細(xì)胞因子詳解

1、捋捋讓人迷惑的細(xì)胞因子細(xì)胞因子是一類調(diào)節(jié)蛋白或者糖蛋白，他們的分類現(xiàn)在還不是完全清楚。他們通過結(jié)合細(xì)胞表面的特定受體，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號通路起作用。白細(xì)胞組成了免疫和炎癥系統(tǒng)，大多數(shù)細(xì)胞因子作用于白細(xì)胞或者由白細(xì)胞表達(dá)，他們在免疫和炎癥反應(yīng)中起到重要的調(diào)節(jié)作用。實(shí)際上，一些免疫抑制和抗炎作用的藥物就是通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子的表達(dá)起作用的。細(xì)胞因子由特定的細(xì)胞表達(dá)并分泌到胞外，結(jié)合細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體后激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路細(xì)胞因子分類細(xì)胞因子最早在20世紀(jì)70年代中期被提出，它當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是一種多肽因子，可以調(diào)控細(xì)胞分化和免疫系統(tǒng)。干擾素（IFNs）和白介素（ILs）是主要的多肽家族，在當(dāng)時(shí)細(xì)胞因子

2、主要指這兩類家族。起初細(xì)胞因子的分類主要是根據(jù)分泌該因子的細(xì)胞類型或者細(xì)胞因子初次被發(fā)現(xiàn)時(shí)的生物活性。然而這些分類方法現(xiàn)在看來都不夠準(zhǔn)確，無法滿足后期的分類需求。最近，根據(jù)細(xì)胞因子一級，二級和三級結(jié)構(gòu)的分析，可以將大多數(shù)的細(xì)胞因子分為6大家族。因此，根據(jù)分類方式的不同，某些細(xì)胞因子會有多個(gè)名稱。表1：細(xì)胞因子根據(jù)結(jié)構(gòu)分類結(jié)果細(xì)胞因子家族成員-Trefoil cytokinesFibroblast growth factorsInterleukin-1ChemokinesInterleukin-8Macrophage inflammatory proteinsCysteine knot cyto

3、kinesNerve growth factorTransforming growth factorsPlatelet-derived growth factorEGF familyEpidermal growth factorTransforming growth factor-HaematopoietinsInterleukins 27, -9, -13Granulocyte colony stimulating factorGranulocyte-macrophage colony stimulating factorLeukaemia inhibitory factorErythrop

4、oietinCiliary neurotrophic factorTNF familyTumour necrosis factor- and 需要說明的是盡管所有的細(xì)胞因子都是多肽調(diào)節(jié)因子，但并非所有的多肽調(diào)節(jié)因子都是細(xì)胞因子。比如胰島素，促卵泡激素（FSH）和生長激素（GH）都不屬于細(xì)胞因子家族。細(xì)胞因子特點(diǎn)隨著重組DNA技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展，我們對細(xì)胞因子的了解逐漸加深，細(xì)胞因子家族的成員持續(xù)增加，下面大概介紹幾種主要的細(xì)胞因子特征：l 細(xì)胞因子多為調(diào)控因子，他們在nM或者pM級濃度就可以起作用；l 大多數(shù)的細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞表達(dá)，可能是白細(xì)胞或者非白細(xì)胞。比如，IL-1可以由白細(xì)

5、胞：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、B/T淋巴細(xì)胞表達(dá)，也可由非白細(xì)胞，比如平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞或者軟骨細(xì)胞表達(dá)。l 很多類型的細(xì)胞都能表達(dá)不止一種細(xì)胞因子，比如淋巴細(xì)胞可以表達(dá)各類ILs、CSFs、TNF、IFN-和IFN-。l 很多細(xì)胞因子除了在免疫和炎癥過程中起到調(diào)節(jié)作用，在其他的一些生理過程中同樣起到調(diào)節(jié)作用，比如神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）可以調(diào)節(jié)生長、發(fā)育，維持中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)數(shù)量。l 大部分的細(xì)胞因子具有多效性，可以作用于多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞因子對不同類型的細(xì)胞作用可能不同。l 大多數(shù)的細(xì)胞因子是要經(jīng)過誘導(dǎo)表達(dá)的，

6、并由表達(dá)細(xì)胞分泌到胞外。比如，當(dāng)IL-1結(jié)合到T細(xì)胞表面受體時(shí)，可刺激T淋巴細(xì)胞合成并分泌IL-2。l 一些細(xì)胞因子則可以持續(xù)性表達(dá)，比如CSFs。另外一些細(xì)胞因子，比如PDGF和TGF-儲存細(xì)胞質(zhì)顆粒中，當(dāng)受到合適的刺激時(shí)迅速釋放。還有一些細(xì)胞因子結(jié)合在結(jié)締組織、骨組織和皮膚組織的胞外基質(zhì)中，當(dāng)這些器官受傷時(shí)釋放。l 許多的細(xì)胞因子看上去比較冗余，兩個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞因子可以引起相似的生物作用。比如TNF-和TNF-，它們可以結(jié)合相同的受體，誘導(dǎo)非常相似的生物應(yīng)答。細(xì)胞因子受體根據(jù)氨基酸序列的同源性，受體通常被分為6個(gè)超家族，每個(gè)超家族成員有20%-50%的同源性。大多數(shù)受體都有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，還有

7、的受體的結(jié)構(gòu)域?qū)儆诓煌某易?。比如IL-6的受體同時(shí)含有造血和白細(xì)胞超家族結(jié)構(gòu)域，該受體可以同時(shí)屬于這兩個(gè)家族。表2. 細(xì)胞因子超家族受體超家族名稱別稱主要成員造血受體超家族細(xì)胞因子受體超家族IL-27, -9, -12, G-CSF, GM-CSF, EPO, LIF, CNTF, GH的受體干擾素受體超家族細(xì)胞因子受體II型超家族IFN-, -, - , IL-10的受體免疫球蛋白超家族-IL-1, IL-6, FGF, PDGF, M-CSF的受體蛋白酪氨酸激酶受體超家族-EGF, insulin, insulinlike growth factor-1 (IGF-1)的受體神經(jīng)生長因

8、子超家族-NGF, TGF的受體七次跨膜受體超家族-大部分趨化因子受體，包括IL-8和MIP補(bǔ)體調(diào)控蛋白超家族-IL-2受體少數(shù)細(xì)胞因子受體由單條跨膜多肽組成，大多數(shù)是含有兩條多肽鏈，還有一些受體含有三條或者以上的多肽鏈。一些細(xì)胞因子能通過激活兩個(gè)或更多不同的受體，激活信號傳導(dǎo)通路。一些細(xì)胞因子受體與配體結(jié)合后可以直接激活信號傳導(dǎo)，另外一些受體則需要額外的元素輔助。細(xì)胞因子在生物制藥中的應(yīng)用細(xì)胞因子是生物制藥中的一個(gè)重要成分。細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)免疫和炎癥應(yīng)答，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的活性可以影響對人體對各種藥物的應(yīng)答。比如一些細(xì)胞因子可以提高免疫應(yīng)答來治療感染和癌癥。紅細(xì)胞生成素可以有效的刺激貧血患者體內(nèi)紅細(xì)胞的生成，生長因子可以明顯的促進(jìn)傷口愈合，神經(jīng)營養(yǎng)因子可用于治療神經(jīng)退行性疾病。某些病毒病原體感染人體之后，會產(chǎn)生一些特定的蛋白，阻礙細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。比如牛痘病毒，可以產(chǎn)生IL-1結(jié)合蛋白。絨毛纖維瘤病毒會產(chǎn)生TNF結(jié)合蛋白。只有我們更深入的了解細(xì)胞因子才能發(fā)現(xiàn)治療這些病毒病原體的新策略。研究發(fā)現(xiàn)一些生理癥狀是由于身體內(nèi)某些細(xì)胞因子表達(dá)過量導(dǎo)致的。很多促炎因子前體，比如IL-6, IL-8和TNF就與敗血性休克和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。通過單克隆抗體靶向細(xì)胞因子給藥或者注射這些細(xì)胞因子受體的液體形式，可以抑制這些細(xì)胞因子的生物活性，達(dá)到有效的治療這些癥狀的目的。一部