輻射防護(hù)劑研究現(xiàn)狀及其進(jìn)展

1、輻射防護(hù)劑研究現(xiàn)狀及其進(jìn)展     輻射防護(hù)劑又稱抗輻射藥物，其研究在世紀(jì)年代后期達(dá)到高峰。這期間人們探索了大量人工合成化合物、天然藥物和生物因子的抗輻射作用，并進(jìn)行了相應(yīng)的基礎(chǔ)整理和研究。但由于高效、低毒、可供臨床應(yīng)用的輻射防護(hù)劑較難發(fā)現(xiàn)，從而人們對(duì)輻射防護(hù)劑的期望逐漸淡薄起來(lái)，世紀(jì)年代明顯下降。近年來(lái)隨著腫瘤放療的進(jìn)展及核工業(yè)的迅速發(fā)展，國(guó)內(nèi)外對(duì)輻射防護(hù)劑的研究熱情重新高漲。        輻射防護(hù)劑的研究簡(jiǎn)史早在年即已證明某些化學(xué)物質(zhì)如膠體硫、硫脲、甲酸鹽等被加到羧基肽酶和氨基酸

2、氧化酶的水溶液中時(shí)，能減輕射線對(duì)這些酶的滅活。以后又有人觀察到巰基乙酸、谷胱甘肽和半胱氨酸對(duì)噬菌體的輻射防護(hù)作用，但是，這些僅是少數(shù)體外試驗(yàn)結(jié)果。        年日本遭受原子彈襲擊，大量人群死于急性放射病，幸存者也患了慢性放射病，或呈現(xiàn)出程度不同的遠(yuǎn)后效應(yīng)?？茖W(xué)家們?cè)谏鲜鲶w外試驗(yàn)結(jié)果的啟發(fā)下，積極投入了用化學(xué)物質(zhì)預(yù)防急性放射病的研究。        等在年發(fā)現(xiàn)半胱氨酸對(duì)受照射的小鼠有明顯的防護(hù)作用后，相繼證明了氰化鈉、硫脲、谷 胱 甘 肽 等 也 對(duì) 照 射 動(dòng) 物 有 防

3、 護(hù) 作 用。        年比利時(shí)等發(fā)現(xiàn)半胱氨酸的脫羧基化 合 物巰 基 乙 胺 （，）是一個(gè)比半胱氨酸更為有效的化合物，接著又發(fā)現(xiàn)了更為穩(wěn)定而且口服有效的胱胺。        年美國(guó)等證明氨乙基異硫脲（，）在小鼠上的劑量降低系數(shù)（，）高達(dá)，口服有效。        年以后又有人相繼報(bào)道了生物胺，如羥色胺（）、甲氧色胺（）等的防護(hù)作用。日本菅原努等研究了巰基丙酰甘氨酸（，）和腎上腺 素 紅 單 脒 基 腙 甲 磺

4、 酸 鹽 （，）這兩個(gè)低毒有效的防護(hù)劑，但效價(jià)不高。與此同時(shí)，美國(guó)陸軍醫(yī)學(xué)研究所在一系列的帶潛化巰基（）衍生物中找到了效價(jià)高、毒性低的（氨基丙基）乙基硫代磷酸（）。    我國(guó)科學(xué)工作者從    年以來(lái)開(kāi)展了相當(dāng)規(guī)模的輻射防護(hù)劑的研究。據(jù)粗略估計(jì)，年來(lái)共篩選了約多種新合成的化合物、成藥和中草藥。其中經(jīng)過(guò)大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥物約有多個(gè)，有多個(gè)藥物已經(jīng)過(guò)人體試驗(yàn)。研究水平可與國(guó)際上相比擬，在某些方面顯示出我國(guó)的特色。    我國(guó)獨(dú)特的中草藥，其藥源廣、毒性低，用中草藥防治因電離輻射造成的機(jī)體損傷已經(jīng)開(kāi)始引起人們的普

5、遍關(guān)注。多年的研究顯示，具有清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)血益氣、養(yǎng)陰升白特性的中草藥均有不同程度的抗輻射作用。這可能因?yàn)橹嗅t(yī)以它特有的思路通過(guò)復(fù)方對(duì)機(jī)體的陰陽(yáng)、氣血進(jìn)行調(diào)整，不同于西藥僅作用于某些環(huán)節(jié)，因而能收到明顯的效果。    在含硫化合物方面，我國(guó)發(fā)現(xiàn)了一些新結(jié)構(gòu)類型，如 二 乙 基 硫 辛 酰 胺 （，）具有效價(jià)穩(wěn)定、毒性輕微的特點(diǎn)，對(duì)這個(gè)藥物的代謝、藥理、生化作用機(jī)理、動(dòng)物效價(jià)都曾進(jìn)行了詳細(xì)的研究。某些四氫噻唑類化合物也是我國(guó)較全面研究過(guò)的口服有效的輻射防護(hù)劑，它在體內(nèi)能轉(zhuǎn)變成為氨基硫醇衍生物。    除含硫化合物和色氨類化合物外

6、，我國(guó)科學(xué)工作者把研究的化合物類別擴(kuò)大到內(nèi)毒素、植物多糖、雌激素等。這些化合物的輻射防護(hù)作用，國(guó)外文獻(xiàn)過(guò)去也有些報(bào)道，但實(shí)驗(yàn)對(duì)象多局限于小動(dòng)物，而我國(guó)卻在大動(dòng)物上進(jìn)行了較大規(guī)模的研究。    近 來(lái)，生 物 反 應(yīng) 調(diào) 節(jié) 劑 （，），主要包括某些細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑等，被用于輻射防護(hù)，并證明有較好效果。        年雜志報(bào)道，發(fā)現(xiàn)的激動(dòng)劑及包含主要功能結(jié)構(gòu)域的衍生物能有效地預(yù)防致死劑量照射引起的小鼠死亡。研究發(fā)現(xiàn)，的防護(hù)作用明顯好于包括在內(nèi)的已有防護(hù)藥物。   

7、60;   受體激動(dòng)劑是一種新的輻射防護(hù)藥物，其防護(hù)效果超過(guò)了目前已有的防護(hù)藥物，而且其毒性小，有效防護(hù)時(shí)間長(zhǎng)。更為重要的是，是通過(guò)激活信號(hào)通路而發(fā)揮輻射防護(hù)作用，這為輻射防護(hù)藥物的開(kāi)發(fā)和放射病治療研究提供了全新的思路和研究方向。        輻射防護(hù)劑的分類通過(guò)國(guó)內(nèi)外多年的研究，發(fā)現(xiàn)了許多有效化合物（表），其中有的已做了藥物代謝、毒性以及有關(guān)的臨床研究，對(duì)不同類型有效防護(hù)劑的作用原理以及化學(xué)結(jié)構(gòu)與效價(jià)、毒性的關(guān)系等進(jìn)行了廣泛的第期趙斌等：輻射防護(hù)劑研究現(xiàn)狀及其進(jìn)展）含硫化合物（）氨基硫醇類化合物。該類化合物是研

8、究歷史較長(zhǎng)且效果較好的一類輻射防護(hù)劑。在該類化合物的抗輻射作用的研究中，重點(diǎn)是以半胱胺的母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，探索構(gòu)效關(guān)系，尋找效價(jià)高、毒副作用低的化合物。有半胱氨酸、半胱胺（即巰基乙胺）、胱胺等。    （    ）硫代硫酸酯和硫代磷酸酯化合物。前者即氏鹽，如半胱胺的硫代硫酸酯，即氨基乙基硫代硫酸。后者有氨基乙基硫代二氫磷酸鈉（），是半胱胺的硫代磷酸酯化合物。    還有    ，系由進(jìn)一步衍生出來(lái)的化合物，照前預(yù)防效價(jià)較高，是國(guó)際管理機(jī)構(gòu)通過(guò)的第一個(gè)有選擇性的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑。

9、    （    ）硫脲類。此類化合物有硫脲和氨基乙基異硫脲（）等。氨乙基異硫脲是半胱胺的巰基被脒基取代的衍生物。    （    ）四氫噻唑烷類。此類化合物有丙基噻唑烷、，二甲基噻唑烷、（苯基乙氧羰基甲基）噻唑烷羧酸等。    （    ）環(huán)狀雙硫化合物。此類有，二硫代蘇糖醇、硫辛酸、硫辛酰胺、硫辛酸氨烷基酯類化合物等。其中，對(duì)硫辛酸類化合物抗輻射的研究中，著重從酰胺和酯兩個(gè)方向進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。  

10、;      ）生物胺類化合物（）吲哚烷胺類。如羥色胺、甲氧基色胺（）、色胺等，近年來(lái)這類化合物單獨(dú)作為輻射防護(hù)劑的研究越來(lái)越少，但作為防護(hù)劑復(fù)方的成分，仍有一定的應(yīng)用價(jià)值。    （    ）兒茶酚胺類。腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、腎上腺素氧化產(chǎn)物腎上腺素紅的衍生物，如腎上腺素紅縮氨基脲磺酸鈉和腎上腺素紅單脒基腙甲磺酸鈉（）等。        ）雌激素及其衍生物從結(jié)構(gòu)上看分為雌二醇衍生物、雌三醇衍生物和非甾體雌激素等類。

11、我國(guó)對(duì)激素類抗輻射藥物的研究較多，且研究比較深入，發(fā)現(xiàn)了很多抗輻 射 藥 物 并 應(yīng) 用 于 臨 床 （如 尼 爾 雌 醇、雌 三醇）。天然甾體激素或人工合成的非甾體激素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都顯示有一定程度的輻射防護(hù)作用，而且輻照前后給藥都有效果。        ）天然藥物（如多糖、香豆素、生物堿等）在天然化合物的抗輻射研究中，探索了中藥中生物堿、香豆素、酚類、多糖類化合物及中藥復(fù)方的抗輻射作用，發(fā)現(xiàn)中藥活性成分在保護(hù)造血系統(tǒng)、提高免疫功能方面有顯著的特點(diǎn)，與化學(xué)合成藥物有相互補(bǔ)充的作用。海洋生物中蘊(yùn)藏著豐富的藥物資源，人們對(duì)其在抗輻射藥物方

12、面也進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)了一些有前途的活性成分。        ）細(xì)胞因子類改善和促進(jìn)受照機(jī)體造血功能的恢復(fù)是治療急性放射病的一項(xiàng)根本性措施。照射后造血抑制性物質(zhì)增多、造血細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)性減弱，使造血細(xì)胞的持續(xù)增殖需要更多的細(xì)胞因子，常量的細(xì)胞因子難以使造血細(xì)胞增殖到應(yīng)有水平。    這 是放射 病早期使用大量 細(xì)胞因子 治療的原因。細(xì)胞因子具有毒性小、效價(jià)高的優(yōu)點(diǎn)，可通過(guò)基因工程方法大量獲得。        輻射防護(hù)劑的作用機(jī)理輻射防護(hù)劑

13、的作用機(jī)理有種種假說(shuō)，主要有形成混合雙硫化物、減弱氧效應(yīng)、俘獲或消除自由基、氫傳遞、螯合對(duì)酶功能有重要作用的重金屬離子、轉(zhuǎn)移輻射能、“生化休克”、內(nèi)源性防護(hù)劑的釋放和生物膜受體學(xué)說(shuō)等。但是每一個(gè)學(xué)說(shuō)只能說(shuō)明防護(hù)劑作用的某一個(gè)方面或某一環(huán)節(jié)，未能把問(wèn)題作全面的解釋。各類輻射防護(hù)劑的作用原理是不相同的，而且每一種藥物的作用原理也不是單一的，如巰基化合物的防護(hù)作用至少與三種以上的學(xué)說(shuō)有關(guān)，涉及到清除自由基、形成混合雙硫化物與抑制細(xì)胞代謝促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)等。    （    ）向靶分子自由基供氫學(xué)說(shuō)。生物體輻照時(shí)，產(chǎn)生了以碳原子為中心的自由

14、基，硫醇向生物靶分子供氫，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物分子的保護(hù)。這個(gè)學(xué)說(shuō)既解釋了電離輻射的直接作用，又解釋了間接作用學(xué)說(shuō)，即靶分子自由基既可以由射線直接照射產(chǎn)生，也可以通過(guò)水的輻射分解產(chǎn)生自由基與靶分子作用后再形成。    （    ）自由基競(jìng)爭(zhēng)學(xué)說(shuō)。照射時(shí)存在于體內(nèi)的防護(hù)劑和射線作用于水所形成的高活性自由基作用，使后者失去活性，大大削弱其對(duì)體內(nèi)重要分子與活動(dòng)過(guò)程的破壞作用，防止了重要生物分子損傷的鏈鎖反應(yīng)。    （    ）形成混合雙硫化物學(xué)說(shuō)。由于輻射作用，會(huì)使某些關(guān)鍵性的生物蛋白分

15、子生物功能失靈，但當(dāng)這些關(guān)鍵蛋白分子與硫醇形成暫時(shí)性的二硫化合物后會(huì)不受損傷，這種二硫化合第期趙斌等：輻射防護(hù)劑研究現(xiàn)狀及其進(jìn)展探討。但是目前對(duì)這個(gè)新的研究領(lǐng)域還沒(méi)有形成完整的科學(xué)體系，因此要把輻射防護(hù)劑進(jìn)行合理的分類還缺乏科學(xué)的依據(jù)。本工作從其化學(xué)結(jié)構(gòu)方面總結(jié)了現(xiàn)有輻射防護(hù)劑的主要類型如下。    表    主要輻射防護(hù)劑藥物（）化學(xué)結(jié)構(gòu)（）作用特點(diǎn)（）毒性（）半胱氨酸（）照前給藥有效（） 半胱胺（） 照前給藥（） 胱胺（）照前口服（） 照前給藥（） 照前給藥（） （）（）照前給藥（） 照前給藥（） 照前給藥、時(shí)效短（） ±

16、;照前肌注（） ±細(xì)菌內(nèi)毒素（） 脂多糖（）照前注射有效（）效價(jià)好（）菌類多糖（）由巖藻糖醛酸、木糖和甘露糖組成的（，）照前注射有效（）效價(jià)好（）雌激素（）照前幾天到照后注射有效（）效價(jià)好（）±核化學(xué)與放射化學(xué)第卷第卷 第期 核化學(xué)與放射化學(xué) 年月 收稿日期：；修訂日期：基金項(xiàng)目：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所基金資助項(xiàng)目（）作者簡(jiǎn)介：趙斌（），男，山東濰坊人，碩士研究生，藥物化學(xué)專業(yè)通信聯(lián)系人：劉培勛，男，研究員，：文章編號(hào)：（）輻射防護(hù)劑研究現(xiàn)狀及其進(jìn)展趙斌，張軍帥，劉培勛中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 放射醫(yī)學(xué)研究所，天津     

17、 摘要：近年來(lái)，隨著世界核安全形勢(shì)的緊張以及放射治療的迅速發(fā)展，尤其是日本福島核電站發(fā)生核泄漏事故后，輻射防護(hù)劑的研究再一次引起人們的關(guān)注。輻射損傷防治藥物是救治與防護(hù)最為有效和直接的手段之一，在接觸放射性物質(zhì)前使用，能預(yù)防射線對(duì)人體的損傷，受到照射后使用，能減輕放射病的臨床癥狀，促進(jìn)早期恢復(fù)。自年報(bào)道半胱氨酸能預(yù)防急性放射損傷以來(lái)的半個(gè)多世紀(jì)里，很多國(guó)家對(duì)輻射損傷的藥物預(yù)防進(jìn)行了比較詳細(xì)的、深入的研究。本工作簡(jiǎn)述了輻射防護(hù)劑的研究簡(jiǎn)史、化學(xué)分類及其作用機(jī)理，并就其研究方向作了展望。      關(guān)鍵詞：輻射防護(hù)劑；研究簡(jiǎn)史；化學(xué)分類；作用機(jī)制  

18、;   中圖分類號(hào)：        文獻(xiàn)標(biāo)志碼：， ，：，：；        ；    ；        物的形成，可以保護(hù)蛋白分子中不穩(wěn)定的巰基和二硫鍵免受輻射損傷，從而使生物分子免受輻射產(chǎn)生的直接和間接性的氧化性損傷。    （    ）缺氧學(xué)說(shuō)。氧的存在使輻射損傷效應(yīng)可增加倍。一些輻射防護(hù)藥物具有在不同

19、組織中產(chǎn)生缺氧或嚴(yán)重低氧的生理作用，因而給予防護(hù)劑可使輻射敏感組織造成缺氧或嚴(yán)重低氧，來(lái)減弱“氧效應(yīng)”，從而達(dá)到防護(hù)作用。減弱“氧效應(yīng)”可以通過(guò)兩種途徑：增加氧耗量，某些能自動(dòng)氧化的物質(zhì)，如硫代硫酸鈉、半胱氨酸及焦性沒(méi)食子酸衍生物可以增加機(jī)體氧耗量；        減低供氧量，可通過(guò)干擾紅細(xì)胞的運(yùn)氧功能、也可以使用強(qiáng)烈的血管收縮劑，造成局部缺氧，如腎上腺素、及一系列吲哚胺化合物。    （    ）“生化休克”學(xué)說(shuō)。硫醇在細(xì)胞中與線粒體的酶或細(xì)胞膜的巰基形成混合二硫化物，導(dǎo)致

20、一系列的障礙，包括降低氧耗量、降低碳水化合物（糖類）的利用和由于和合成的暫時(shí)抑制引起的有絲分裂延遲。有絲分裂延遲為修復(fù)過(guò)程中恢復(fù)正常的核酸合成提供了時(shí)間。此外，還可以見(jiàn)到其他代謝效應(yīng)，例如低血壓、低體溫和內(nèi)分泌及滲透性改變。以上一系列變化改變了細(xì)胞的代謝和功能狀態(tài)，從而減低細(xì)胞的輻射敏感性。這種明顯的生化效應(yīng)稱為“生化休克”。    （    ）與核酸形成可逆結(jié)合學(xué)說(shuō)。二硫化物能與、和核蛋白形成可逆的結(jié)合，這樣可能防止鏈的縮短或改變并可使的復(fù)制速率被減低或停止，從而使在輻射引起的改變被復(fù)制之前修復(fù)得以進(jìn)行。  &#

21、160; （    ）內(nèi)源性輻射防護(hù)物的釋放學(xué)說(shuō)。服用外源性的防護(hù)藥如硫醇或二硫化物，會(huì)導(dǎo)致釋放出有利于輻射損傷防護(hù)作用的內(nèi)源性物質(zhì)。    （    ）體溫過(guò)低學(xué)說(shuō)。溫度的變化可改變細(xì)胞及組織的輻射敏感性。低溫效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致輻射的防護(hù)效應(yīng)，因?yàn)橛捎隗w溫的降低會(huì)減慢代謝過(guò)程，使輻射損傷得到有效的恢復(fù)。使用降低體溫藥物以達(dá)到增加抗輻射作用的有氯丙嗪，其防護(hù)效果與體溫下降是一致的。    目前對(duì)防護(hù)劑的作用原理雖已提出不少學(xué)說(shuō)，但不統(tǒng)一，也沒(méi)有完全反映問(wèn)題的實(shí)質(zhì)。為了減少篩選工作中的

22、盲目性，為尋找有效防護(hù)劑提供理論依據(jù)，深入開(kāi)展防護(hù)作用的原理方面的研究顯得特別重要。        總結(jié)及其展望雖然目前己研制出一些抗輻射藥物，并應(yīng)用于臨床，但抗輻射藥物研究任重道遠(yuǎn)。不僅國(guó)防上需要抗輻射藥物，在反恐、和平利用原子能、減輕各種輻射對(duì)人體的傷害方面也需要具有新特點(diǎn)的抗輻射藥物。    近    年的研究，經(jīng)過(guò)大小動(dòng)物驗(yàn)證，已找到很多不同類型的輻射防護(hù)劑。其中有的照前短期有效的輻射防護(hù)劑，值可達(dá)，但毒性較大，不能實(shí)際應(yīng)用。也有一些有效、低毒、作用范圍寬、有效時(shí)間長(zhǎng)、口服有效的輻射防護(hù)劑，但值不夠大。為了克服上述存在的問(wèn)題