高血壓的時間治療學(xué)y

1、高血壓的時間治療學(xué)作者:齊國先 孟艷燕 中國醫(yī)科大學(xué)一院心內(nèi)科高血壓是心腦血管事件發(fā)生的重要危險因素之一。有效降壓可以預(yù)防心腦腎等靶器官的損害，降低心腦血管事件的發(fā)病率和死亡率。隨著人們對高血壓病危害性認(rèn)識的不斷加深，如何更好地防治該病日益受到人們的重視。近年來，人們對人體血壓晝夜節(jié)律現(xiàn)象及其時間生物學(xué)特征進行了大量研究。這些研究為高血壓病的治療學(xué)注入了許多新觀念，其中高血壓病的時間治療學(xué)日益受到人們的關(guān)注。根據(jù)高血壓患者的血壓節(jié)律特征確定個體化的時間治療方案，將成為高血壓病治療的新方法。一、人體血壓的時間生物節(jié)律特征血壓晝夜節(jié)律主要受植物神經(jīng)系統(tǒng)影響，多表現(xiàn)為夜低晝高。夜間交感神經(jīng)張力下降，

2、副交感神經(jīng)張力增強，血壓降低；晝間情況則相反。正常人動態(tài)血壓波動曲線呈雙峰一谷的長柄杓形，血壓在2 : 003 :00 時處于最低谷，自凌晨覺醒后血壓急劇上升并于8：00-9：00達到峰值，白晝基本上處于相對較高水平，多數(shù)人有雙峰(08 : 0009 : 00 和16 : 0018 : 00)，18 :00 以后血壓呈緩慢下降趨勢。在夜間睡眠過程中人體血壓一般下降10%20% (即杓型血壓)，這是較為“健康”的一種類型;但也有部分人尤其是高血壓患者夜間血壓降低幅度不足l0%，稱之為非杓型血壓。另有少數(shù)人群夜間血壓下降幅度過大(超過20%)，稱之為深杓型或超杓型。晝夜血壓節(jié)律的喪失與心、腦、腎等

3、靶器官的損害密切相關(guān)，并可能觸發(fā)某些惡性心腦血管事件。二、高血壓的時間治療人體血壓的晝夜節(jié)律現(xiàn)象具有重要臨床意義，高血壓病更尤為如此。不同降壓藥物或不同時間用藥對血壓及其晝夜節(jié)律產(chǎn)生不同的影響。高血壓時間治療學(xué)是根據(jù)疾病發(fā)生或發(fā)作的晝夜節(jié)律特征，通過調(diào)整投藥時間及/ 或劑量、或應(yīng)用特殊制劑，調(diào)整血液或組織中的藥物濃度， 使降壓藥物作用效應(yīng)與高血壓發(fā)生的節(jié)律相一致，從而增加療效并減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生1。高血壓時間治療的主要目的有3個:平穩(wěn)降低整體血壓水平、維持夜間血壓適度下降、抑制清晨覺醒后的血壓驟升。一般來講，高血壓的時間治療可經(jīng)以下兩種途徑實現(xiàn): (1)應(yīng)用定時定量釋放活性成分的降壓制劑

4、; (2)根據(jù)降壓藥物的藥代動力學(xué)及時間藥理學(xué)特點，有針對性的調(diào)整投藥時間及劑量。三、高血壓藥物時間治療學(xué)的臨床應(yīng)用不同降壓藥物的起效時間和降壓效果不同，這是由降壓藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理學(xué)作用所決定的。另一方面，由于人體各系統(tǒng)都存在著特定的晝夜節(jié)律，每日不同時間服藥，其起效時間，降壓療效和對血壓節(jié)律的影響也有所不同。因此根據(jù)藥物種類的不同，采取不同時間服藥是合理降壓的重要措施。3.1 受體阻滯劑Pickering等2研究發(fā)現(xiàn)，夜間服用多沙唑嗪能夠有效降低24小時收縮壓和舒張壓，并在清晨發(fā)揮最大降壓效應(yīng)。Hermida等3進一步比較了不同時間服用多沙唑嗪腸溶片的降壓療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡前服藥可以有效

5、降低晝夜血壓，保持24小時降壓；而早晨服藥對夜間血壓作用弱，未能提供24小時有效降壓。Kyuzi等4報道稱睡前服用多沙唑嗪安全有效，而且能顯著降低清晨血壓，減少尿蛋白。3.2 受體阻滯劑腎上腺素受體阻滯劑的降壓效果與交感神經(jīng)晝夜節(jié)律密切相關(guān)5。傳統(tǒng)的受體阻滯劑主要降低白天血壓，而對夜間血壓影響較弱6，造成夜間血壓下降率降低。那么是否可以通過調(diào)整給藥時間來減少藥物的不良作用，目前國內(nèi)外就此問題進行了一些臨床研究。Hitoshi等7進行了一項關(guān)于卡維地洛的隨機、交叉、開放試驗。研究發(fā)現(xiàn)，晚上服藥能顯著降低清晨收縮壓并能減慢清晨心率，而早晨服藥對以上兩項無顯著作用。Calvo 等8研究發(fā)現(xiàn)，晨起服用

6、奈必洛爾其對白天血壓的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對夜間血壓的影響，從而造成夜間血壓下降率明顯降低。Hermida等 9進一步研究發(fā)現(xiàn)早晨和睡前服用奈必洛爾的平均24小時降壓效果相當(dāng)。但早晨服藥使夜間血壓下降率明顯降低，非杓型高血壓患者比率增加，而睡前服藥組無明顯改變。因此推薦睡前服用奈必洛爾，即能保持降壓療效又可避免夜間血壓下降率的過度降低。3.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）Kuroda等10研究發(fā)現(xiàn)睡前服用群多普利可以安全有效地控制清晨血壓的迅速升高，而不會造成夜間血壓的過度降低。kohno等11研究發(fā)現(xiàn)，早晨或睡前服用咪達普利其降低夜間和白天血壓的效果沒有明顯的差異。Myburgh等12發(fā)現(xiàn)早上服

7、用雷米普利能夠有效的降低白天血壓，傍晚服藥能夠有效地降低夜間血壓。HOPE試驗13的亞組分析進一步證明睡前服用雷米普利可顯著降低夜間血壓，從而減少非杓型高血壓的發(fā)生率。最近Hermida等14研究了早晨和睡前服用螺普利的降壓效果以及對血壓節(jié)律的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早晨服藥在降低24h血壓方面略高于睡前服藥。早晨服藥可以有效的降低白天血壓，但對夜間血壓作用較弱，從而造成夜間血壓下降率降低；而睡前服藥使夜間血壓下降率明顯增加（血壓趨向于杓型模式）。另外一些研究15發(fā)現(xiàn)， 與早晨服藥相比，晚上服用ACEI類藥物能減少藥物引起的咳嗽次數(shù)和強度，從而獲得更好的耐受性。3.4 血管緊張素II受體阻滯劑（ARB

8、）Hermida等16觀察了不同時間服用纈沙坦的降壓作用及其對血壓晝夜節(jié)律的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早晨和睡前兩種服藥方案對24h平均血壓的作用相似。但睡前服藥組夜間血壓下降率顯著增高，并因此使73%的非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?。以上的結(jié)論在其他兩項前瞻性研究17-18中也得到證實，同時還發(fā)現(xiàn)睡前服藥可以增加血壓達標(biāo)率，顯著降低尿蛋白水平。Ramon等19研究發(fā)現(xiàn)早晨和睡前服用替米沙坦，其24小時降壓效果相似。但睡前服藥可顯著降低夜間血壓，降低非杓型高血壓的發(fā)生率。因此睡前服用替米沙坦既可以保持24小時降壓作用，又有助于恢復(fù)血壓杓型狀態(tài)。但Niegowska等20研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用替米沙坦在降低早6：0

9、0-10：00時間段舒張壓方面優(yōu)于睡前服藥，其余各時間段降壓效果相似。因此Niegowska等認(rèn)為早晨服藥效果更好。以上兩項研究所得結(jié)論不同，關(guān)于替米沙坦的時間治療有待進一步研究。3.5利尿劑目前關(guān)于利尿劑時間治療的研究報道較少。Uzu等21研究發(fā)現(xiàn)，清晨服用氫氯噻嗪有助于使非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?，而對杓型高血壓患者的夜間血壓影響不大。因此這類藥物可能更適用于非杓型高血壓患者。但試驗未設(shè)計睡前服藥組作對照研究。最近一項關(guān)于托拉塞米的研究22發(fā)現(xiàn)托拉塞米的降壓效能具有時間依賴性。睡前服藥降壓效果優(yōu)于晨起服藥，且血壓達標(biāo)率高。托拉塞米的時間反應(yīng)曲線也提示睡前服藥可以保持全天24小時降壓，而晨起服

10、藥藥效僅能維持15小時。3.6鈣拮抗劑Kitahara等23研究發(fā)現(xiàn)早晨和晚上服用西尼地平對24小時血壓、日間血壓以及夜間血壓有相同的降壓效果，且均能有效地抑制清晨時段血壓的迅速上升。Portaluppi等24對非杓型高血壓患者早晚服用伊拉地平的降壓效果進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種服藥方案在降低24小時平均血壓方面無顯著差異，但晚上服藥能更有效的降低夜間血壓， 使非杓型高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。一項關(guān)于尼群地平研究發(fā)現(xiàn)，傍晚服藥能有效降低夜間血壓，有助于恢復(fù)血壓的杓型狀態(tài)25。Qin等26研究發(fā)現(xiàn)早晨服用氨氯地平其降低夜間血壓作用明顯高于傍晚服藥。他們認(rèn)為早晨服用氨氯地平對血壓節(jié)律更有益。但Ramon

11、等27研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平的降壓效能不依賴于給藥時間。早晨和睡前服藥降壓效果相同，且對血壓節(jié)律無影響。有關(guān)氨氯地平時間治療的研究目前尚存在分歧，有待進一步的研究。另外一項關(guān)于硝苯地平時間治療的研究發(fā)現(xiàn)睡前服藥，能夠顯著降低外周水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生28。近年來，隨著藥品生產(chǎn)工藝的不斷改進，一些真正意義上的時間藥理學(xué)制劑（地爾硫卓緩釋片， 維拉帕米CODAS，硝苯地平GITS等）陸續(xù)問世并投入臨床使用。這些新型制劑采用分級釋放或定時定量釋放技術(shù)，根據(jù)血壓的晝夜節(jié)律特點釋放出活性藥物，起到了更為理想的治療作用29 。這些新型制劑多推薦在睡前服藥，既可以全天降壓還能有效抑制晨峰血壓。3.7阿司匹林阿司匹

12、林在治療疾病方面具有廣泛的作用。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林對血壓具有一定的影響。Hermida等30研究發(fā)現(xiàn)，不同時間服用小劑量阿司匹林（100 mg/d）對血壓具有相反的作用。晨起服藥可輕微升高血壓，而睡前服藥卻能降低血壓。另一項研究31發(fā)現(xiàn)睡前服用阿司匹林可以顯著降低非杓型高血壓患者的夜間血壓。 這一發(fā)現(xiàn)表明小劑量的阿司匹林不僅能夠預(yù)防心血管疾病，同時為輕度高血壓患者提供了另一可行的降壓方法。3.8 聯(lián)合藥物的時間治療Hermida等32對頑固性高血壓患者的時間治療學(xué)進行研究發(fā)現(xiàn)，睡前服用其中一種降壓藥較早晨頓服可以顯著的降低晝夜血壓水平。早晚分服藥物組的血壓達標(biāo)率是早晨頓服組的兩倍，且非杓型血壓的患者比率從82%降至57%，而頓服組非杓型血壓的患者比率無改變。Hermida等33進一步證實對于頑固性高血壓患者采取早晚分服降壓藥的方法不僅可以增強降壓效果，增加血壓達標(biāo)率，還可以恢復(fù)血壓的正常杓型模式。Muxfeldt等34對合并慢性腎臟疾病的非杓型高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，于睡前服用其中一種降壓藥較早晨頓服藥物能顯著降低夜間血壓水平，恢復(fù)血壓的正常杓型狀態(tài)。同時還發(fā)現(xiàn)睡前服藥能顯著降低尿蛋白，保護腎臟。以上研究表明：對于頑固性高血壓患者，采取與時間生物節(jié)律相一致的時間治療有益于改善血壓的非杓型模式，保護靶器官。在高血壓治療中，聯(lián)合降壓