非甾體抗炎藥綜述

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上一簡(jiǎn)介非甾體抗炎藥( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用而非類(lèi)固醇結(jié)構(gòu)的藥物。臨床應(yīng)用極為廣泛, 是僅次于抗感染藥的第二大類(lèi)藥物姜愛(ài)霞.非甾體抗炎藥的研究 J. 濰坊學(xué)院學(xué)報(bào).2010,10(6):96-98。非甾體抗炎藥是急、慢性風(fēng)濕性疾病的非類(lèi)固醇一線治療藥物, 具有抗炎、止痛和解熱等作用, 主要用于炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療, 能有效緩解肌肉、關(guān)節(jié)及炎癥免疫性疾病的局部疼痛、腫脹等, 廣泛用于腰背痛、牙痛、痛經(jīng)、急性痛風(fēng)、外傷或手術(shù)后疼痛、癌痛等的治療, 且無(wú)成癮

2、性和依賴(lài)性的特點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì), 全世界大約有1億多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。每天約有3 0 0 0 萬(wàn)關(guān)節(jié)炎患者服用NSAIDs，在我國(guó)最保守估計(jì)每年至少有500 萬(wàn)OA患者和4 2 0 萬(wàn)R A 患者在服用N S A I D s 。在中國(guó)由于各種原因引起的急慢性疼痛的患者約占門(mén)診總?cè)藬?shù)的1/ 5 1/ 4, 因此, 可以說(shuō)N SA ID s 是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫應(yīng)用較多的藥物之一劉紅,李國(guó)珍,葛泉麗.非甾體抗炎藥的作用機(jī)制及進(jìn)展J . 實(shí)用醫(yī)技雜志.2003,10(4):401-402。隨著此類(lèi)藥物的研究進(jìn)展, 其臨床使用范圍在不斷擴(kuò)展。二發(fā)展簡(jiǎn)史以阿司匹林

3、為代表的N S A I D s ，具有神奇的、源遠(yuǎn)流長(zhǎng)的歷史。追溯到公元前約460 年至377 年希波克拉底曾經(jīng)使用柳樹(shù)皮來(lái)治療骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英國(guó)傳教士愛(ài)德蒙特斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比較科學(xué)的描述將柳樹(shù)葉煎液作為一種抗炎藥；1828 年德國(guó)慕尼黑藥學(xué)教授約翰布赫勒（Johann Buchner）提取出柳樹(shù)皮中的有效成分水楊苷，次年漢立里勞西（Henri Leroux）獲得其結(jié)晶；水楊酸則是意大利化學(xué)家雷非皮立亞（Raffaele Piria）首次從水楊苷中獲得，1859年德國(guó)化學(xué)家赫爾曼柯比（Hermann Kolbe）完成了鑒定及合成其化

4、學(xué)結(jié)構(gòu)的工作，1 8 7 4 年水楊酸開(kāi)始生產(chǎn)；鑒于水楊酸的胃腸道刺激性和不適的口感，1 8 9 7 年德國(guó)拜耳公司的化學(xué)家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水楊酸；隨后拜耳公司的首席藥理學(xué)家海里希狄里舍（H e i n r i c hDresser）通過(guò)自身實(shí)驗(yàn)和隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明乙酰水楊酸具有良好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，并于1899 年注冊(cè)了商品名為阿司匹林（Aspirin）。此后的100 多年來(lái)，阿司匹林深受醫(yī)生和患者的青睞，作為NSAIDs的原形藥并成為藥物史上的一顆“常青樹(shù)”李夢(mèng)濤,曾小峰.非甾體類(lèi)抗炎藥的過(guò)去、現(xiàn)在與將來(lái)J . 繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育.2006,20(28):

5、24-29。1898 年, 由德國(guó)拜爾藥廠首先合成的阿司匹林是最早用于風(fēng)濕熱及關(guān)節(jié)炎的治療藥物。由于其在大劑量時(shí)才能發(fā)揮消炎止痛作用并伴隨明顯的胃腸道副作用, 逐漸被新上市的NSAID 所取代。1952 年, 保泰松( 苯丁唑酮) 問(wèn)世, 為第一個(gè)被命名的非甾體抗炎藥。因其強(qiáng)大的抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)而廣泛用于風(fēng)濕病的治療長(zhǎng)達(dá)30 多年。至20 世紀(jì)80 年代, 因相關(guān)的不良反應(yīng), 如粒細(xì)胞和血小板減少, 甚至再生障礙性貧血等不斷出現(xiàn)而逐漸被限制使用或禁用。1963 年, 吲哚乙酸類(lèi)NSAID 的代表藥物消炎痛( 吲哚美辛) 上市, 雖然其抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用較強(qiáng), 但因胃腸道、肝臟和腎臟等毒副作用仍然

6、很?chē)?yán)重而逐漸少用。1969 年, 布洛芬( 異丁苯丙酸) 上市, 隨之丙酸類(lèi)NSAID的萘普生( 甲氧萘丙酸) ; 苯乙酸類(lèi)NSAID 的雙氯滅痛( 雙氯芬酸) ; 昔康類(lèi)NSAID 的炎痛喜康( 吡羅昔康) 等相繼面世。它們既能保持良好的療效, 又能明顯降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度, 受到醫(yī)患雙方的偏愛(ài)。20 世紀(jì)80 年代, 新型烯醇酸類(lèi)NSAID, 如美洛昔康; 磺酰苯胺類(lèi)NSAID, 如尼美舒利; 萘基烷酮類(lèi), 如萘丁美酮先后上市, 在維持原有NSAID 療效的基礎(chǔ)上, 這些藥物的副作用又有所下降。20 世紀(jì)90 年代由于環(huán)氧合酶- 1( COX1 ) 和環(huán)氧合酶- 2( COX

7、2 ) 的發(fā)現(xiàn)及其生理作用的揭示, 先后研制出COX2特異性抑制劑即昔布類(lèi)NSAID, 已經(jīng)上市的藥物包括塞來(lái)昔布( Celeco xib, 西樂(lè)葆) 、羅非昔布( Rofecox ib, Viox x, 萬(wàn)絡(luò)) 、瓦德昔布( Valdeco xib, 戊地昔布) 、帕瑞昔布( Par ecoxib) 、依妥昔布( Etor icox ib) 等。治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( RA) 和骨關(guān)節(jié)炎( OA) 、各種原因引起的疼痛、腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病有很好的療效劉學(xué)文.非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展與應(yīng)用評(píng)價(jià)J .齊魯藥事2009 ,28 (10):614-615.。21 世紀(jì)初, 新型的NSAID 替

8、尼達(dá)普( T enidap) 上市, 它是脂氧合酶( 5- LOX) 環(huán)氧合酶( COX) 雙效抑制劑。理論依據(jù)是, 花生四烯酸經(jīng)歷COX 和5- LOX 兩種酶的代謝, 在NSAID 阻斷前列腺素合成的同時(shí), LOX 催化的代謝產(chǎn)物白三烯( Leur otr iens, LTS) 之生成將相對(duì)增加, 而LT S 又是一類(lèi)重要的致炎物質(zhì), 這就要求新型NSAID 必須對(duì)COX 和5- LOX 產(chǎn)生雙重抑制作用。替尼普達(dá)除了用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果顯著外, 對(duì)銀屑病也有效, 不良反應(yīng)僅為輕微的胃腸不適。達(dá)布飛龍( Darbufelone) 、利克飛龍( Licofelone) 正在研發(fā)試驗(yàn)中宣云遐

9、, 王明偉.非甾體抗炎藥物的研究應(yīng)用現(xiàn)狀J .生命科學(xué),2005, 17( 1) : 10- 14.。三分類(lèi)NSA ID s有多種分類(lèi)方法。1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為7大類(lèi)：甲酸類(lèi): 也稱(chēng)水楊酸類(lèi), 代表藥物是阿司匹林等;乙酸類(lèi): 代表藥物為雙氯芬酸鈉、吲哚美辛等;丙酸類(lèi): 代表藥物為布洛芬、奈普生等;昔康類(lèi): 吡羅昔康、美洛昔康等;昔布類(lèi): 塞來(lái)昔布、羅非昔布等;吡唑酮類(lèi)包括氨基比林、保泰松等;其他: 尼美舒利等。2.根據(jù)其對(duì)花生四烯酸(AA) 的不同代謝途徑來(lái)分類(lèi)。按其對(duì)環(huán)氧酶(COX) 、脂氧酶( LOX) 的代謝途徑作用強(qiáng)度不同可分為環(huán)氧酶抑制劑、環(huán)氧酶/ 脂氧酶抑制劑或脂氧酶抑制劑陳新謙,

10、金有豫, 湯光. 新編藥物學(xué) M . 15 版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2003: 179.。3根據(jù)NSAIDs 的作用機(jī)制，可分為以下幾類(lèi)：COX-2 選擇性抑制藥：塞來(lái)昔布、羅非昔布、尼美舒利等。COX-1高選擇性抑制藥：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡羅西康、托美汀等。COX-1 低選擇性抑制藥：布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等。COX無(wú)選擇性抑制藥：萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮等王麗萍.非甾體抗炎藥的應(yīng)用及其安全性J .中國(guó)醫(yī)療前沿 2010,5(16):22-23。四作用機(jī)制非甾體抗炎藥主要通過(guò)抑制環(huán)氧合酶( cycloox yg enase, COX) , 阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列

11、腺素( prostaglandins,PGs) , 從而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用，其作用機(jī)制主要分為以下幾種。1環(huán)氧酶和脂氧酶途經(jīng) 在關(guān)節(jié)炎癥中, 重要的炎癥因子主要有前列腺素和白三烯, 它們均可促進(jìn)白細(xì)胞趨化, 增加血管通透性, 促進(jìn)組織紅腫; 此外, 前列腺素還可以使痛覺(jué)神經(jīng)末梢增敏, 產(chǎn)生疼痛。大多數(shù)組織中的磷脂都含有花生四烯酸。在炎性、腫瘤等各種病理?xiàng)l件下, 各種組織細(xì)胞受到刺激的細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2 的作用下釋放花生四烯酸( AA) , AA 有兩種主要代謝途經(jīng): ! 花生四烯酸經(jīng)過(guò)脂氧酶( LOX) 作用產(chǎn)生白三烯;花生四烯酸經(jīng)過(guò)環(huán)氧酶作用催化形成前列腺素PGG2, 再經(jīng)內(nèi)過(guò)氧化

12、物酶催化形成PGH2, PGH2 在異構(gòu)酶作用下生成PGE2, 在血栓素合成酶作用下生成血栓烷素TXA2 和血栓素TXB2。前列腺素( PGs) 、血栓烷素( TXs) 、白三烯( LTs) 是三種主要參與炎性反應(yīng)的生物活性物。而NSAIDs 主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶( COX) 、阻斷前列腺素和血栓素TXA2 的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用 姚中強(qiáng), 丁孟學(xué), 韓淑玲. 非甾體抗炎藥 J . 北京醫(yī)學(xué), 2005, 27( 5) : 295- 300.， 朱華, 鄒崢. 非甾體抗炎藥臨床作用與副作用研究進(jìn)展 J . 江西醫(yī)藥, 2007, 42( 3) : 268- 271.

13、。2. COX 家族/ COX 異構(gòu)體理論 目前，發(fā)現(xiàn)三種COX酶，COX-1,COX-2H和COX-3.一般認(rèn)為COX- 1 和COX- 2為兩種同工酶:。研究表明Needleman P, Isakson P C. The discover y and funct ion of COX- 2 J . J Rheumat ol, 1997, 24( Suppl 49) : 6- 8., COX- 1 屬于體內(nèi)的正常成分, 在大多數(shù)組織中均有表達(dá), 激活后促進(jìn)前列腺素的合成, 具有保護(hù)胃黏膜及調(diào)節(jié)腎血流量等功效。COX- 2 是誘導(dǎo)酶, 存在于炎癥部位, 如滑膜細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi),

14、在致炎因子的誘導(dǎo)下激活, 其產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放, 誘發(fā)疼痛和炎癥。NSAIDs 對(duì)兩者抑制強(qiáng)度的差異可導(dǎo)致不同的藥理效應(yīng): 抑制COX-1 可減少胃腸道及腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生, 從而表現(xiàn)出各種毒副作用; 抑制COX-2 則可抑制炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生, 從而發(fā)揮抗炎、消腫和鎮(zhèn)痛作用。然而, 隨著對(duì)COX 研究的進(jìn)展, 越來(lái)越多的證據(jù)顯示兩種COX 生理和病理功能上有很大重疊: 發(fā)現(xiàn)COX-1 不僅是結(jié)構(gòu)酶,也是誘導(dǎo)酶; 而COX-2 不僅是誘導(dǎo)酶,也是結(jié)構(gòu)酶3。正常情況下, 各組織細(xì)胞中僅表達(dá)非常少量的COX-2, 但當(dāng)病理狀態(tài)下炎癥處, COX-2 表達(dá)急劇增加, 尤其是在急性炎

15、癥反應(yīng)中起主要作用。但是生理情況下, COX-2 也在大腦、輸精管和腎皮質(zhì)的表達(dá)較多, 在小鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)COX-2 的基因表達(dá)對(duì)其正常生理功能是有影響的, 提示適量的COX-2 基因在某些組織某些特定時(shí)期的表達(dá)是身體所必需的。因而, 不斷有基礎(chǔ)研究和臨床研究表明COX-2 選擇性抑制劑會(huì)造成尿鈉和尿量減少、急性尿潴留, 可能影響骨骼修復(fù)3, 8 。特異性COX-2 抑制劑( 如羅非昔布) 因打破體內(nèi)COX-1與COX-2 的平衡而具有潛在的心血管危險(xiǎn)性, 因而傳統(tǒng)所謂( COX-2 抑制作用越特異, 副作用越小)的觀點(diǎn)可能是錯(cuò)誤的崔旭蕾, 郭向陽(yáng), 任洪智. 非甾體抗炎藥臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

16、J . 國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志, 2007, 28(2) : 122-124.。2002 年, Simmons 研究組發(fā)現(xiàn)COX-1 的變異型, 命名為COX-3, 而它在人體內(nèi)的作用機(jī)制和前兩種同工酶也不同。但人體內(nèi)COX-3 是不是COX-1 的變異或COX 同工酶目前還沒(méi)有肯定的答案9。3 NSAIDs的作用機(jī)制除此之外還包括: 解除氧化磷酸化偶聯(lián); 從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽; 抑制溶酶體酶釋放; 抑制補(bǔ)體活化; 拮抗激酶活性及其產(chǎn)生; 抑制氧自由基產(chǎn)生; 抑制白細(xì)胞聚集和黏附8 。不同的NSAIDs 因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的不同, 在體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用的途經(jīng)也存在差異, 不能僅依靠COX 理

17、論去解釋劉文強(qiáng).非甾體抗炎藥的研究進(jìn)展及其合理使用 J. 西南國(guó)防醫(yī)藥,2008, 18(3):460-461。五臨床研究進(jìn)展1.臨床新用途1.1預(yù)防腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs 在癌癥的預(yù)防和治療上有一定療效, 在防治的種類(lèi)上也從以前的大腸癌擴(kuò)展到胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、肺癌以及前列腺癌等多個(gè)器官的腫瘤。目前大量流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究表明NSAIDs 能抑制甚至逆轉(zhuǎn)大腸癌癌前病變陳棟. 非甾體類(lèi)抗炎藥物治療大腸癌癌前病變的研究進(jìn)展 J .實(shí)用腫瘤雜志, 2006, 21( 4) : 387-390.。已經(jīng)證實(shí)阿司匹林可預(yù)防結(jié)腸直腸癌, 塞來(lái)昔布可預(yù)防皮膚癌,羅非昔布可預(yù)防結(jié)腸直腸

18、癌馬培奇. 對(duì)腫瘤具有預(yù)防作用的藥物 J . 藥學(xué)進(jìn)展, 2004, 28( 3) : 138- 139.舒林酸( Sulindac) 應(yīng)用于家族性腺瘤性息肉病( familial adenomatous poly po sis, FAP) 患者的治療, 能顯著減少息肉的數(shù)量, 預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā), 降低結(jié)腸腺癌的發(fā)生1.NSAIDs 抑制腫瘤的機(jī)制與抑制COX-2 的活性, 阻斷前列腺素的合成, 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移的作用有關(guān)。腫瘤組織及血清中PG 的合成及含量明顯增高,可采用NSA IDs抑制PG 合成。經(jīng)過(guò)NSA IDs預(yù)處理的癌細(xì)胞, 經(jīng)靜脈輸注后, 在毛細(xì)血

19、管中的遷移能力、體內(nèi)的擴(kuò)散能力均顯著降低沈博, 李曉光.非甾體抗炎藥的進(jìn)展 J.吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2009,30(2):110-112,因此COX的活性在人及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤發(fā)生中起重要的作用。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡: 腫瘤細(xì)胞受到凋亡相關(guān)因素的誘導(dǎo), 發(fā)生凋亡能起到預(yù)防、治療腫瘤的作用。大量研究表明, COX2 的過(guò)度表達(dá)與消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。將H CA-7 細(xì)胞在體外用PGE2 預(yù)處理后, 發(fā)現(xiàn)bc1-2 蛋白的表達(dá)增加了4 5 倍, 并且還觀察到促絲裂原活化蛋白激酶( mitog cn act ivatcd protcin kinas, MAPK) 的增加,這一現(xiàn)象可以被MAPK 抑制

20、劑PD- 所阻斷。這一結(jié)果表明, 在腫瘤細(xì)胞中, 由于COX-2 的高表達(dá)導(dǎo)致PGE2 大量產(chǎn)生, 因而抑制細(xì)胞凋亡。因此, COX-2 抑制劑可能通過(guò)抑制COX-2 催化活性而減少PGE2 產(chǎn)生, 從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。COX-2 究竟抑制凋亡的哪些中下游信號(hào)通路還不完全清楚, 但至少與bc1-2 通路、一氧化氮( nitric oxide, NO) 通路和神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生三條通路有關(guān)。另外大量實(shí)驗(yàn)證明, NSAIDs 能夠影響凋亡相關(guān)基因或蛋白, 使促進(jìn)凋亡基因p53、bax 等表達(dá)上調(diào), 而抑制凋亡基因如bcl-2 蛋白表達(dá)下調(diào), 從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡許慧君, 張?zhí)m桐.非甾體抗炎

21、藥的研究進(jìn)展及其不良反應(yīng) J.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,28（1）：73-75， 徐美華, 張桂英, 謝兆霞, 等. 吲哚美辛對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞CDK2、CDK4、P21WAF/ CIP1、Bcl-2 及Bax 蛋白表達(dá)的影響 J . 中華消化雜志, 2002, 22( 10) : 605607. 。改變細(xì)胞周期及抑制氮甲n-甲酰溶肉瘤素( n-formylsarcoly sin-kB, NF-kB ) 的激活: 研究證實(shí)16， Shi shodia S, Aggarw al BB. Cyclo oxygenase ( COX )- 2inhib it or celecoxib abrogat e

22、s activat ion of cigaret t e smoke induced nuclear f act or( NF)-kappaB by sup pres sing act ivat ionof Ik appaBalpha kinase in h uman non small cell lung carcinoma: correlation with suppressi on of cyclin D1, COX-2, and mat rix met alloprot einase9 J . Cancer Res , 2004, 64( 14) : 5004-5012. NSAIDs

23、 抗癌機(jī)制之一與抑制NF-kB 活性有關(guān)。如有研究表明阿司匹林可抑制N F-kB 的激活,從而抑制炎癥因子的黏附, 為阿司匹林發(fā)揮治療作用提供了另一個(gè)機(jī)制。12在眼科中的應(yīng)用眼部理化損傷、過(guò)敏以及內(nèi)眼術(shù)后等使眼內(nèi)組織的細(xì)胞膜的磷脂在磷脂酶A2 的作用下產(chǎn)生游離的花生四烯酸（AA），游離的AA 被脂氧化酶催化生成白三烯（LT），還可經(jīng)環(huán)氧合酶催化生成PG，以上介質(zhì)可引起血管擴(kuò)張、通透性增加和白細(xì)胞趨化等，導(dǎo)致眼內(nèi)炎癥發(fā)生。研究表明，NSA IDs通過(guò)抑制COX阻止PG 的生物合成及釋放, 從而阻止炎癥介質(zhì)對(duì)眼部刺激及損傷, 發(fā)揮較強(qiáng)的抗過(guò)敏、緩解瘙癢、消炎止痛作用, 并在手術(shù)中維持瞳孔擴(kuò)大 史愛(ài)

24、欣, 傅得興. 非甾體抗炎藥在眼科中的應(yīng)用 J.中國(guó)藥學(xué)雜志, 1998, 33( 10): 621622.。從而抑制或減輕眼部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)局部組織修復(fù)和新生血管形成及白內(nèi)障、青光眼等各類(lèi)手術(shù)的術(shù)后順利康復(fù)朱安祥，王潔.非甾體類(lèi)抗炎藥的臨床新用途 J. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(22):16-18, 杜軍輝,王雨生,李蓉. 眼局部應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥的研究進(jìn)展J. 臨床眼科雜志, 2009,17（3）:284- 287.。1.3心腦血管血栓性疾病的預(yù)防和治療在心、腦血管系統(tǒng)，COX 產(chǎn)物調(diào)節(jié)著血小板和血管壁之間復(fù)雜的關(guān)系。前列環(huán)素（PGI2）是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的前列腺素（PG）類(lèi)化合

25、物，發(fā)揮著抗血小板聚集的作用；而血小板有將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成縮血管、促血小板聚集的血栓素A2（TXA2）的COX- 1。大量研究認(rèn)為，小劑量阿司匹林可減少COX- 1 依賴(lài)的血小板TXA2 產(chǎn)生，發(fā)揮其抗血小板聚集和預(yù)防動(dòng)脈血栓形成的臨床作用；現(xiàn)已應(yīng)用于血栓事件的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，并被證明是血栓性疾病最重要的治療，如冠心病、心肌梗塞和中風(fēng)等。但是，NSAIDs 在預(yù)防或治療心血管病的同時(shí)，可以增加心血管疾病的危險(xiǎn)性和不良心血管事件的發(fā)生20,朱毓，吳關(guān)華. 非甾體類(lèi)抗炎藥與心血管疾病的研究進(jìn)展J. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2008,13（3）：350- 354.1.4 NSAIDs 用于治療阿爾

26、茨海默病: 阿爾茨海默病( Alzheimer disease, AD) 是一種最常見(jiàn)的老年期癡呆綜合征。長(zhǎng)期服用NSAIDs 可減緩Alzheimer的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對(duì)鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn), 內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)COX2 mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和前列腺素E2 的釋放16。新的研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用如布洛芬、萘普生一類(lèi)抗炎藥可以預(yù)防或推遲阿爾茨海默病的發(fā)病、降低其危險(xiǎn)性。目前認(rèn)為20,郝麗娜,張慶柱,于天貴. 非甾體類(lèi)抗炎藥抗阿爾茨末病作用的研究進(jìn)展J. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2008,24（8）:988- 992.，NSAIDs 可通過(guò)作用于COX、淀粉樣蛋白、過(guò)氧化物酶體增殖子活化受體和NF

27、-B 等，來(lái)減輕腦內(nèi)炎癥和改善認(rèn)知功能，但由于所用劑量較大，故而嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)限制了NSAIDs 用于AD 的長(zhǎng)期治療。1.5對(duì)皮膚病的治療有研究表明，在多種皮膚病中，如銀屑病、血管炎、結(jié)節(jié)性痤瘡和掌跖膿皰病等的皮膚表皮內(nèi)PGs 水平是升高的，PGs 可增加血管的通透性，并證實(shí)NSAIDs 對(duì)皮膚病的治療是有效的。NSAIDs 可通過(guò)抑制COX 與AA 的結(jié)合以及外源刺激誘導(dǎo)的COX- 2 表達(dá)，從而抑制PGs 的產(chǎn)生而阻斷炎癥反應(yīng)，從而改善或減輕炎癥性皮膚病的局部損傷和反應(yīng)。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為，NSAIDs可以改善或減輕炎癥性和紫外線相關(guān)性皮膚病的局部損傷及發(fā)揮對(duì)皮膚腫瘤的防治作用20, F

28、riedman ES，LaNatra N，Stiller MJ. NSAIDs in dermatologic therapy:review and previewJ. J Cutan Med Surg，2002，6（5）：449- 459.,周婧,栗玉珍,楊發(fā)枝,等. 非甾體類(lèi)抗炎藥在皮膚病治療上的研究進(jìn)展J. 臨床皮膚科雜志,2006,35（11）:750- 751.。1.6其他國(guó)內(nèi)林承矩等 11 林承矩.中外臨床薈萃M. 天津:天津科技翻譯出版公司，1992：418.報(bào)道，服用阿司匹林等NSAIDs 可以預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)，其機(jī)制可能是NSAIDs 可以抑制膽囊壁上分泌的PG介導(dǎo)的膽囊運(yùn)動(dòng)功

29、能損害。有研究報(bào)道殷立新,亢澤坤,張玉茹.妊娠高血壓綜合征的藥物治療J. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2000,20（12）:113.，小劑量阿司匹林能有效地預(yù)防妊娠高血壓綜合征的發(fā)生，其機(jī)理是阿司匹林可抑制TXA2 和纖維蛋白的合成，降低抗凝血酶的消耗。Altman 等 Altman R, Lueiard H I, M unt an er J, et al. Ef ficacy assessment mel oxicam, a pref erenti al cyclooxygen as e-2inhib it or, in acut ecor onary s yn dromes w ith out S

30、Ts egmentel evati on: th e n on st eroidal ant i In flamm at ory dru gs inuns table angin a t reatment2 ( NU T2 ) pilot study J .Circu lat ion, 2002, 106( 2) : 191-195.為觀察抑制COX-2 對(duì)冠心病發(fā)展的可能作用, 對(duì)入住冠心病監(jiān)護(hù)病房的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的120 例患者進(jìn)行臨床研究, 到90 d 時(shí)治療組各項(xiàng)指標(biāo)占明顯優(yōu)勢(shì), 說(shuō)明冠心病患者中抑制COX-2 導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有一定的遏制病情發(fā)展作用。 Chenvard 等 Che

31、nvard R, H urlimann D, Bech ir M, et al. S elect ive COX 2improves endothelial fu nct ion in coronary art ery diseas e J .Circu lat ion, 2003, 107( 1) : 405409.選用塞來(lái)昔布對(duì)嚴(yán)重冠心病男性患者28 例進(jìn)行雙盲、交叉試驗(yàn)的臨床研究, 經(jīng)14 d 治療發(fā)現(xiàn), 塞來(lái)昔布組改善高分辨超聲測(cè)得的血管壁擴(kuò)張、氧化低密度脂蛋白及環(huán)磷酸腺苷受體蛋白明顯優(yōu)于對(duì)照組。認(rèn)為塞來(lái)昔布是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的COX-2, 使內(nèi)皮細(xì)胞功能得到改善。在傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛、抗

32、炎和抗風(fēng)濕方面,NSAIDs 也在不斷的發(fā)展和完善。小劑量腸溶性阿司匹林已被有效地應(yīng)用于心肌梗死、腦卒中或其他栓塞性疾病的預(yù)防 Ant ithrombot ic T rial ist s Collaborat ive met aan alys is ofrandomized t rial of ant iplat elet therapy f or prevent ion ofdeath. Myocardial inf aret ion and st roke in high risk pat ient s J . BMJ, 2002, 324( 1) : 7186.。人們通過(guò)改變劑型不斷提高

33、其療效, 同時(shí)減少不良反應(yīng)。如戴芬( 德國(guó)生產(chǎn)) 是雙氯滅酚的雙釋膠囊, 由兩種不同釋放功能的微粒組成; 一種是腸溶包衣微粒, 能在腸道內(nèi)崩解,快速釋放出雙氯滅酚, 很快被吸收; 另一種是緩釋型微粒, 能保持長(zhǎng)時(shí)間釋放雙氯滅酚, 這兩種微粒相配合, 使藥物的動(dòng)力學(xué)作用得到了改善。2. NSAIDs研究和發(fā)展的趨勢(shì) 劉紅, 李國(guó)珍, 葛泉麗.非甾體抗炎藥的作用機(jī)制及進(jìn)展 J .實(shí)用醫(yī)技雜志,2003,10(4):401-402, 于春華, 羅愛(ài)倫. 環(huán)氧化酶22 選擇性抑制劑的臨床應(yīng)用J . 中華麻醉學(xué)雜志, 2001, 21 (7) : ., 施桂英. 對(duì)特異性環(huán)氧化酶22 抑制劑問(wèn)世的思考J

34、 . 中華內(nèi)科雜志, 2001, 40 (9).2.1延長(zhǎng)半衰期, 方便患者用藥例如: 吡羅喜康(炎痛喜康)就是第一個(gè)長(zhǎng)效的抗風(fēng)濕藥, 它的t1/2 為45 h, 每日只需服20mg, 長(zhǎng)期服用不致產(chǎn)生蓄積中毒。2.2通過(guò)改變劑型, 來(lái)減輕對(duì)消化道的副作用如戴芬(德國(guó)生產(chǎn)) 它是雙氯滅酚的雙釋膠囊, 由兩種不同釋放功能的微粒組成; 一種是腸溶包衣微粒, 能在腸道內(nèi)崩解, 快速釋放出雙氯滅酚, 很快被吸收; 另一種是緩釋型微粒, 能保持長(zhǎng)時(shí)間釋放雙氯滅酚, 這兩種微粒相配合, 使藥物的動(dòng)力學(xué)作用得到了改善。另外, 有扶它林乳膏, 消炎痛貼片以及消炎痛控釋片(意施丁) ,后者的單次劑量藥效可維持2

35、4 h; 布洛芬研制出三種新劑型:布洛芬可溶性膠囊, 布洛芬快速吸收干糖漿, 布洛芬控釋微粒(芬必得) , 這此些改進(jìn)都可以提高藥物的生物利用度, 并可延緩和定向釋放藥物, 從而減少藥物對(duì)胃腸道的刺激。2.3研制復(fù)方制劑, 增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用, 減少副作用奧濕克: 含雙氯芬酸鈉50 mg, 米索前列腺素20Lg, 米索前列腺素除具有抑制胃酸分泌的作用外, 尚具有強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)作用, 尤其適合于預(yù)防和治療由于口服N SA ID s 引起的胃和十二指腸潰瘍。達(dá)寧: 含無(wú)水萘磺酸右丙氧芬50 mg, 對(duì)乙酰氨基酚250mg。魯南貝特: 含氯唑沙宗150 mg, 對(duì)乙酰氨基酚250 mg, 這兩個(gè)復(fù)方復(fù)制劑

36、在鎮(zhèn)痛效應(yīng)方面, 都顯示出協(xié)同(相加或增強(qiáng)) 作用,鎮(zhèn)痛效果較好, 但是, 達(dá)寧和魯南貝特最好不要同時(shí)服用, 因?yàn)樗鼈兌己袑?duì)乙酰氨基酚。氨糖美辛: 含吲哚美辛25 mg, 鹽酸氨基葡萄糖75 g, 鹽酸氨基葡萄糖是硫酸軟骨素的基本成分, 能促進(jìn)糖多糖的合成, 提高關(guān)節(jié)滑液的黏性。泰必治注射液(瑞士生產(chǎn)) : A、B 液各1 支, 用前混合, 肌注。A 液含保泰松400 mg, 氟美松4 mg, 利多卡因2 mg; B 液含維生素B12 2. 5mg, 利多卡因2mg。維生素B12參與三羧酸循環(huán), 合成神經(jīng)髓質(zhì)中的脂蛋白, 利多卡因可以減少局部疼痛, 擴(kuò)張血管, 加快藥物的吸收。2.4改變化學(xué)

37、結(jié)構(gòu), 減少對(duì)胃黏膜的刺激非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保護(hù)作用的N SA ID s, 它的特征是, 在化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入了抗?jié)冏饔玫墓δ芑煜┗? 使之既保留了消炎鎮(zhèn)痛作用, 又減輕了不良反應(yīng), 尤其是避免了同類(lèi)藥物對(duì)胃黏膜的刺激作用。2.5選擇性地抑制COX-2, 降低對(duì)胃和腎臟的不良反應(yīng)美洛喜康(莫比可)、依托度酸為選擇性COX-2 抑制劑, 其COX-2 COX-1 的選擇比率分別為3 771 及101, 而新型特異性COX22 抑制劑主要是coxib 類(lèi)兩種藥: 塞來(lái)昔布和羅非昔布, 二者COX-2: COX-1 的選擇比率分別為3751, 8001, 對(duì)COX22 選擇性更高,

38、兩者在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一定的差異, 但在藥理機(jī)制和藥效方面大致相同, 其耐受性、上消化道安全性與安慰劑類(lèi)似.2.6抑制52脂氧化酶, 減少白三烯的生成替尼達(dá)普(美國(guó))、替美加定(丹麥) , 它們對(duì)COX 及52脂氧化酶都有抑制作用, 因?yàn)榘兹┦腔ㄉ南┧岬拇x產(chǎn)物, 也是一種炎性介質(zhì),因而抑制了52脂氧化酶, 也就減少了白三烯的生成, 使消炎鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng), 不易誘發(fā)哮喘.3新型NSAIDs 的研究嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了非甾體抗炎藥的使用。開(kāi)發(fā)新的非甾體抗炎藥或新型制劑來(lái)提高非甾體抗炎藥的療效，減小非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)變得尤其重要。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)其副作用發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了大量的研究,主要有COX 與5-LOX 雙重抑制劑、一氧化氮供體型非甾體抗炎藥以及一些新劑型的研究。3.1 COX 與5-LOX雙重抑制劑 花生四烯酸是通過(guò)環(huán)氧合酶和脂氧化酶兩種途徑代謝，環(huán)氧合酶代謝途徑的產(chǎn)物