醋酸甲地孕酮與癌性厭食－惡病質(zhì)

1、醋酸甲地孕酮與癌性厭食惡病質(zhì)    癌性厭食-惡病質(zhì)也就是常說的腫瘤相關(guān)厭食-惡病質(zhì)，是導(dǎo)致腫瘤晚期患者高病死率和生存期縮短的一個(gè)重要因素。癌癥晚期約50%，終末期約80%發(fā)生惡病質(zhì),總體而言，實(shí)體瘤患者發(fā)病率較高，80%的晚期消化道癌癥患者和60% 的晚期胃癌患者有相當(dāng)程度的體重減輕。醋酸甲地孕酮早期用于乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌等的治療,目前更多地用于癌性厭食-惡病質(zhì)的治療，降低放、化療毒性等，在厭食-惡病質(zhì)的治療中作為首選用藥。本文就癌性厭食-惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制、基本藥物治療及醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)在癌性厭食-惡病質(zhì)中的應(yīng)用

2、作一綜述。1 癌癥厭食-惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制和藥物治療癌性厭食-惡病質(zhì)以食欲下降、體重減輕和組織消耗為特征，伴有肌肉和脂肪組織減少，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。癌性厭食-惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)有：體重明顯減輕，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率均明顯升高，化療效果差；免疫功能下降，易感染。傷口愈合及化療、放療后的組織修復(fù)延遲，對(duì)藥物的清除緩慢，毒性增加；胃腸功能下降，使原有的營(yíng)養(yǎng)不良狀況加重，形成惡性循環(huán)；許多抗腫瘤治療因此無(wú)法進(jìn)行，并導(dǎo)致宿主臟器功能全面衰竭，成為患者死亡的直接原因。腫瘤患者的惡病質(zhì)一般是由腫瘤和宿主產(chǎn)生的物質(zhì)引起的代謝改變?cè)斐傻?，腫瘤壞死因子（TNF）和其他IL-1、IL-6等因子是引起一部分臨床表現(xiàn)的原因。

3、 TNF和IL-1不僅可提高整個(gè)機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用能力，還可以提高血糖濃度，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者體內(nèi)糖代謝變化的部分原因。TNF也可通過刺激肝脂質(zhì)分泌而增加血清甘油三酯的量來動(dòng)員脂肪。大量研究表明，眾多的細(xì)胞因子釋放和腫瘤產(chǎn)物聯(lián)合所致的代謝異常被認(rèn)為在癌性惡病質(zhì)中起重要作用，細(xì)胞因子之間相互誘生、共同促進(jìn)以及細(xì)胞因子和其它惡病質(zhì)因子協(xié)同作用，通過不同的途徑誘導(dǎo)惡病質(zhì)的發(fā)生。對(duì)腫瘤患者厭食-惡病質(zhì)的姑息治療主要是改善患者情緒，這需要幫助患者適應(yīng)進(jìn)食減少和進(jìn)行性進(jìn)食惡化的狀況并使患者產(chǎn)生進(jìn)食的滿足感和愉快的心情。其中，改善患者食欲和體重增加是重要的治療目標(biāo)。增加患者的食欲以增加進(jìn)食量是維持其營(yíng)養(yǎng)狀況

4、的有效方法,同時(shí)也能明顯提高其生活質(zhì)量。正如上述,導(dǎo)致癌性惡病質(zhì)患者厭食的原因很多,所以在治療之前,必須明確病因,并且給予有效的干預(yù)，而后才考慮使用食欲刺激劑治療。目前,廣泛使用而且療效確切的食欲刺激劑主要是糖皮質(zhì)激素和醋酸甲地孕酮。5-羥色胺拮抗劑能輕微增加患者食欲，但對(duì)增加患者體重幾乎沒有作用。低劑量地塞米松可短暫改善晚期患者的食欲，但不能增加體重。包括醋酸甲地孕酮在內(nèi)的孕酮類藥物治療癌性厭食-惡病質(zhì)，效果明顯。2 醋酸甲地孕酮治療癌性厭食-惡病質(zhì)醋酸甲地孕酮于1963年在英國(guó)人工合成，早于他莫昔芬，但當(dāng)初被作為避孕藥開發(fā)，直到1974年才被證實(shí)對(duì)乳腺癌有效，隨后又用于治療子宮內(nèi)膜癌。由于

5、大量晚期乳腺癌屬于他莫昔芬或其它內(nèi)分泌藥物治療失效或耐受的病例，而醋酸甲地孕酮加大劑量可增強(qiáng)療效且毒副作用小，因此，大劑量醋酸甲地孕酮臨床應(yīng)用將為難治性乳腺癌提供再次緩解的機(jī)會(huì)。乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)雌激素水平有密切的關(guān)系。醋酸甲地孕酮治療乳腺癌是通過負(fù)反饋抑制下丘腦的促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素及促黃體激素分泌；也可抑制促腎上腺激素分泌，減少腎上腺皮質(zhì)中的雌激素；還可調(diào)節(jié)促乳激素分泌，控制雌激素受體生成；醋酸甲地孕酮與孕激素受體有高親和力，結(jié)合后可競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌二醇與雌激素受體結(jié)合。用孕激素治療復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌的主要機(jī)制是抑制由雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生，大劑量醋酸甲地孕酮還為考慮

6、保留生育能力的子宮內(nèi)膜癌患者成功地使其繼續(xù)妊娠并分娩。孕激素（包括醋酸甲地孕酮）起始用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療，但發(fā)現(xiàn)無(wú)論腫瘤是否有反應(yīng),患者均明顯食欲增加、體重增加。現(xiàn)此類藥物已廣泛用于治療惡病質(zhì)。大量研究證實(shí)，醋酸甲地孕酮除對(duì)激素敏感性腫瘤具有抑制作用外，對(duì)晚期惡性腫瘤患者還能改善其食欲，增加體重，減輕癌性疼痛，全面提高患者的生活質(zhì)量，從而保護(hù)患者的免疫功能，增強(qiáng)療效，延長(zhǎng)生存期。目前醋酸甲地孕酮已廣泛用于惡病質(zhì)患者，不少的臨床報(bào)告均有安慰劑對(duì)照，或采用雙盲法，如Feliu等3報(bào)道，150 例患者應(yīng)用醋酸甲地孕酮240 mg/d 2個(gè)月，結(jié)果體重、食欲增加，又如Beller等4報(bào)道，240 例

7、患者分別用160 mg 、480 mg 兩種劑量的醋酸甲地孕酮共12wk，結(jié)果兩個(gè)劑量組食欲、行為和生活質(zhì)量均有改善，與安慰劑組相比，較少出現(xiàn)惡心、嘔吐、前白蛋白增加。醋酸甲地孕酮可誘導(dǎo)下丘腦產(chǎn)生神經(jīng)肽而刺激食欲,調(diào)節(jié)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核飽食中樞,能減少下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元發(fā)放沖動(dòng)并抑制促炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子-的活性。同時(shí)醋酸甲地孕酮可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加脂肪組織，使患者的體力及精神狀態(tài)得到改善。患者服藥37 d即可使食欲增加、體力增強(qiáng)，為接受進(jìn)一步治療打下基礎(chǔ)5。3 結(jié)語(yǔ)綜上所述，醋酸甲地孕酮是癌性厭食-惡病質(zhì)的一線治療藥物，在提高腫瘤患者生存質(zhì)量及其他相關(guān)應(yīng)用

8、中有廣闊的前景。參考文獻(xiàn)1 姜允飛.高劑量醋酸甲地孕酮加輔助生育治療子宮內(nèi)膜癌成功妊娠和分娩1例J.國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),2002,29(4):319-320.2 Ruiz-Garcia V, J uan O, Perez Hoyos S, et al. Megestrol acetate: a systematic review usefulness about the weight gain in neoplastic patients with cachexia J. Med Clin (Barc), 2002,119(5):166-170.3 Feliu J, Gongaleag B M

9、,Berrocal A, et al. Usefulness of megestrol acetate in cancer cachexia and anorexia.：a placebo-controlled studyJ. Am J Clin Oncol,1992,15(5):436-440.4 Beller E, Tartersall M, Kumley T, et al. Improved quality of life with megestrol acetate in patients with endocrine-insensitive advanced cancer: a randomised placebo-controlled trial J. Ann Oncol,1997,8(3): 277-283.5 白羽,劉