兒童霍奇金淋巴瘤34例臨床研究

1、兒童霍奇金淋巴瘤兒童霍奇金淋巴瘤3434例臨床研究例臨床研究段彥龍 張永紅* * 金玲 楊菁 張蕊 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心背景 兒童HL是一組惡性程度相對低、可治愈的腫瘤 與西方國家比較，中國兒童HL的發(fā)病率較低，僅占兒童淋巴瘤的15-20% 發(fā)達(dá)國家約95%早期HL及85%中、晚期HL患兒得以長期存活，國際上兒童HL的治療目標(biāo)已經(jīng)發(fā)展為治愈疾病而盡量避免發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥背景 國外報告16歲以下HL治療結(jié)束隨訪30年內(nèi)第二腫瘤的累積發(fā)生率甚至達(dá)到了26.3% 探討我國兒童HL臨床特征、提高療效、進(jìn)一步減少其治療相關(guān)毒性作用 應(yīng)用根據(jù)患兒不同危險度分組以及治療反應(yīng)采用分層治療方案、

2、同時減少應(yīng)用遠(yuǎn)期毒副作用大的藥物對象與方法對象與方法 2003年1月2009年4月我院治療的霍奇金淋巴瘤患兒共39例； 其中HL2003方案（改良CCG5942）治療兒童霍奇金淋巴瘤共34例 全部病例行活檢病理形態(tài)及免疫組化檢查 參照WHO2001病理分型標(biāo)準(zhǔn)診斷分型 An arbor分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期 根據(jù)患兒治療前危險因素將患兒分成低危、中危、高危三個治療組 分組定義 低危低危所有A，A無其他危險因素患兒 中危中危期、期無危險因素患兒 高危高危所有期以及伴B組癥狀、有危險因素的各期患兒 危險因素定義 肺門區(qū)受累； 大于4個淋巴結(jié)區(qū)受累； 縱膈淋巴結(jié)直徑胸廓直徑的1/3 巨大瘤塊(單個淋巴結(jié)或

3、成團(tuán)的淋巴結(jié)最大直徑10cm)； B組癥狀 B組癥狀定義為至少有以下一項(xiàng)癥狀 體重減輕10%； 反復(fù)發(fā)熱39、 嚴(yán)重盜汗治療方案病理證實(shí)EBV陽性，治療早期予更昔洛韋5mg/KgQ12h靜點(diǎn)治療12周BCH-HL2003（改良的CCG5942）方案 根據(jù)不同分期、不同危險因素及對治療反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行46個療程的聯(lián)合化療及伴或不伴低劑量受累野放療治療，總療程48個月化療前、中期以及化療結(jié)束（放療前）進(jìn)行瘤灶評估并根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整治療方案低危患兒及中危女性患兒中、后期評估完全緩解者不放療； 男性以及女性未達(dá)完全緩解者、所有高?；純哼M(jìn)行20Gy 25Gy低劑量受累野放療（IFRT）IFRT于全部化療結(jié)束

4、、骨髓抑制恢復(fù)后進(jìn)行。 低危（ COPP/ABV ） 環(huán)磷酰胺 600mg/m2 IV 第1天 長春新堿 1.4 mg/m2 IV推（無最大量） 第1天 甲基芐肼 100mg/m2 PO 第1天第7天 強(qiáng)的松 40mg/m2 PO BID 第1天第14天 阿霉素 35mg/m2 IV 第8天 博來霉素 10u/m2 IV(5分鐘) 第8天 長春花堿 6 mg/m2 IV推 第8天 （28天一個療程）共天一個療程）共4個療程個療程中危中危 環(huán)磷酰胺 600mg/m2 IV 第1天 長春新堿 1.4 mg/m2 IV推（無最大量） 第1天 甲基芐肼 100mg/m2 PO 第1天第7天 強(qiáng)的松 4

5、0mg/m2 PO BID 第1天第14天 阿霉素 35mg/m2 IV 第8天 博來霉素 10u/m2 IV(5分鐘) 第8天 長春花堿 6 mg/m2 IV推 第8天（ COPP/ABV 、21天一個療程）共天一個療程）共6個療程個療程高危高危Cycle A (Ara-C/VP16, 21天一個療程天一個療程) 阿糖胞苷(Ara-C) 3 g/m2 IV 3小時 Q12小時 共4次，第1、2天 依托泊甙(VP16) 200 mg/m2 IV 1小時 Q12小時 共4次，第1、2天 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) Cycle B (即即COPP/ABV,21天一個療程天一個療程) Cycl

6、e C (CHOP, 21天一個療程天一個療程) 環(huán)磷酰胺 1200mg/m2 IV 20分鐘 QD 第1、2天 長春新堿 1.4 mg/m2 IV推（無最大量） 第1天 阿霉素 25mg/m2 IV 每日1次 第1、2、3天 甲基強(qiáng)的松龍 250 mg/m2IV Q6h x 4次 第1天 強(qiáng)的松 60mg/m2 PO TID 第1天第4天 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)CycleA，B，C，A，B，C；共；共6個療程個療程療效判定與隨訪判定方法：根據(jù)臨床癥狀、體征、骨髓象（胸骨、髂骨涂片以及髂后骨髓病理）以及影像學(xué)（X線平片、CT、MRI、B超、PET等）判定腫瘤受累部位以及腫瘤大小。參照

7、霍奇金淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判定療效 隨訪及時間： 化療期間住院治療；化療休療期、放療期間每周12次門診隨診，停藥后第1年每2個月1次，第2年每3個月1次，2年后每46個月1次統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS13.0軟件 計數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素的單因素分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log rank檢驗(yàn)。 臨床特點(diǎn)34例中男28例，女6例，男:女=4.7:1；年齡4歲1個月14歲8個月，平均發(fā)病年齡8歲8個月；確診前病程1個月16個月，平均5.5個月 ；分期：期0例、期7例（20.6%）、期12例（35.3%）、期15例（44.1%）病理分型：全部為經(jīng)典型HL。 22例為混合細(xì)

8、胞型（64.7%） 淋巴細(xì)胞為主型以及結(jié)節(jié)硬化型各6例（分別占17.6%） 無淋巴細(xì)胞消減型。 25例病理行LMP或EBER組化染色，25例（100%）陽性。臨床特點(diǎn) 腫瘤危險因素： 巨大瘤塊 17例（50.0%）； 大于4個淋巴結(jié)區(qū)受累16例（47.1%）； B組癥狀14例（41.2%）： 發(fā)熱12例（35.3%） 盜汗7例（20.6%） 體重減輕4例（11.8%） 縱膈瘤塊直徑胸廓直徑的1/3- 1例（2.9%） 低危組 0例；中危組10例；高危組24例 共26例接受IFRT治療結(jié)果 病例統(tǒng)計至2009年4月，全部患兒?；煟S訪至2009年10月 隨訪時間4個月59個月，中位追蹤時間（2

9、6.116.3）個月治療結(jié)果至2009年10月底，總體生存率（OS）100%、無事件生存率（EFS）94.1% 中危組 EFS 100%；高危組 EFS 91.7%；治療首療程后評估有效率100%；中期評估有效率100%，CR率64.7%，PR率35.3%6例化療結(jié)束評估提示PD，調(diào)整治療予IFRT后CR；2例化療結(jié)束后早期復(fù)發(fā)，均為HL2003高危組，復(fù)發(fā)后行自體干細(xì)胞移植再次緩解。 治療相關(guān)毒副作用毒性反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所（NCI）藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價中、高?；純?度血液學(xué)不良反應(yīng)累積發(fā)生率分別為40.0%(4例)和70.8%（17例）主要為高?；純簯?yīng)用CycleA及CycleC后方

10、案骨髓抑制，期間3例合并肺炎、1例合并肛周感染，無敗血癥發(fā)生，1例合并靜脈血栓，骨髓抑制均為可復(fù)性，平均恢復(fù)時間為7天；3例發(fā)生藥物性肝損害（谷丙轉(zhuǎn)氨酶均小于200IU/L），對癥護(hù)肝治療治愈；1例應(yīng)用CycleC方案后出現(xiàn)一過性心臟擴(kuò)大，無其他心臟嚴(yán)重不良反應(yīng)報告；1例因治療期間EBV活動，化療結(jié)束后合并免疫性溶血，后轉(zhuǎn)化為純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，予糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)；隨訪尚無第二腫瘤報告。 討論 兒童時期HL4歲以下罕見，以10歲-14歲青少年居多 而EBV相關(guān)HL10歲以下兒童HL比例較之成人更高、而且以男孩居多 通常與貧困的經(jīng)濟(jì)狀態(tài)相關(guān) 34例HL患兒確診時年齡4歲15歲間，平均發(fā)病年

11、齡8歲8個月 提示我國HL以學(xué)齡期兒童多見，男多于女， 患兒發(fā)病平均年齡小于10歲，EBV陽性率高，大部分為混合細(xì)胞型、其次為淋巴細(xì)胞為主型以及結(jié)節(jié)硬化型（各約占15%），無淋巴細(xì)胞消減型 患兒起病隱匿，進(jìn)展相對緩慢，大部分（94.8%）以頸部淋巴結(jié)腫大起病，病史及確診時間相對較長，平均近半年，并且本組病例B組癥狀多見，特別是發(fā)熱病人多，約占本組病人的44% 來我院時多已晚期，-期的患兒約占71.8%，腫瘤浸潤廣泛，以多個淋巴結(jié)區(qū)以及縱隔、脾臟受累居多，也有諸如腎臟、胃等少見部位受累，也提示兒童HL診斷曲折，臨床容易誤診，確診時已廣泛轉(zhuǎn)移，因此臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對兒童HL的警惕和認(rèn)識。 我們率先在國內(nèi)采用BCH-HL2003（即改良的CCG5942）方案 共34例治療前即評估患兒危險因素，根據(jù)危險度分層決定化療方案 并于治療早期、中期以及治療結(jié)束前評估療效。 全部患兒早期治療反應(yīng)滿意，化療結(jié)束評估提示28例CR；6例PD病人經(jīng)調(diào)整治療，繼予IFRT后CR，及早避免了疾病復(fù)發(fā)。 34例采用BCH-HL2003方案的病人EFS高達(dá)94.1% 中危組預(yù)期5年EFS高達(dá)100%、高危組也達(dá)到了91.7%，與傳統(tǒng)治療方法結(jié)果比較療效顯著提高 本組BCH-HL2003較之以往治療方案成功應(yīng)用COPP替換了MOPP方案，即應(yīng)用環(huán)磷酰胺替代氮芥，