xùn)及執(zhí)行情況；k、無菌生產(chǎn)用設(shè)備的控制系統(tǒng)和監(jiān)測系統(tǒng)的校正；l 、生產(chǎn)后過濾器的完整性檢測結(jié)果；m相關(guān)產(chǎn)品、相關(guān)生產(chǎn)過程存在的問題等。原因調(diào)查結(jié)束后， 應(yīng)根據(jù)調(diào)查所確定的或可能發(fā)生的原因制定糾正或改進方案并予以實施。當(dāng)改進方案實施之

25、后應(yīng)重復(fù)模擬灌裝試驗。八、再驗證周期1 當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)、 灌封和過濾設(shè)備、 除菌過濾和灌封工藝以及灌封操作人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝無菌生產(chǎn)工藝驗證。2 當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)連續(xù)停機超過 1 個月，重新開啟生產(chǎn)前3 未出現(xiàn)異常情況時也需每半年至少進行一個批次培養(yǎng)基模擬灌裝無菌生產(chǎn)工藝驗證。九、附件培訓(xùn)記錄 ,表面微生物監(jiān)測記錄 ，懸浮粒子監(jiān)測記錄 ，沉降菌監(jiān)測記錄 ，浮游菌監(jiān)測記錄 菌種鑒別記錄 ，細菌內(nèi)毒素檢測記錄 ，確認相關(guān)驗證和確認工作 ，確認相關(guān)文件 ，培養(yǎng)基信息確認表，TSB培養(yǎng)基過濾前微生物限度檢查，TSB培養(yǎng)基無菌性檢查記錄，培養(yǎng)基微生物生長 試驗，安瓿瓶無菌檢查記錄

26、，人員進出無菌區(qū)登記臺賬 ，培養(yǎng)基灌封試驗產(chǎn)品培養(yǎng)過程溫濕度記 錄，模擬灌封樣品培養(yǎng)最終結(jié)果記錄，培養(yǎng)基微生物陽性對照培養(yǎng)結(jié)果和TSB （小容量注射劑多少規(guī)格）批生產(chǎn)記錄 。確認相關(guān)驗證和確認工作項目驗證報告文件號驗證有效期至檢查結(jié)論WFI系統(tǒng)驗證符合不符合口PW系統(tǒng)驗證符合不符合口HVAC系統(tǒng)驗證符合不符合口壓縮空氣系統(tǒng)驗證符合不符合口過濾系統(tǒng)驗證符合不符合口火菌設(shè)備確認符合不符合口火菌儲存和效期驗證符合不符合口洗瓶機確認符合不符合口隧道烘箱確認符合不符合口灌裝機確認符合不符合口無菌區(qū)清潔消毒驗證符合不符合口恒溫恒濕箱確認符合不符合口配制罐確認符合不符合口無菌分析方法學(xué)驗證符合不符合口備注確

27、認人/日期復(fù)核人/日期附件2確認相關(guān)文件文件名稱:檢查結(jié)論文件名稱檢查結(jié)論工藝規(guī)程符合不符合口配料崗位SOP符合不符合口批生產(chǎn)記錄符合不符合口灌封崗位SOP符合不符合口工器具處理崗位 SOP符合不符合口洗烘瓶崗位SOP符合不符合口配制罐清潔、操作和 維護保養(yǎng)SOP符合不符合口火菌柜清潔、操作和 維護保養(yǎng)SOP符合不符合口洗瓶機清潔、操作和 維護保養(yǎng)SOP符合不符合口隧道烘箱清潔、操作 和維護保養(yǎng)SOP符合不符合口備注確認人/日期復(fù)核人/日期培養(yǎng)基信息確認表培養(yǎng)基灌封驗證的批號：:TSB培養(yǎng)基進廠批號供應(yīng)商上海中科昆蟲生物科技開發(fā)有限公司TSB培養(yǎng)基有效期至培養(yǎng)基全稱胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基說明書中

28、的培養(yǎng)基的配 制方法取本品30g，加1L蒸餾水，加熱溶解；分裝，121 C高壓滅菌15min。若本品出現(xiàn)結(jié)塊，請勿使用。備注：確認人/日期：復(fù)核人/日期：附件4TSB培養(yǎng)基過濾前微生物限度檢查培養(yǎng)基灌封驗證批號培養(yǎng)條件試驗方法將ml的TSB先在2328 C培養(yǎng)48h，再在3035 C培養(yǎng)48h，統(tǒng)計菌落數(shù)。培養(yǎng)時間24h48h72h96h菌落數(shù)（cfu/ml）結(jié)論合格（w 1cfu/ml ）不合格確認人/日期：復(fù)核人/日期：附件5TSB培養(yǎng)基無菌性檢查記錄培養(yǎng)基灌封驗證批號培養(yǎng)日期培養(yǎng)天數(shù)12345678910111213142328 C培養(yǎng)3035 C培養(yǎng)備注（打-表示不長菌，打 “表示長菌）結(jié)論合格（培養(yǎng)14天后均無任何微生物生長）不合格復(fù)核人/日期:確認人/日期:培養(yǎng)基微生物生長試驗培養(yǎng)基灌封驗證批號試驗日期菌種名稱菌種信息培養(yǎng)