單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物

1、單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原那么一、前言本指導(dǎo)原那么是一系列旨在幫助企業(yè)開(kāi)發(fā)治療感染的抗菌藥物的指導(dǎo)原那么之一，所提供的信息可幫助申辦者規(guī)劃臨床研究， 設(shè)計(jì)臨床 研究方案、正確執(zhí)行并適當(dāng)監(jiān)控臨床研究的實(shí)施， 收集用于分析的相 關(guān)數(shù)據(jù)、并對(duì)其進(jìn)行正確的分類與分析。參照本指導(dǎo)原那么設(shè)計(jì)及開(kāi)展 的臨床研究應(yīng)能為管理機(jī)構(gòu)在判斷所研究抗菌藥物治療特定感染的 平安性和有效性時(shí)提供必需的信息。本指導(dǎo)原那么重點(diǎn)關(guān)注治療單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物的開(kāi)發(fā)。二、背景近年來(lái)，管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)針對(duì)創(chuàng)新性抗菌藥物研發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析等進(jìn)行了廣泛研討，并撰寫完成了 “抗菌藥物臨

2、床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原那么。該項(xiàng)指導(dǎo)原那么系抗菌藥物臨床試驗(yàn)的一般性指導(dǎo)原那么，但感染性疾病種類繁多、特點(diǎn)不一，難以在該指導(dǎo)原那么中 針對(duì)特定病種的重要技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行反映。皮膚及軟組織感染的多樣性和復(fù)雜性使得治療該類疾病的抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在病例入選、分組、病原菌的收集和處理、結(jié)果評(píng) 價(jià)等方面存在較多特殊性，因此，本指導(dǎo)原那么為“抗菌藥物臨床試驗(yàn) 技術(shù)指導(dǎo)原那么下的一個(gè)分支，旨在“抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原 那么 一般性要求的根底上，結(jié)合皮膚及軟組織感染的具體特點(diǎn)對(duì)該類 感染性疾病抗菌藥物的臨床研發(fā)提供參考。三、單純性及復(fù)雜性皮膚及軟組織感染一研究的一般考慮1. 研究特征 建議通過(guò)能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求且

3、有良好對(duì)照的多中心試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明 藥物的平安性和有效性即類似于或優(yōu)于已批準(zhǔn)藥品的有效性。總 樣本量中應(yīng)保證以下各種感染患者的比例不少于 20%：?jiǎn)渭冃阅撃[ simple abscesses 、膿皰瘡、癤和癤病、蜂窩織炎。研究治療這些 感染的試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)方案應(yīng)有十清楚確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo) 準(zhǔn)、療效定義，應(yīng)將臨床療效作為該類感染的主要療效參數(shù)。 至少 50% 的臨床可評(píng)價(jià)患者應(yīng)能同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)， 以獲得足夠數(shù)量的特定 致病菌陽(yáng)性的可評(píng)價(jià)病例，用以評(píng)價(jià)針對(duì)特定致病菌的總體有效性。采用僅對(duì)一個(gè)或兩個(gè)特殊類別的單純性皮膚及軟組織感染進(jìn)行 了研究的臨床試驗(yàn)進(jìn)行新藥上市申請(qǐng)， 那么應(yīng)僅批準(zhǔn)其用于這些特

4、定感 染的治療。請(qǐng)注意以下四個(gè)要點(diǎn)： 在細(xì)菌培養(yǎng)中觀察到僅有暫居菌或定植菌生長(zhǎng)的患者不應(yīng) 列入細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)。在藥品說(shuō)明書中【 適應(yīng)癥】 項(xiàng)以下出的致病菌 應(yīng)是提交的數(shù)據(jù)中確證的那些致病菌，且該數(shù)據(jù)也能反映在這些 類型皮膚感染中致病性的當(dāng)今觀點(diǎn)。此外，應(yīng)獲得符合要求的細(xì) 菌學(xué)培養(yǎng)樣本，以基于該數(shù)據(jù)得出具有細(xì)菌學(xué)意義的結(jié)論。 試驗(yàn)中大多數(shù)無(wú)法進(jìn)行細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)的患者通常是那些病原 學(xué)診斷陽(yáng)性率低的疾病患者如蜂窩織炎患者。通過(guò)預(yù)先采用 嚴(yán)格疾病定義，可支持此類疾病患者作為可能的細(xì)菌性感染病例。分析這些感染的治療效果時(shí)，應(yīng)按照是否采取治療性外科 干預(yù)措施來(lái)進(jìn)行分層分析。在某些情況下，可能出現(xiàn)由于研究藥 物無(wú)

5、效而需要采用外科治療方法作為輔助或后續(xù)治療，以成功治 療單純性皮膚感染，此時(shí)，該病例應(yīng)評(píng)價(jià)為治療失敗。數(shù)據(jù)分析應(yīng)能總體上確證通過(guò)與獨(dú)立的 95%置信區(qū)間檢 驗(yàn)的提示進(jìn)行比擬臨床可評(píng)價(jià)患者、以及臨床及細(xì)菌學(xué)可評(píng)價(jià) 患者子集的治愈率。同樣，數(shù)據(jù)分析應(yīng)能在臨床及細(xì)菌學(xué)可評(píng)價(jià) 的患者子集中確立臨床治愈與細(xì)菌學(xué)去除之間的相關(guān)性。此外，應(yīng)提交能夠充分支持研究藥物治療某種疾病的臨床有效性 的細(xì)菌學(xué)數(shù)據(jù)以及人體藥代動(dòng)力學(xué) /藥效學(xué)數(shù)據(jù)。此類研究應(yīng)包括但 不限于以下方面， 如組織分布研究， 該項(xiàng)研究應(yīng)證實(shí)在新藥上市申請(qǐng) 中的給藥劑量下， 研究藥物或其他替代標(biāo)記物滲透入皮膚及軟組織中 的組織濃度，該濃度應(yīng)到達(dá)或超

6、過(guò)致病菌的 MIC 90值，且該濃度應(yīng)能 維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間。評(píng)估藥物在作用部位的滲透例如，皮膚艙法或 微量滲析法研究 情況，可用以支持所選劑量足以產(chǎn)生抗菌作用和臨 床療效的證據(jù)。2. 復(fù)雜性皮膚及軟組織感染的研究特征 建議采用滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求且有良好對(duì)照的多中心試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明藥 物的平安性和有效性 即與已批準(zhǔn)的用于治療這些類型感染的藥品或 某一治療方法相比，具有類似或更好的有效性。在該適應(yīng)癥的研究 中，應(yīng)入選患有感染性潰瘍、燒傷、大且嚴(yán)重的膿腫或其他需要同時(shí) 接受抗菌藥物和外科干預(yù)治療的皮膚軟組織感染以及深部軟組織感 染患者。入選的上述各種類型感染的患者的數(shù)量應(yīng)能保證該適應(yīng)癥被 批準(zhǔn)。采用僅對(duì)一個(gè)或

7、兩個(gè)特殊類型的感染進(jìn)行研究的臨床試驗(yàn)進(jìn)行 新藥上市申請(qǐng)時(shí)， 那么僅能獲準(zhǔn)用于這些特定感染的治療。 治療此類感 染的研究藥物的試驗(yàn)方案應(yīng)具有十清楚確的入選標(biāo)準(zhǔn)、 排除標(biāo)準(zhǔn)、 評(píng) 價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及療效定義，臨床療效應(yīng)作為該類感染的主要有效性參數(shù)。臨床可評(píng)價(jià)患者中，應(yīng)至少有 50%的細(xì)菌學(xué)可評(píng)價(jià)病例復(fù)雜性 皮膚感染患者的細(xì)菌陽(yáng)性率通常會(huì)更高些 ，以獲得足夠數(shù)量的特定 致病菌陽(yáng)性的可評(píng)價(jià)病例，用以評(píng)價(jià)藥物對(duì)特定致病菌的總體有效 性。治療結(jié)果分析應(yīng)按照是否采取治療性外科干預(yù)措施進(jìn)行分層。 某 些情況下，可能出現(xiàn)由于研究藥物的失敗而需采用外科治療方法作為 成功治療這種感染的輔助或后續(xù)治療， 此時(shí)，該病例應(yīng)被評(píng)價(jià)

8、為治療 失敗病例。3. 關(guān)于藥動(dòng)學(xué) / 藥效學(xué)研究的考慮如果以往未開(kāi)展此類研究， 那么應(yīng)通過(guò)感染的體外模型或動(dòng)物模型 評(píng)估藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)PK/PD特征。臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前，申辦 方需要確立與抗菌活性相關(guān)的以及與獲得預(yù)期終點(diǎn)目標(biāo)所需的 PK/PD指標(biāo)。臨床前PK/PD的評(píng)估結(jié)果應(yīng)與1期臨床試驗(yàn)時(shí)的PK評(píng)估 結(jié)果綜合考慮， 以確立2期和3期臨床試驗(yàn)評(píng)估時(shí)的最正確給藥方案。 我 們推薦早期臨床試驗(yàn) 例如， 2期臨床試驗(yàn) 選擇劑量 -療效試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 以便在選擇藥物劑量時(shí)權(quán)衡其效益與風(fēng)險(xiǎn)， 確保不會(huì)使用次優(yōu)劑量或 過(guò)多劑量超過(guò)最正確療效的使用劑量，通?？煞乐钩霈F(xiàn)非預(yù)期或非 認(rèn)知的劑量相關(guān)毒性作用。在

9、2期和3期臨床試驗(yàn)中， 申辦方應(yīng)考慮采用群體藥代研究方法進(jìn) 行稀疏采樣， 從所有患者中抽樣， 以便評(píng)估每名患者中的藥物暴露情 況。在2期臨床試驗(yàn)中收集的PK相關(guān)信息可用于探究暴露-療效的關(guān) 系，以便在 3期臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步評(píng)估中選擇合理的給藥方案。在3 期臨床試驗(yàn)中收集的PK相關(guān)信息可用于解釋在臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn) 的各種療效或平安性問(wèn)題。應(yīng)根據(jù)3期臨床試驗(yàn)中患者的群體PK模型進(jìn)行一項(xiàng)回憶性暴露- 療效分析，以此評(píng)估PK/PD指標(biāo)與觀察到的臨床和微生物學(xué)結(jié)果之間 的關(guān)系。還應(yīng)當(dāng)探究藥物暴露和臨床相關(guān)不良事件之間的關(guān)系， 以識(shí) 別不同給藥方案 如適用和特定患者人群 例如，腎功能受損患者 的潛在風(fēng)險(xiǎn)

10、。4. 病種的定義由于皮膚及軟組織感染的多樣性， 很難對(duì)每一種疾病分別進(jìn)行研 究。此外，由于很多類型的皮膚及軟組織感染常常是由相同的致病菌 引起例如，淺表皮膚軟組織感染、膿皰瘡、丹毒、癤和癤病、蜂窩 組織炎 ,以及單純膿腫，均主要由化膿性鏈球菌或金黃色葡萄球菌引 起，且對(duì)相似的抗菌藥物治療產(chǎn)生相似的效應(yīng)，因此可在對(duì)皮膚及 軟組織感染的研究中對(duì)該系列疾病進(jìn)行研究， 或可在兩種寬泛類別中 進(jìn)行研究。分類的名稱為“單純性皮膚及軟組織感染以及“復(fù)雜性 皮膚及軟組織感染。單純性皮膚及軟組織感染包括單純性膿腫、膿皰瘡、癤和癤病、 癰、丹毒以及蜂窩織炎。 在臨床試驗(yàn)中應(yīng)不包括通過(guò)簡(jiǎn)單外科處理即 可治愈的感染

11、， 如孤立意指單一孤立區(qū)域的感染 的癤腫或毛囊炎。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染包括累及深層軟組織的感染或需要有 效外科干預(yù)治療的感染，如感染性潰瘍、燒傷、以及大且嚴(yán)重的膿腫 或伴隨導(dǎo)致治療效果復(fù)雜化的嚴(yán)重根底疾病。 在某一解剖部位的淺表 感染或膿腫， 如直腸區(qū)域， 由于厭氧菌或革蘭陰性致病菌累及該部位 的風(fēng)險(xiǎn)較高，故應(yīng)被視作復(fù)雜性感染。臨床上也存在一些難以歸類至以上兩大感染類型中的情況。此 外，也存在不屬于這兩種類型的情況： 燒傷患者中活動(dòng)性感染的治療 或在相同試驗(yàn)組內(nèi)感染的預(yù)防性治療等。 一些罕見(jiàn)的感染 如壞死性 筋膜炎，因?yàn)榇嬖诳赡苡绊懣垢腥舅幬锆熜д_評(píng)價(jià)的根底病情 如 特應(yīng)性皮炎或濕疹的繼發(fā)

12、感染、或患者存在免疫缺陷如中性粒細(xì) 胞缺乏患者發(fā)生壞疽深膿皰病、或者與假體prosthetic材料相關(guān) 的感染如導(dǎo)管隧道感染 等使感染復(fù)雜化的情況，均不應(yīng)包括在關(guān) 鍵的臨床試驗(yàn)中以支持新藥的批準(zhǔn)。 盡管在此類病情下與某一藥物療 效相關(guān)的數(shù)據(jù)是十分有價(jià)值的信息，但罕見(jiàn)性和 /或涉及到的復(fù)雜因 素將使研究藥物的正確評(píng)價(jià)變得十分困難。 某些淺表性的損傷應(yīng)是廣 泛程度到達(dá)需要接受抗菌藥物治療要求的病情。5. 病種的細(xì)分申辦者在進(jìn)行單純性或復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染的研究時(shí)， 應(yīng) 力爭(zhēng)納入更多種類的病種。 因此，為了充分評(píng)價(jià)某一藥物抗單純性皮膚 感染的療效，申辦者應(yīng)入選數(shù)量具有可比性的患有膿皰瘡、 單純

13、性膿腫、 癰、丹毒以及蜂窩織炎患者。 對(duì)于復(fù)雜性皮膚感染， 應(yīng)入選相似數(shù)量的 感染性潰瘍、復(fù)雜性或廣泛性膿腫、 以及深層軟組織感染的患者。 由于 涉及到的致病菌和病理生理情況不同， 故應(yīng)分別研究這兩種類型 單純 性和復(fù)雜性。在申請(qǐng)者所研究的病種尚不充分時(shí)， 可在藥品說(shuō)明書中 通過(guò)明確陳述哪些病種已在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行了研究來(lái)反映此情 況。6. 隨機(jī)化、盲法和分層 入組時(shí)應(yīng)隨機(jī)分配患者接受試驗(yàn)用藥物。所有試驗(yàn)應(yīng)為多中心、雙盲、良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)， 除外某些不得不進(jìn)行單盲或者開(kāi)放性的試驗(yàn)。如果為單盲或者開(kāi)放性試驗(yàn)， 那么申辦方應(yīng)該與國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理局以下簡(jiǎn)稱 SFDA 探討可能存在的偏倚問(wèn)

14、題以及如何消除 偏倚。7. 其他考慮研究藥物的適應(yīng)癥是與細(xì)菌學(xué)相關(guān)的， 應(yīng)盡力確保治療前細(xì)菌培 養(yǎng)有足夠的陽(yáng)性率。 但某些皮膚感染治療前培養(yǎng)致病菌陽(yáng)性率低， 如 蜂窩織炎。但其他皮膚感染治療前培養(yǎng)陽(yáng)性率通常較高。產(chǎn)品的適應(yīng)癥最終應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)中培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株 數(shù)確定。能夠納入適應(yīng)癥中的細(xì)菌，應(yīng)同時(shí)滿足兩個(gè)條件。其一是這 種細(xì)菌應(yīng)為某病種的致病菌， 臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該病種觀察 例數(shù)的 10至少10例；其二是該臨床治愈病例的細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)為 去除或假定去除。對(duì)于單純性皮膚及軟組織感染， 金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌 是兩種最常見(jiàn)的致病菌。 實(shí)際上， 由于其他細(xì)菌無(wú)法被確認(rèn)為該適應(yīng) 癥

15、的致病菌，故更適合被看作是定植菌或污染菌，因此，傳統(tǒng)上該適 應(yīng)癥僅包括了這兩種致病菌。 如果申辦者考慮在該適應(yīng)癥 單純性皮 膚及皮膚軟組織感染 中建議增加另一種細(xì)菌， 應(yīng)需提供科學(xué)證據(jù)以 證明為何將該細(xì)菌視為這些感染中真正的致病菌。對(duì)于復(fù)雜性皮膚及軟組織感染， 可能的致病菌數(shù)量眾多， 且取決 于臨床病情、損傷 /感染的部位、患者個(gè)體的既往病史等因素。此外， 因?yàn)橥患?xì)菌既可是致病菌，也可是定植菌，其區(qū)分常較困難，需取 決于臨床背景。由此，正確獲得細(xì)菌學(xué)樣本、并在研究方案及報(bào)告中 對(duì)所采用的方法進(jìn)行詳細(xì)介紹是十分重要的。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染的另一個(gè)問(wèn)題是， 其致病菌可能不是常 見(jiàn)的任一致病菌。

16、 因此，列于該適應(yīng)癥中的致病菌應(yīng)取決于總體研究 結(jié)果，并應(yīng)描述哪些最常見(jiàn)。當(dāng)該適應(yīng)癥得到批準(zhǔn)時(shí)，此前應(yīng)有限制 性的陳述，如“在少于 10例的患者中對(duì)該菌進(jìn)行了研究，以提醒臨 床醫(yī)生，對(duì)某一特定致病菌的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)可能并不充分。當(dāng)研究單純性或復(fù)雜性皮膚及軟組織感染時(shí)， 納入足夠的各種臨 床情況是十分重要的。 這將有助于獲得足夠的細(xì)菌學(xué)數(shù)據(jù)以助于合理 地做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。二入選標(biāo)準(zhǔn)入選評(píng)價(jià)皮膚及軟組織感染研究的患者， 應(yīng)符合上述兩類中的任 一感染：?jiǎn)渭冃云つw及淺表皮膚軟組織感染或復(fù)雜性皮膚及軟組織感 染。應(yīng)包括男性和女性患者。在開(kāi)始治療前，所有患者應(yīng)接受細(xì)菌學(xué) 樣本的采集。申辦者也應(yīng)對(duì)以下信息進(jìn)

17、行說(shuō)明。以有助于 SFDA的審評(píng)人員了 解患者病種的情況。感染的解剖學(xué)部位； 感染的范圍即長(zhǎng)度、寬度； 表層或深層的累及情況； 實(shí)際感染病灶的描述，包括紅斑、腫脹、壓痛、發(fā)紅程度、發(fā) 熱等；感染的原因如創(chuàng)傷、自發(fā)性感染、咬傷； 根底疾病如糖尿病； 所研究感染先前采用的藥物外科治療； 感染部位的照片可選項(xiàng)，但可能有助。三排除標(biāo)準(zhǔn)需考慮以下各點(diǎn)：1. 僅通過(guò)手術(shù)切開(kāi)如孤立的癤或積極的局部皮膚護(hù)理如輕 微的皮膚感染即可有高治愈率的感染不應(yīng)被入選。2. 除非所獲生物樣本的培養(yǎng)結(jié)果顯示致病菌持續(xù)存在，否那么，先 前直至入選當(dāng)日曾接受抗感染治療者應(yīng)被排除。由于許多皮膚及 軟組織感染如蜂窩織炎 炎癥恢復(fù)緩慢

18、，因此僅憑臨床表現(xiàn)而無(wú)陽(yáng) 性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果即入選曾接受過(guò)抗感染治療者是不妥當(dāng)?shù)摹?. 對(duì)于復(fù)雜性皮膚感染，應(yīng)考慮到某些疾病狀態(tài)使療效難以解釋 如濕疹的繼發(fā)感染， 即使在細(xì)菌被成功去除后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)炎癥 表現(xiàn)可能仍很明顯或療效可能被改變?nèi)缑庖呷毕莼颊?，?dāng)存在 上述情況時(shí)應(yīng)予以說(shuō)明，假設(shè)適宜那么應(yīng)排除此類患者。4. 考慮到皮膚及軟組織感染是一個(gè)與臨床和細(xì)菌學(xué)均相關(guān)的適 應(yīng)癥即藥物的批準(zhǔn)需要二者均有效，治療前未作細(xì)菌培養(yǎng)的患者 應(yīng)被排除。但是， 具有陰性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的患者不需終止治療，該患 者應(yīng)繼續(xù)評(píng)價(jià)臨床療效。四藥物劑量及給藥方案1. 試驗(yàn)藥物臨床上， 抗菌藥物的活性可能受環(huán)境因素影響， 應(yīng)對(duì)其開(kāi)

19、展研究 和評(píng)價(jià)。例如， 應(yīng)用在酸性環(huán)境下活性降低的藥物如氨基糖苷類藥 物治療膿腫時(shí)，可能需要給予較高的劑量。2. 對(duì)照藥物非劣效性臨床試驗(yàn)中應(yīng)選擇SFDA已批準(zhǔn)的治療復(fù)雜性皮膚及軟組織感染急性細(xì)菌性皮膚及軟組織感染或適于治療相關(guān)皮膚感染的 抗菌藥物。此外，建議所選用的對(duì)照藥也應(yīng)為當(dāng)前治療指南中推薦使 用的藥物。標(biāo)簽上應(yīng)注明給藥劑量、給藥方案以及輸注速度。由于感染臨床表現(xiàn)的多樣性以及因此在臨床實(shí)踐中需要使用多 種治療方案其可能導(dǎo)致的問(wèn)題是， 某一臨床試驗(yàn)可能沒(méi)有一個(gè)經(jīng)常使 用的對(duì)照藥足以與試驗(yàn)藥物進(jìn)行比擬。 鑒于此，申辦者應(yīng)明確規(guī)定試 驗(yàn)中使用的對(duì)照藥物或給予一個(gè)或兩個(gè)對(duì)照藥備選。另外，對(duì)經(jīng)不同

20、途徑給藥的藥物進(jìn)行比擬也是適當(dāng)?shù)?。例如，?將局部使用的試驗(yàn)藥物與某一獲得批準(zhǔn)的一線口服藥物進(jìn)行比擬， 或 可將口服試驗(yàn)藥物與某一獲得批準(zhǔn)的靜脈給藥的一線藥物進(jìn)行比擬。 在上述各種情況下，申辦者應(yīng)首先就研究設(shè)計(jì)與 SFDA進(jìn)行討論，以 解決諸如設(shè)盲等方面的問(wèn)題。3. 輔助治療 在單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染患者中，常使用輔助治療。 其中包括：每日換藥；局部使用消毒溶液，如聚維酮碘商品名 Betadi ne;每日清創(chuàng)等。因?yàn)樯鲜龃胧┍徽J(rèn)為是“標(biāo)準(zhǔn)治療，女口 果排除接受輔助治療的患者入組，那么可能導(dǎo)致病例入選困難。因此， 申辦者應(yīng)明確規(guī)定哪些輔助治療是被允許的、 哪些可能導(dǎo)致患者被排 除。為到達(dá)

21、正確的設(shè)盲以及隨機(jī)化， 研究藥物組及對(duì)照藥物組中輔助 治療的使用情況應(yīng)具有可比性?？梢圆捎玫妮o助治療措施包括：每日換藥;局部消毒液的應(yīng)用，如聚維酮碘;清創(chuàng)術(shù);治療開(kāi)始時(shí)方案進(jìn)行的手術(shù)干預(yù)。申辦方應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明在臨床試驗(yàn)中允許用的輔助治療。 通過(guò)適當(dāng)?shù)?盲法及隨機(jī)化， 使試驗(yàn)組與對(duì)照組采用的輔助治療具有可比性。 申辦 方應(yīng)對(duì)有無(wú)輔助治療如每日清創(chuàng)的臨床結(jié)果進(jìn)行分層分析。建議在臨床試驗(yàn)中不要將局部抗菌藥物治療作為輔助治療。4. 合并應(yīng)用抗菌藥物治療 通常，在評(píng)估試驗(yàn)抗菌藥物與對(duì)照藥物有效性的臨床試驗(yàn)中不應(yīng) 合并應(yīng)用其他抗菌藥物。 局部皮膚及軟組織感染患者可能需要比試驗(yàn) 藥物或?qū)φ账幬锟咕钚愿鼮閺V譜的

22、抗菌藥物。 在這種情況下， 為達(dá) 到廣譜抗菌作用而添加的抗菌藥物應(yīng)不與試驗(yàn)藥物的抗菌作用發(fā)生 重疊。皮膚及軟組織感染患者可能在治療時(shí)出現(xiàn)其他感染， 且試驗(yàn)入組 不能預(yù)先排除其他感染的治療。 但是，合并應(yīng)用其他抗菌藥物會(huì)混淆 有效性結(jié)果， 且在主要分析人群中應(yīng)被視為臨床治療失敗， 除非有醫(yī) 學(xué)記錄顯示非試驗(yàn)用抗菌藥物對(duì)皮膚和軟組織感染的治療無(wú)效。5. 最短療程療程因病情的不同而異， 復(fù)雜性皮膚軟組織感染可能需要較長(zhǎng)的 療程。選擇的治療療程應(yīng)基于相應(yīng)的臨床前數(shù)據(jù)以及在研究啟動(dòng)前與 管理機(jī)構(gòu)的討論結(jié)果。6. 治療中的藥物轉(zhuǎn)換 申辦者應(yīng)在研究啟動(dòng)前確定允許從靜脈給藥藥物轉(zhuǎn)換為口服藥 物所必需的標(biāo)準(zhǔn)。該

23、標(biāo)準(zhǔn)通常依據(jù)轉(zhuǎn)換前的無(wú)發(fā)熱期 如患者在24 或48小時(shí)內(nèi)無(wú)發(fā)熱可允許轉(zhuǎn)換 、以及確定的臨床標(biāo)準(zhǔn) 如紅斑程度、 肉芽組織形成等等。在研究啟動(dòng)前應(yīng)與SFDA就這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論。 在轉(zhuǎn)換前，應(yīng)進(jìn)行患者的全面評(píng)價(jià)包括樣本培養(yǎng)。五評(píng)價(jià)1. 治療前訪視 細(xì)菌學(xué)檢測(cè)：在入選時(shí)，所有患者不管疾病類型均應(yīng)獲得相 應(yīng)的樣本培養(yǎng)檢定結(jié)果。并需注意以下幾點(diǎn)。 對(duì)于淺表皮膚感染、開(kāi)放性膿皰瘡、以及開(kāi)放性淺表傷口感染， 在對(duì)感染區(qū)域進(jìn)行嚴(yán)格清創(chuàng)后， 從病變的基底部取一拭子送需氧菌培 養(yǎng)即可。但是， 如果該損傷所處解剖部位的潛在致病菌為厭氧菌如 直腸區(qū)域損傷或術(shù)后傷口有惡臭分泌物時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)。 對(duì)于別離的潛在致病

24、菌應(yīng)進(jìn)行抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。對(duì)于蜂窩織炎及丹毒，應(yīng)獲取穿刺針尖端的針吸物作為培養(yǎng)標(biāo) 本，送需氧菌培養(yǎng)及抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。此外，還應(yīng)獲得兩套需氧 培養(yǎng)的血標(biāo)本。對(duì)于復(fù)雜性的皮膚及軟組織感染， 應(yīng)在感染的燒傷、 潰瘍或傷口 的鄰近區(qū)域獲得深部培養(yǎng)標(biāo)本如來(lái)自于活檢、針吸、手術(shù)獲得的標(biāo) 本或體液 /膿液。不接受拭子取樣。根據(jù)臨床表現(xiàn)的提示，將標(biāo)本 送需氧菌、厭氧菌、分枝桿菌及真菌培養(yǎng)。對(duì)于厭氧菌培養(yǎng)，應(yīng)遵守 正確的厭氧運(yùn)輸方法。此外，在給藥前應(yīng)獲得兩套血培養(yǎng)標(biāo)本需氧 和厭氧。對(duì)別離到的致病菌應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。在確定患者的細(xì)菌學(xué)可評(píng)價(jià)性時(shí)， 只有被認(rèn)可是致病菌的細(xì)菌才 被視為有效。治療前培養(yǎng)為暫居菌或定

25、植菌的患者應(yīng)被判為細(xì)菌學(xué)不 可評(píng)價(jià)。在研究啟動(dòng)前，申辦者應(yīng)制定一份可接受的致病菌列表，并 應(yīng)與SFDA進(jìn)行討論。這對(duì)于可能致病菌數(shù)量很大的復(fù)雜性皮膚及軟 組織感染而言十分重要。在各種情況下， 標(biāo)本的革蘭染色是有幫助的，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)。在先前 使用了抗感染治療的病例中，尤其重要。平安性研究：具體內(nèi)容請(qǐng)參見(jiàn)?抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原 那么?先前的抗感染治療：如前所述，如果培養(yǎng)顯示致病菌持續(xù)存在， 那么，即使先前直至入選當(dāng)日采用了抗感染治療，也是可以接受 的。由于許多皮膚及軟組織感染如蜂窩織炎的炎癥恢復(fù)緩慢，因 此，假設(shè)無(wú)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果， 而單憑臨床表現(xiàn)即入選先前接受過(guò)抗感染治 療的患者是不妥當(dāng)?shù)摹?.

26、治療中訪視治療期間的評(píng)價(jià)： 具體內(nèi)容請(qǐng)參見(jiàn) ?抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo) 原那么?。應(yīng)注意的是，研究期間評(píng)價(jià)的次數(shù)及時(shí)間點(diǎn)可能因研究藥物 及診斷結(jié)果單純性或復(fù)雜性不同而異。另外，如果研究方案有明 確限定，也允許同時(shí)使用其他干預(yù)措施如每日清創(chuàng)、換藥等。此 類干預(yù)應(yīng)被視為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理， 且僅當(dāng)其可能有助于研究藥物的有效率時(shí) 不能使用。在某些情況下， 干預(yù)措施的采用應(yīng)被視為臨床治療失敗的 征象。應(yīng)就這些情形的定義與SFDA進(jìn)行討論并在研究方案中列出。 例如：治療開(kāi)始后數(shù)天進(jìn)行了未曾方案的膿腫切開(kāi)及引流。在靜脈給藥藥物可轉(zhuǎn)換為口服藥物的情況中， 申辦者應(yīng)在研究啟 動(dòng)前與SFDA討論患者需要符合哪些標(biāo)準(zhǔn)才可以

27、轉(zhuǎn)換。常用標(biāo)準(zhǔn)是根 據(jù)無(wú)發(fā)熱期及皮膚感染的表現(xiàn)。 在進(jìn)行轉(zhuǎn)換前，應(yīng)進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)包 括獲得細(xì)菌學(xué)標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和革蘭染色。3. 治療結(jié)束訪視醫(yī)療相關(guān)問(wèn)題 :詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見(jiàn)?抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原 那么?。關(guān)于藥物研究，需考慮以下幾個(gè)要點(diǎn)：1患者接受的療程應(yīng)在推薦療程的 80%120%之間；2患者接受的療程長(zhǎng)于方案規(guī)定療程的情況可能經(jīng)常出現(xiàn)。通常，如果接受的療程大于方案規(guī)定療程的120%以上時(shí)，那么該患者 應(yīng)視為無(wú)法評(píng)價(jià)。但是，如果治療延長(zhǎng)的情況指大于規(guī)定療程的 120%經(jīng)常出現(xiàn)，那么可能要求申辦方推薦一個(gè)更長(zhǎng)的療程。3如果研究方案明確規(guī)定，且患者被正確地隨機(jī)化，那么每 日換藥及應(yīng)用局部消毒藥

28、物如聚維酮碘，商品名 Betad ine應(yīng)是允 許的。4. 治療后訪視時(shí)間：治愈檢驗(yàn)的訪視時(shí)間 該訪視評(píng)價(jià)應(yīng)用于評(píng)價(jià)臨床及細(xì)菌 學(xué)療效應(yīng)在試驗(yàn)藥的組織濃度降至致病菌MICs 值以下至少 7天之后。因此，對(duì)于多數(shù)抗菌藥物，治愈檢驗(yàn)隨訪的適當(dāng)時(shí)間窗應(yīng)在 治療結(jié)束后714天。對(duì)治療結(jié)束后數(shù)天內(nèi)組織濃度仍較高的藥物， 1421天的時(shí)間窗可能更適宜。更詳細(xì)的信息請(qǐng)參見(jiàn)?抗菌藥物臨床 試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原那么?的相關(guān)章節(jié)。評(píng)價(jià) : 所有在治療前和治療中訪視時(shí)進(jìn)行的臨床評(píng)價(jià)均應(yīng)在隨 訪訪視中進(jìn)行。 假設(shè)病例報(bào)告表或表格僅允許研究者聲明患者是否被治 愈/改善/未治愈，而沒(méi)有留出足夠空間來(lái)報(bào)告臨床評(píng)價(jià)的具體情況， 那

29、么SFDA可將所有這些患者判定為無(wú)法評(píng)價(jià)病例。如果有病灶可獲得標(biāo)本培養(yǎng)， 那么在隨訪訪視時(shí)應(yīng)當(dāng)取得所有患者 恰當(dāng)?shù)募?xì)菌學(xué)標(biāo)本。 假設(shè)皮膚感染已愈合而無(wú)法獲得細(xì)菌學(xué)標(biāo)本時(shí)， 這 些患者應(yīng)被判定為假定去除病例。 所獲得的標(biāo)本應(yīng)當(dāng)按照治療前訪視 時(shí)相同的方法進(jìn)行培養(yǎng)。 所有隨訪培養(yǎng)中需關(guān)注的一個(gè)重點(diǎn)是考察是 否出現(xiàn)對(duì)試驗(yàn)藥物的耐藥性。 因此，應(yīng)對(duì)隨訪培養(yǎng)中別離出的致病菌 進(jìn)行抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)。平安性研究的需要， 以及所需平安性研究的類型應(yīng)取決于試驗(yàn)藥 物，并應(yīng)在研究啟動(dòng)前與SFDA討論。六結(jié)果分類試驗(yàn)藥物需要表現(xiàn)出臨床及細(xì)菌學(xué)的療效方可獲準(zhǔn)用于治療復(fù) 雜性或單純性皮膚及軟組織感染， 為此所有患者應(yīng)

30、進(jìn)行治療前細(xì)菌標(biāo) 本的培養(yǎng)。但是，有一定比例的治療前培養(yǎng)不可防止地會(huì)顯示無(wú)病原 菌生長(zhǎng)，因此，根據(jù)以下具體情況，可將患者分為既可臨床評(píng)價(jià)，又 可細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)者，或僅可臨床評(píng)價(jià)者：1. 臨床結(jié)果應(yīng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：未違反入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)；獲得了治療前細(xì)菌培養(yǎng)； 提供了患者的感染區(qū)域 /病變的充分描述如前所述； 足夠長(zhǎng)的療程，即到達(dá)方案規(guī)定療程的 80%120% 通常以 “日表示，而不是劑量、或治療中被認(rèn)為是治療失敗的患者但至 少治療了兩整天 ;沒(méi)有合并使用其他抗菌藥物治療； 足夠的隨訪訪視到達(dá)治愈檢驗(yàn)訪視點(diǎn)或在該訪視點(diǎn)之后， 在患者記錄中提供了感染區(qū)域的完整描述， 并獲得了標(biāo)本的培養(yǎng) 獲 得適當(dāng)部位的

31、培養(yǎng)。2. 臨床及細(xì)菌學(xué)結(jié)果符合前述的臨床標(biāo)準(zhǔn)； 在適當(dāng)?shù)闹委熐皹?biāo)本培養(yǎng)中有病原菌的生長(zhǎng)， 并進(jìn)行了藥敏試 驗(yàn)；適當(dāng)?shù)碾S訪訪視， 復(fù)查培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 獲得適當(dāng)?shù)牟课坏呐?養(yǎng)。3. 療效結(jié)果應(yīng)對(duì)每例患者分別進(jìn)行臨床和細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)。 療效的選項(xiàng)應(yīng)是治愈或細(xì)菌學(xué)療效為“去除或未治愈或未去除，將所有無(wú)法評(píng) 價(jià)的患者視為無(wú)法評(píng)價(jià)。4. 臨床療效患者在治愈檢驗(yàn)訪視中 或此次失訪但在較后日期中 觀察到下 列情況，應(yīng)被視為治愈：感染的所有體征和病癥完全消失， 或改善到達(dá)不需進(jìn)一步抗菌治 療的程度。5. 細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)在患者和致病菌水平均進(jìn)行細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)。 患者在治愈檢驗(yàn) 訪視中或此次失訪但在較后日期中觀察到以下

32、情況，應(yīng)被視為其 致病菌已經(jīng)被去除：治療后未培養(yǎng)出治療前檢測(cè)到的致病菌或新的潛在致病菌； 或 由于充分的臨床療效導(dǎo)致無(wú)法獲得治療后培養(yǎng)的標(biāo)本； 所有臨床失敗病例均應(yīng)復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)， 尤其是在發(fā)生 耐藥并非罕見(jiàn)的年代。6. 臨床及細(xì)菌學(xué)療效的區(qū)分在絕大多數(shù)病例中，臨床及細(xì)菌學(xué)治愈率應(yīng)當(dāng)一致 ;當(dāng)不一致時(shí)， 應(yīng)提供相應(yīng)解釋。有以下兩種情況：1臨床治愈/細(xì)菌學(xué)未治愈：在此類情況下，應(yīng)考慮復(fù)查的陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果是真正的致病菌還是 定植菌 /污染菌的生長(zhǎng)。在大多數(shù)皮膚及軟組織感染如燒傷中， 最常見(jiàn)的致病菌也是常見(jiàn)的皮膚菌群， 這可使培養(yǎng)結(jié)果的評(píng)價(jià)變得困 難。2臨床未治愈/細(xì)菌學(xué)治愈：在復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染中， 無(wú)論根底疾病或根底疾病過(guò)程如褥瘡時(shí)所見(jiàn)