組織蛋白酶與動脈粥樣硬化性腦血管病

1、組織蛋白酶S與動脈粥樣硬化性腦病張 敏 劉亞民 張 波 【摘要】組織蛋白酶S（Cathepsin S）是廣泛分布在人體各種組織細(xì)胞溶酶體中的一類蛋白水解酶中的一種，它使酶失活、蛋白質(zhì)降解，失衡后促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)動脈粥樣硬化、誘發(fā)糖尿病和肥胖等。近年來的研究表明，組織蛋白酶S與血管危險因素和動脈粥樣硬化腦血管病之間均存在一定的相關(guān)性?！娟P(guān)鍵詞】組織蛋白酶；組織蛋白酶S,亞單位；腦缺血；動脈粥樣硬化； 危險因素CathepsinS and atherosclerotic cerebrovascular diseasesZHANG Min LIU Ya-min ZHANG Bo Departmen

2、t of Cerebral Vessels, Frist Affiliated Hospital of Medical College, Xian Jiaotong University, Xian 710061, Shanxi, ChinaCorreponding author: Liu Ya-min, Emial: 【Abstruct】 Cathepsin S is one of the Cathepsins that distributes generally at lysosomes of histiocyte in humans body. It has variety of act

3、ions when it is unbalancing, including promote inflammation, atherosclerosis, diabetes and obesity, etc. Studies in recent years have demonstrated that there are certain correlations of adiponectin with vascular risk factor and cerebrovascular disease.【Key words】 Cathepsins; Cathepsin S, Subunit; Br

4、ain Ischemia; Atherosclerosis; Risk Factors 動脈粥樣硬化腦血管病具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率和復(fù)發(fā)率高等“四高”特點，并成為我國國民第一位的死亡原因。目前認(rèn)為，針對動脈粥樣硬化腦血管病危險因素的防治更為重要，人們始終在努力探尋動脈粥樣硬化腦血管病的各種危險因素，希望通過控制危險因素達(dá)到對動脈粥樣硬化腦血管病的一級預(yù)防。通過12年的追蹤和臨床觀察，最近人們發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶S可預(yù)警心血管的風(fēng)險和死亡率1，而動脈粥樣硬化腦血管病和心血管病有著共同的危險因素，發(fā)病機(jī)制也相似，所以組織蛋白酶S亦可能與動脈粥樣硬化腦血管病有關(guān)。1.組織蛋白酶S的生物學(xué)特性組織蛋

5、白酶（Cathepsins）是一類組織蛋白水解酶，它們廣泛地分布在人體各種細(xì)胞和組織的溶酶體中。它可以水解體內(nèi)各種酶和蛋白質(zhì)，使酶失活，蛋白質(zhì)降解，從而調(diào)節(jié)人體內(nèi)各種生理和病理生理反應(yīng)。Cathepsins依其活性成分中氨基酸的不同，可以分為絲氨酸、天門冬氨酸、半胱氨酸等幾大類，現(xiàn)有A、B、C、D、E、F、G、K、L、V、S等20多種。Cathepsin S只是其中的一種，屬于半氨酸蛋白酶類。組織蛋白酶S基因位于第l號染色體q214。人類基因組中共561個基因被證實編碼蛋白酶，其中148個編碼半胱氨酸蛋白酶2。CathepsinS于1975年由Kirschke等首先從牛淋巴結(jié)中提取出來，主要分

6、布在脾臟、淋巴結(jié)、心臟和抗原呈遞細(xì)胞,分子質(zhì)量為28 kDa3 。Cao等4在CathepsinS基因的啟動子區(qū)內(nèi)核苷酸-25處發(fā)現(xiàn)了GA等位基因改變。由于CathepsinS在動脈粥樣硬化中起著重要的作用，而且-25GA多態(tài)又位于啟動子區(qū)，可能在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用。所以，有學(xué)者把該位點作為與動脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)的候選基因多態(tài)位點5。CatS能夠降解ECM分子如層黏連蛋白、膠原蛋白、彈力蛋白及硫酸軟骨素。在體內(nèi)組織蛋白酶多以無活性前體形式存在，切除前體N-端的前肽，則被激活。此外，體內(nèi)還有相應(yīng)的內(nèi)源性的蛋白酶抑制劑（Cystatins）存在，其中Cystatins C可以抑制Cathe

7、psin S的活性。因此，在體內(nèi)Cathepsin /Cystatin之間平衡調(diào)節(jié)，可能是實現(xiàn)組織蛋白酶生理和病理功能的基礎(chǔ)。由于組織蛋白酶可以降解細(xì)胞內(nèi)外多種酶和蛋白質(zhì)，包括細(xì)胞外基質(zhì)（如膠原蛋白、粘連蛋白、彈性纖維、硫酸軟骨素等）、變性蛋白、凝血因子、代謝和轉(zhuǎn)換酶、肽類激素等等6，因此，它在體內(nèi)炎癥免疫、抗原提呈、血管生成、細(xì)胞增殖、凋亡、粘附、浸潤、遷移、內(nèi)呑、自噬、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、損傷修復(fù)反應(yīng)中都起著重要作用。此外它還可能作為“Transcriptional Activatotors”，參與體內(nèi)多種基因的表達(dá)調(diào)節(jié)。CathepsinS作為一種半胱氨酸蛋白酶，參與了導(dǎo)致心血管疾病、癌癥的

8、旁路，一項前瞻性的數(shù)據(jù)分析中表明循環(huán)中CathepsinS水平與人死亡率可能存在著某種關(guān)系, 該研究發(fā)現(xiàn)在老年人群中較高的血清CathepsinS水平伴隨著死亡率的升高，但仍需更多的研究證實CathepsinS在這一過程中的作用，以及這一指標(biāo)是否具有臨床實際意義1。2. Cathepsin S與動脈粥樣硬化2.1 組織蛋白酶S與動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng) 組織蛋白酶S（Cathepsin S）與動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系。研究表明，低密度脂蛋白、炎癥因子等均能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）、內(nèi)皮細(xì)胞（EC）對CatS的分泌與表達(dá)，降解細(xì)胞外彈性蛋白及膠原蛋白，易于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）遷移和

9、增殖，參與血管重塑與動脈硬化斑塊形成7。CatS及CysC在AS形成的全過程中均起作用, CatS由巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子刺激的SMC及EC產(chǎn)生8。人類AS病變處CatSmRNA和其蛋白的水平比正常動脈處顯著增加,CatS能夠降解彈力蛋白和膠原蛋白，但CysC的表達(dá)顯著下降,而正常動脈中膜的SMC和EC則可表達(dá)豐富的CysC9、10,提示與正常血管比較,AS的炎癥過程損傷的動脈壁存在CatS與CysC的失衡,可導(dǎo)致動脈ECM破壞。CatS通過與人類CD40-CD40L信號系統(tǒng)之間的聯(lián)系間接參與動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)。人類CD40-CD40L信號途徑通過在受損血管內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、平滑

10、肌細(xì)胞活化，表達(dá)多種粘附分子如E-選擇素、血管細(xì)胞粘附分子-1(vasculer adhesion molecule1-1，VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分-1(inter cellular adhesion molecule-1，ICAM-1)，在動脈粥樣硬化形成的初期階段發(fā)揮重要作用11。有研究表明，在冠心病患者血清中可檢測到升高的CatS mRNA水平，并伴隨著血清CD40 mRNA水平的升高，表明CatS在動脈粥樣硬化中的活動與CD40高表達(dá)有某種關(guān)系12。此外，Jobs, E 等發(fā)現(xiàn)在體重正常的老年人群中血清CatS與CRP、IL-6有密切聯(lián)系，并參與炎癥反應(yīng)，且CatS與炎癥反應(yīng)之間的

11、關(guān)系獨(dú)立于肥胖這一項危險因素13。以上說明CatS與動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)有著密切關(guān)系，并有可能通過免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化中起到作用。2.2 Cathepsin S在動脈粥樣硬化斑塊中的分布 CathepsinS在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，細(xì)胞外基質(zhì)，包括彈力蛋白、膠原蛋白，都可被CathepsinS及其它組織蛋白酶降解，CathepsinS促進(jìn)了泡沫細(xì)胞的形成。甚至可以導(dǎo)致斑塊的破裂，并且和CathepsinF共同通過減少膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)了泡沫細(xì)胞的形成14見圖1。免疫組化染色研究顯示,人類正常動脈很少表達(dá)CatS,人類早期的AS病變、脂紋處內(nèi)膜和中膜的SMC表達(dá)CatS；在

12、進(jìn)展期的AS斑塊, CatS主要表達(dá)于AS病變肩部區(qū)域中的巨噬細(xì)胞、纖維帽的SMC及斷裂的內(nèi)彈力板,提示CatS參與了血管壁彈力板的降解,有助于SMC遷移,并通過降解纖維帽的膠原蛋白使AS斑塊不穩(wěn)定8。因此,通過抑制CatS減少ECM降解對于AS的形成具有保護(hù)作用。2.3 Cathepsin S與動脈粥樣硬化斑塊易損性及病變程度 CatS基因敲除鼠模型的獲得為體內(nèi)研究組織蛋白酶及其抑制劑在AS中的作用提供了可能。Kenneth J15發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、品種相匹配的單純ApoE（-/-）小鼠相比，喂食致肥胖的ApoE/CatS雙基因敲除小鼠頭臂動脈粥樣硬化急性破裂斑塊少了73%,且體積減小了46

13、%。將斑塊大小標(biāo)準(zhǔn)化后，ApoE/CatS雙基因敲除小鼠急性斑塊破裂率減少了72%，作為象征不穩(wěn)定斑塊類型的纖維層的數(shù)量，在雙基因敲除小鼠中也減少了67%。將半胱氨酸蛋白酶抑制劑，例如white cystain，作為組織蛋白酶生物素定位探針，在提取出的人頸動脈斑塊中也選擇性的檢測出了CathepsinS。de Nooijer R16認(rèn)為白細(xì)胞CatS缺乏導(dǎo)致了斑塊形態(tài)學(xué)的改變，凋亡的減少，平滑肌細(xì)胞（SMC）含量和膠原蛋白降解的減少。給CatS(-/-)小鼠和CatS(-/-)嵌合體小鼠均喂食高脂飼料后，其大動脈根部損害面積未探測到明顯區(qū)別，然而白細(xì)胞CatS缺乏的小鼠斑塊形態(tài)學(xué)發(fā)生了顯著變化

14、，導(dǎo)致了斑塊壞死核心區(qū)減少了77%以及豐富的泡沫細(xì)胞的大量減少。CatS(-/-)嵌合體小鼠斑塊內(nèi)含有17%多的巨噬細(xì)胞，不足62%的平滑肌細(xì)胞和少于33%內(nèi)膜膠原蛋白，后兩者可歸結(jié)為彈力纖維層的減少。而且白細(xì)胞CatS缺乏的小鼠斑塊巨噬細(xì)胞凋亡減少了60%。體外研究還發(fā)現(xiàn)，CatS參與了膽固醇代謝和膠原蛋白、纖維蛋白基質(zhì)中巨噬細(xì)胞的凋亡。另有研究報道17,動脈粥樣硬化病人的血清CatS水平顯著升高,當(dāng)血清CatS水平高于0.42 nmol/L時，提示病人存在較嚴(yán)重的動脈粥樣硬化或預(yù)示病人有發(fā)生缺血性臨床事件的可能性，其可能與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及血栓形成密切相關(guān)。因此，Cathepsin

15、 S在斑塊穩(wěn)定性中起到了重要作用，并與動脈粥樣硬化病損程度呈正相關(guān)。3.Cathepsin S動脈粥樣硬化的危險因素3.1 Cathepsin S與糖尿病 動脈粥樣硬化和糖尿病互相密切聯(lián)系并都參于了大動脈彈力纖維降解。在糖尿病動物模型體內(nèi)大動脈彈力蛋白降解伴隨著增高的彈力蛋白酶的活動18。在人動脈粥樣硬化區(qū)可以證實增高的具有彈力蛋白降解作用的組織蛋白酶S（CathepsinS）以及降低的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CystatinC），證明在人動脈粥樣硬化或者糖尿病過程中存在著血清CatS和CysC的失衡交替6、19。通過對107名動脈粥樣硬化患者和103名糖尿病患者及30名無以上兩種疾病者進(jìn)行血

16、清CatS和CysC的ELISA測定，發(fā)現(xiàn)在修正CysC水平、吸煙、血糖、腎功能、肌酐等因素后動脈粥樣硬化狹窄者或糖尿病患者血清CatS水平均較高，而且，急性心梗、陳舊性心?；蛘卟环€(wěn)定性心絞痛的患者在修正CysC水平、吸煙、血糖、肌酐等因素后血清CatS水平也有提高。不同的是，修正年齡、吸煙、腎功能等因素后糖尿病患者血清CysC水平高于正常對照組，而動脈粥樣硬化者血清CysC水平的升高伴隨著肌酐水平增高及腎功能不全，血清CysC水平的增高對動脈粥樣硬化沒有顯著意義。因此升高的血清CatS可能是這兩種疾病的一個生物標(biāo)志物20。CatS在I型糖尿病（IDDM）的發(fā)生、發(fā)展中也起到重要作用，CatS

17、（-/-）非肥胖型糖尿?。∟OD）小鼠發(fā)生糖尿病的時間推遲至4.5-5.5月齡，而野生行NOD小鼠發(fā)生I型糖尿?。↖DDM）的平均時間為3.9月齡，缺乏CatS基因純合子的NOD小鼠與野生型NOD小鼠相比，糖尿病發(fā)生率減少了33%21。3.2 腎素-血管緊張素（RA）系統(tǒng)和組織蛋白酶促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)展 腎素-血管緊張素（RA）系統(tǒng)參與了高血壓病的發(fā)病機(jī)制并維持血壓高水平。血管緊張素II受體，作為腎素-血管緊張素（RA）系統(tǒng)的主要效應(yīng)器，通過兩種血漿胞膜受體1和受體2調(diào)節(jié)了血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，RA系統(tǒng)和組織蛋白酶一同促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)展及斑塊的易損性22。通過研究血管緊張素II受體1（AT

18、1）拮抗劑-奧美沙坦，對頭臂動脈粥樣硬化斑塊中Cathepsin S水平的影響，發(fā)現(xiàn)：喂食高脂飼料的apoE缺乏小鼠，每天以3mg/kg奧美沙坦處理，可維持高水平膠原蛋白、彈力蛋白及減輕斑塊發(fā)展及減少動脈粥樣硬化斑塊中CatS水平。免疫組化染色顯示奧美沙坦的使用抑制了斑塊中巨噬細(xì)胞的聚集，在巨噬細(xì)胞內(nèi)可觀察到CatS和AT1的免疫反應(yīng)，暴露于血管緊張素II的培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中CatS的mRNA含量和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的膠原蛋白、彈力蛋白降解活動大大提高，而這些影響可被奧美沙坦和NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素減弱。說明了巨噬細(xì)胞來源的CatS參與了動脈粥樣硬化斑塊的易損性，而AT1抑制劑通過抑制巨噬細(xì)

19、胞內(nèi)CatS活動維持了斑塊的穩(wěn)定性23。因此推測臨床服用ARB類降壓藥物可能通過RA系統(tǒng)抑制Cathepsin S活動，進(jìn)而減緩或抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。Aikawa E24發(fā)現(xiàn)50%的慢性腎臟病患者（CRD）最終死于心血管疾病，包括嚴(yán)重的大動脈管壁鈣化及冠心病，其主要原因為體內(nèi)CatS的顯著促彈性蛋白降解作用促進(jìn)了CRD患者動脈及大動脈管壁鈣化，這為心血管鈣化的病理生理過程提供了新的視角。腎素-血管緊張素（RA）系統(tǒng)和細(xì)胞外基質(zhì)酶（ECM）包括組織蛋白酶和MMPs顯著的參與了動脈粥樣硬化易損斑塊的機(jī)制，抑制RA系統(tǒng)和AT1拮抗劑的應(yīng)用可能是一種治療動脈硬化及穩(wěn)定斑塊的臨床措施。 3.3

20、 Cathepsin S與肥胖 在過去的10年，我們對與脂肪組織的觀點發(fā)生了重要的改變，新的觀念認(rèn)為，脂肪組織在與肥胖并存的代謝性和血管性疾病的病理機(jī)制中扮演著重要作用，肥胖人群中脂肪組織的擴(kuò)大并不僅僅意味著體內(nèi)脂肪累積的升高，還可以自己分泌一些生物分子，包括炎癥因子(IL-6, IL-1, MCP-1)和血栓調(diào)節(jié)因子(PAI-1)，肥胖人群血漿中這些因子都有升高25-27。因此肥胖是動脈粥樣硬化的一項高危因素，有研究通過大量的轉(zhuǎn)錄分析發(fā)現(xiàn)CathepsinS在肥胖的發(fā)生發(fā)展中也起到作用。肥胖人群分解的脂肪組中比非肥胖對照組的脂肪組織過高表達(dá)了240種基因，CathepsinS基因是第一個被發(fā)

21、現(xiàn)命名，且與體重指數(shù)（BMI）高度相關(guān)的基因。盡管肥胖人群脂肪組中還高表達(dá)了其他組織蛋白酶家族成員，例如CathepsinK、CathepsinL等，但在肥胖人群減重后，血清CathepsinK、CathepsinL與減重前無明顯變化，與之相比，肥胖使脂肪組織和循環(huán)中CathepsinS濃度升高，減輕體重能降低血清CathepsinS濃度，這說明降低的血清CathepsinS濃度與脂肪減少相比，更多的與能量攝入降低相關(guān)，CathepsinS與CathepsinK、CathepsinL相比更容易被影響人類代謝的能量平衡影響，說明CathepsinS是與人類肥胖具有臨床相關(guān)性的組織蛋白酶28。Na

22、our, N發(fā)現(xiàn)肥胖人群脂肪組織中Cathepsin S的mRNA含量較體重正常人群中明顯增高，認(rèn)為Cathepsin S比CathepsinK、CathepsinL更能影響脂肪組織和循環(huán)中的能量平衡，推測通過選擇性組織蛋白酶抑制劑的應(yīng)用或許可以降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險以及改善肥胖人群的代謝狀態(tài)29。他還發(fā)現(xiàn)在血清cystatin C在肥胖人群兩性中均升高，cystatin C mRNA在皮下和網(wǎng)膜脂肪組中表達(dá)高于非脂肪組織2倍多，說明肥胖促使了血清cystatin C升高，并強(qiáng)烈支持?jǐn)U大的脂肪組織是cystatin C表達(dá)增高的來源，因為cystatin C可通過局部或系統(tǒng)性的抑制組織蛋白酶

23、調(diào)節(jié)脂肪組織和血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用，推測其可能與CathepsinS共同通過肥胖人群的內(nèi)分泌系統(tǒng)在肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生中起到調(diào)節(jié)作用30。5. 小結(jié)綜上所述，Cathepsin S在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，并通過ECM降解貫穿動脈粥樣硬化性疾病始終。Cathepsin S不但參與動脈粥樣硬化，還可以調(diào)節(jié)糖尿病、高血壓、肥胖、RA系統(tǒng)等AS危險因素，在心腦血管疾病的發(fā)病過程中起到非常重要的作用，Cathepsin S不僅在以上這些人群中的組織中高表達(dá)，在血清中也可以檢測到其含量的升高，一方面Cathepsin S參與動脈粥樣硬化性血管病發(fā)病過程，另一方面又可以在應(yīng)激時促進(jìn)新生血管形成

24、，可能也是閉塞動脈側(cè)枝循環(huán)形成的機(jī)制，因此，通過研發(fā)Cathepsin S的臨床檢測手段及安全有效的Cathepsin S臨床抑制劑，是否能指導(dǎo)心腦血管事件的一級預(yù)防仍需進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)1. Elisabeth Jobs,Erik Ingelsson,Ulf Riserus,Elisabet Nerpin,Magnus Jobs,Johan Sundstrom,Samar Basu,Anders Larsson,Lars Lind,Johan Arnlov, Association Between Serum Cathepsin S and Mortality in Older Adult

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