調(diào)心方治療老年性癡呆的機理研究

1、調(diào)心方治療老年性癡呆的機理研究            調(diào)心方治療老年性癡呆的機理研究    2008-6-16 10:07:50                          

2、                       【摘要】  隨著我國老齡化的日益突出，阿爾茨海默病(Alzheimers Disease，AD)發(fā)病率呈逐年上升趨勢，AD將成為我國社會學及醫(yī)學領(lǐng)域急待攻克的難關(guān)。中藥以其多作用靶點，低毒性的優(yōu)點，在AD的治療中具有獨特優(yōu)勢。本文以調(diào)心方為例試述中醫(yī)治療AD現(xiàn)代機理研究進展。 【關(guān)鍵詞】  阿爾茨海默病 中藥 調(diào)

3、心方 綜述阿爾茨海默病(Alzheimers Disease，AD)，又稱老年性癡呆，是一種以腦的退行性病變，腦細胞萎縮為病理基礎(chǔ)的癥候群。其臨床特征是起病隱襲，主要為持續(xù)進行性的智能衰退而無緩解，行為和神經(jīng)系統(tǒng)功能相繼出現(xiàn)障礙。傳統(tǒng)中醫(yī)學理論認為AD屬“呆病”、“癡呆”、“癲病”等范疇。呆病一證，基本病機為肝腎不足，精血虧虛，氣郁痰結(jié)，淤血內(nèi)阻，導致神明失慧，病程緩慢，病理特點多屬本虛標實。中醫(yī)治以補肝腎，益氣血，豁痰開竅，活血化瘀等法。中醫(yī)認為心為君主之官，主血脈，司神明，與人的生命活動、思維意識、記憶等活動密切相關(guān)。若心氣不足，則心血不旺、血行不暢而神明失養(yǎng)；心氣不足又可導致痰濁上蒙、閉

4、竅蒙神，致神明失用。林水淼教授以中醫(yī)腦為元神之府、心為君主之官、心主神明理論為依據(jù)，并根據(jù)臨床經(jīng)驗，創(chuàng)制了調(diào)心方。調(diào)心方由黨參、桂枝、茯苓、遠志、菖蒲等組成。經(jīng)動物實驗證實該方可以明顯改善智力、精神和行為障礙。以現(xiàn)代醫(yī)學對AD的病理假說為基礎(chǔ)，從分子生物學水平上探討其提取物治療AD的多途徑作用機制主要有：1  調(diào)節(jié)多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)        中樞膽堿能系統(tǒng)及單胺類遞質(zhì)(去甲腎上腺素NE、多巴胺DA、5羥色胺5HT)與學習記憶關(guān)系密切。中樞膽堿能系統(tǒng)的作用以興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，其主要通過其隔區(qū)海馬邊緣葉和大腦皮

5、層2類通路而特異性調(diào)節(jié)第1級記憶轉(zhuǎn)入第2級記憶過程。膽堿能乙?；D(zhuǎn)移酶(cholineacetyl-transferase，CHAT)是人體乙酰膽堿(ACH)合成的關(guān)鍵酶，是膽堿能活性的重要標志。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)從基底到皮層，CHAT活性明顯降低，活性降低主要與皮層突觸后神經(jīng)元變性,導致基底神經(jīng)節(jié)膽堿能神經(jīng)元退行性變有關(guān)3。實驗研究表明，調(diào)心方能顯著改善單側(cè)電解損毀大腦基底核造成的“癡呆”模型大鼠的記憶功能，增強模型大鼠大腦皮層膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)活性，增加Ach合成，升高海馬M受體和N受體結(jié)合容量(Rt)值，激活突觸后膽堿受體，明顯提高模型大鼠大腦皮層NE、DA和5HT的水平,改

6、善突觸信息傳遞功能，從而增強模型大鼠學習記憶能力4。另有實驗研究證明,調(diào)心方能夠通過下調(diào)AD鼠腦中興奮性氨基酸谷氨酸(Glu)含量及其受體之NRla及NR2a mRNA水平，解除興奮性氨基酸毒性，以達到防治AD的目的5。單味藥藥理實驗證明，遠志屬多數(shù)口山酮化合物具有抑制單胺氧化酶MAO，繼而調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝,保護神經(jīng)細胞，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用6。2  抑制神經(jīng)元的凋亡和損傷2.1  改善自由基代謝 體內(nèi)過量的氧自由基能與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)體等起反應，引起細胞內(nèi)脂褐素沉積、老年斑增多和神經(jīng)元凋亡等病理改變。孫泉等的實驗顯示AD模型大鼠腦皮層及海馬分區(qū)的超氧

7、化物岐化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)活力均明顯下降,提示AD鼠腦組織自由基清除能力下降，其原因可能是過多的活性氧(ROS)使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)氧化受損,導致酶活力下降甚至失活。實驗還顯示AD模型大鼠腦皮層及海馬丙二醛(MDA)含量明顯增高。MDA是ROS攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸，而產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，其含量多少常常可反映機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度，從而間接反映細胞損傷程度。AD模型大鼠皮層及海馬的線粒體有畸形變，雙層膜結(jié)構(gòu)不完整，嵴減少，內(nèi)部有空泡，提示活性氧損傷了線粒體超微結(jié)構(gòu)。由于Glu的攝取是耗能的7，能量代謝受抑無疑加劇了興奮性氨基酸毒性。調(diào)心方能夠通過提高腦內(nèi)抗氧化酶(SO

8、D、GSHPX)活性，降低MDA含量,防止AD大鼠遭受活性氧損傷，從而保護線粒體結(jié)構(gòu)免遭受損，改善能量代謝，進而防治AD的發(fā)生與發(fā)展。邱宏等證實調(diào)心方可以提高氧化損傷型類AD大鼠模型其線粒體呼吸態(tài)(R3)耗氧、氧化磷酸化效率和細胞色素C氧化酶活性,而改善線粒體內(nèi)膜呼吸鏈的電子傳遞速率,增強線粒體利用氧的能力，進而改善AD腦細胞呼吸功能,對抗自由基氧化損傷作用。單味藥理實驗研究發(fā)現(xiàn)，茯苓水提液活性成分具有增強實驗小鼠肝臟SOD的活性，增強自由基清除,阻止脂質(zhì)過氧化連鎖反應，明顯抑制MDA生成，從而緩解MDA對膜結(jié)構(gòu)損傷所致的細胞溶解，以及減少MDA與蛋白交聯(lián)形成腦脂褐質(zhì)沉積8。 

9、60; 3                                       調(diào)心方治療老年性癡呆的機理研究    2008-6-16 10:07:50     

10、;                                            2.2  調(diào)節(jié)與凋亡相關(guān)基因的啟動和表達 到目前為止，已發(fā)現(xiàn)

11、多種基因與AD相關(guān),Caspases是一類天冬氨酸特異性酶切半脫氨酸蛋白酶，是哺乳動物細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶9，研究表明：Caspases不僅在皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元的凋亡過程中起效應器的作用，而且還直接作用于神經(jīng)元細胞形成老年性癡呆相關(guān)的蛋白質(zhì)：淀粉樣前體蛋白(APP)、早衰素和Tau蛋白10,GuoH等聲稱Caspase6在AD病程發(fā)生中占主導地位11,而Caspase3被認為是Caspase6的裂解產(chǎn)物9。姚明忠等采用雙側(cè)杏仁核注射A2535造成類AD大鼠模型，實驗發(fā)現(xiàn)調(diào)心方可降低特異的凋亡信號轉(zhuǎn)導分子Caspase3的表達，對凋亡相關(guān)的Caspase3途徑進行調(diào)控，對于神經(jīng)元細胞凋亡相關(guān)基因

12、bax、bcl2、A前體APPm RNA,調(diào)心方還可提高bcl2表達,降低bax、APPm RNA的表達。bcl2具有抗凋亡作用，能夠促進細胞的存活。bax是bcl2家族成員之一，它與bcl2有廣泛的同源性，bax的過度表達可誘發(fā)細胞程序性死亡。當細胞變性時，bax被激活，而其過表達又加速細胞凋亡。在AD患者腦顳葉神經(jīng)元中,bcl2表達減少，bax表達增加13。調(diào)心方可以通過對以上這些凋亡相關(guān)基因表達的調(diào)控,來抑制神經(jīng)毒性A誘導的神經(jīng)元凋亡。3  對A及過度磷酸化tau蛋白的影響    AD標志性病變是以A為主要成分的老年斑SP和過磷酸化的tau蛋白所形

13、成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)NFT。臨床病理研究發(fā)現(xiàn)AD患者的癡呆癥狀嚴重程度與腦組織中的NFT數(shù)量呈正相關(guān)14。Tau蛋白的異常過度磷酸化不僅使其喪失催化微管裝配和穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)的正常生物活性,還使其變成具有細胞毒性的分子，并促使其自身沉積為NFT15。劉學源等16證實調(diào)心方能減少單側(cè)杏仁核注射A2535致AD模型大鼠腦內(nèi)APPmRNA的表達和A沉積，抑制tau蛋白的異常磷酸化，從而減少神經(jīng)元SP及NFT形成，改善學習記憶能力。其具體發(fā)生機制仍不明了，有實驗表明用A處理細胞可導致tau過度磷酸化，并具有神經(jīng)細胞毒性17，并且tau蛋白磷酸化的主要蛋白磷酸酶是PP2A18,調(diào)心方的作用部位是簡單地抑制AP

14、PmRNA表達還是聯(lián)合下調(diào)PP2A相關(guān)基因表達仍是疑問。【參考文獻】  邱 宏,金國琴,趙偉康,等.調(diào)心方對氧化損傷型類AD大鼠空間記憶能力和腦線粒體呼吸功能的影響J.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志,2006,8(6):26-29.姚明忠,趙偉康.調(diào)心方對淀粉樣蛋白所致大鼠海馬神經(jīng)元凋亡的調(diào)控作用J.中草藥,2001,32(6):521-524.3Carson K A,Geula C,Mesulam M M.Electron microscopic localization of cholinesterase activity in A lzheimer,s brain tissue J.Br

15、ain Res,1991,540:204.4葉挺梅.從神經(jīng)生理談老年性癡呆癥的發(fā)病機制與療法J.        調(diào)心方治療老年性癡呆的機理研究    2008-6-16 10:07:50