原料藥的生產質量管理和檢查

1、翁吉安概述原料藥是指用于制劑生產的活性物質，是加工成制劑的主 要成份，一般由化學合成、DNA重組技術、發(fā)酵、酶反應或從天然物質提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之 分。質量標準中列有無菌檢查項目的原料藥稱為無菌原料 藥。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯臃盅b成注射劑。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。原料藥的生產過程包括下面幾種類型：1、 化學合成。 大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。2、提取。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。3、 發(fā)酵。 多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、 鏈霉素等。4、上述工藝組合。如半合成抗生素、甾體激素等。原料藥與制劑的

2、區(qū)別相對于藥物制劑而言，原料藥的生產過程有其自身的特點，原料藥的生產往往包含復雜的化學變化和生物變化過程，具有較為復雜的中間控制過程，生產過程中往往會產生副 產物，從而通常需要有純化過程，不同品種的生產設備與 操作工藝大為不同，同一反應設備常用于不同的反應。隨 著科技的發(fā)展，自動化生產設施設備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來 越多地應用于原料藥的生產，但由于認知的限制，有些化 學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清。原料藥與制劑的區(qū)別原料藥的工藝復雜、多樣，一些工藝過程很長，如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來講，原料藥的生產工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質。原料藥的生產

3、過程是基于一個個的化學單元反應，以及一個個的單元化工操作進行的。一般來講，在制劑生產過程中，物料很少有化學結構的變化，但在原料藥生產過程中，物料的化學結構變化是經常 發(fā)生的。原料藥質量的關鍵因素影響原料藥質量、安全性和有效性的關鍵因素有原料藥的雜質水平（相關物質、殘留有機溶劑、無機雜質）、相關理化性質（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。要基于對原料藥生產工藝的良好理解，了解影響原料藥質 量的關鍵步驟和關鍵參數(shù)，學會應運風險分析的方法來客 觀地評價原料藥的生產設施、設備、工藝和生產質量管理 是否適于原料藥的質量控制，確保原料藥的質量、安全性 和有效性。機構、人員與衛(wèi)生基本要求

4、與制劑相同。但原料藥生產與制劑生產有很大不 同，對人員的要求也有所不同。從事原料藥生產的人員應接受原料要生產特定操作的有關 知識培訓，主要是指專業(yè)的化工知識和安全環(huán)保知識。 無菌原料藥生產人員應接受微生物知識和無菌知識的培 訓。特殊崗位人員，必須強制性地取得監(jiān)管部門頒布的特 殊培訓上崗證方可上崗（如生產安全監(jiān)管部門） 。機構人員與衛(wèi)生的檢查檢查員一般會看重檢查：1、微生物檢驗和無菌檢驗人員的學歷、資歷和實踐經驗是 否足夠。2、無菌操作人員是否理解無菌區(qū)域和潔凈級別的區(qū)別，是否進行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識的培訓3、每次進入無菌區(qū)域是否有新的無菌服， 無菌服是否密封， 是否有標識標明有效期；4

5、、無菌操作區(qū)關鍵設備表面微生物污染情況，人員手、工 作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動態(tài)微生物監(jiān)控，并應納 入批檔案，作為評估產品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)；5、無菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清 潔劑和消毒劑是否經除菌過濾；所用清潔工具是否經清 潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無菌操 作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。廠房與設施原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。生產原料藥和中間體的廠房和設施的選址、設計和施工應該便于適合一定類型和階段生產清潔、維護保養(yǎng)和操作。設施的設計應該最大限度低減少潛在的交叉污染。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設施應該具有

6、足夠 的空間以有序布置設備和擺放物料。廠房與設施原料藥生產的廠房基本上可以分三個部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域?；どa區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設計上一般主要考慮的是化工生產安全問題。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級別的要求。對于生產非腸道注射用非無菌原料藥的生產環(huán)境考慮與制劑生產環(huán)境 相一致。廠房與設施在設計、建造、升級改造和運行時應考慮下列要求： 原料藥的預定用途；廠房設施的用途；對工藝的理解；原料藥的特征研究；識別關鍵工藝步驟，關鍵操作單元和關鍵工藝參數(shù)；潛在的污染；防護級別； GMP適用于原料藥生產的起始點；原料藥的預定用途。廠房與設施對一些特殊品種如青霉素類、強致敏性藥

7、物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設備進行生產廠房與設施易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應 符合國家的有關規(guī)定。使用有機溶劑或在生產中產生大量 有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時要 考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應保 持相對負壓，回風不易循環(huán)使用。原料藥精、干、包區(qū)域 的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。廠房和設施無菌原料藥的生產廠房要考慮設置合理的消毒滅菌設施， 無菌生產工序的設施設備應能盡可能地避免人員直接接觸 藥品的操作。與無菌制劑生產相比，無菌原料藥的生產過 程中有更多的

8、暴露環(huán)節(jié)，無菌風險更大。特別要注意離心、 干燥、打粉等設施設備的消毒滅菌效果和人工轉移產品時 的防污染措施。水系統(tǒng)在中國，非無菌原料藥的非精制階段生產用水應至少符合中國飲用水的國家標準GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標準，精制工藝用水應至少符合純化水的質量標準。 除了符合法規(guī)中關于工藝用水的強制性規(guī)定外，企業(yè)應能 證明，原料藥生產中使用的水適合預定的用途和工藝的要 求。水系統(tǒng)水的適宜性取決于原料藥的生產階段、原料藥相關制劑的 作用途徑（如注射、口服、外用等）和原料藥的性質。應 當有數(shù)據(jù)證明工藝用水對產品質量沒有負面影響。 如果飲用水尚不能滿足原料藥非精制階段的工藝要求，而 需要更高的化學和

9、 / 或微生物學水質指標時，應制定合適的 理化特性、微生物總數(shù)、有害生物和 / 或毒素質量標準。 去離子水是原料藥生產中常用的一種工藝用水。去離子水 的生產工藝一般能對水中的離子進行有效控制。當非無菌原料藥生產廠打算或者聲稱該工藝用水適用于生 產無菌藥品時，則最終分離和精制階段的用水應作細菌總 數(shù)、控制菌和毒素的監(jiān)測和控制?？照{凈化系統(tǒng)有些企業(yè)對空調凈化系統(tǒng)氣流方向的設計原則有一些誤 解，例如將潔凈走廊的壓差設計得比功能間都要低，希望 所有功能間（不論是否生產同一品種）產生的粉塵等污染 物都跑到潔凈走廊里去，然后經排風直接排掉（或者更糟 糕的是經回風循環(huán)到空調系統(tǒng)中去） 。這種設計增加了粉塵

10、等污染物擴散的機會和產品交叉污染的風險。原料藥企業(yè)空調凈化系統(tǒng)氣流方向設計的基本原則是防止 有暴露操作功能間的粉塵等污染物擴散到其他區(qū)域，交叉 污染其他功能間，一般情況下潔凈走廊應該是最干凈（壓 強最高）的區(qū)域，能有效控制功能間產生的交叉污染風險。 潔凈走廊對工具和清潔器具的待清潔間應保持相對正壓； 工具和清潔器具的待清潔間對已清潔間應保持相對負壓。 特殊情況下，如果有必要采用其他的氣流方向組織原則， 應有科學合理的解釋和證明。粉塵應朝一個方向進行收集，并有適當除塵過濾，以控制 污染風險。除塵裝置的設計應綜合考慮氣流方向和壓差的 要求，應通過適當措施避免局部除塵裝置運行時破壞潔凈 室壓差系統(tǒng)和

11、氣流方向，甚至造成潔凈室對外部環(huán)境形成 相對負壓的情況。廠房與設施的檢查檢查員在檢查原料藥廠房設施時，一般會著重檢查防止污 染的設施是否合適和到位。精制、干燥、包裝工序的潔凈級別是否符合要求；一些特 殊品種是否分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū) 域中，使用專用設備進行生產；使用有機溶劑或產生有害氣體的原料藥精制、干燥工序， 在確保凈化的同時是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種 情況下，這些區(qū)域是否保持相對負壓，回風不循環(huán)使用： 原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒 灌的措施。廠房與設施的檢查對于無菌原料藥的檢查：1、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴格分開；2、無菌區(qū)域和非無菌空調系

12、統(tǒng)是否獨立；無菌區(qū)域空調系 統(tǒng)是否設置熏蒸消毒設施；3、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料 進出是否采取單向。4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時間；相關檢測指標是否設置警戒限和行動限；注射用水溫度 控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮氣系統(tǒng)是否定期檢測；終端過濾是否定期 做完整性試驗和定期更換；6、是否有報警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非 無菌區(qū)域兩側的門同時打開；7、傳送帶是否在符合潔凈級別的區(qū)域之間穿過；8、 產品和組分直接暴露的區(qū)域是否有100 級層流保護或密 閉保護；9、無

13、菌操作區(qū)是否設置水池和地漏；10 更衣室和物料緩沖間是否設連鎖裝置或報警裝置；11、除菌過濾器是否使用 2 只過濾器串聯(lián)。設備原料藥生產用的設備必須與其工藝相配套，其大多數(shù)為薄 壁的設備。在這些設備中反應罐與儲罐占了很大的比例。 其它設備大多是分離與輸送等輔助設備，如過濾、蒸餾、 真空、壓縮氣體，加熱等。常用設備主要有發(fā)酵罐、反應罐、萃取及浸取設備、結晶 設備、離心過濾設備和干燥設備等。由于物料性質的約束，設備的材質多種多樣，如不銹鋼、 碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。設備設備運行所需的任何物料，如洗滌劑、加熱液或冷卻劑， 不得與中間產品或原料藥直接接觸，應盡可能使用食用級 的洗滌劑和油類。原料藥生

14、產宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以安置于 室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染的 措施。應該按書面規(guī)程和計劃對中間體和原料藥的質量有關的控 制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設備進行校驗。與中間體和 原料藥的質量無關的計量器具可不校驗，但必須事先有相 應的文件規(guī)定。難以清潔的特定類型的設備可以專用于特定中間產品、原料藥的生產或儲存設備設備的清潔1、同一設備連續(xù)生產同一原料藥或階段性生產連續(xù)數(shù)個批 次時，應間隔適當?shù)臅r間定期對設備進行清潔，以防止 污染物（如降解產物或達到有害程度的微生物）的出現(xiàn) 和遺留。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時， 也應對設備進行徹底的清潔，以防止交叉污染。2

15、、非專用設備更換品種生產前，必須對設備進行徹底的清 潔，以防止交叉污染。設備多功能設備的清潔是防止原料藥交叉污染的關鍵，清潔的 限度要求與設備所生產的原料藥中間體相關。一般原料藥 精干包共用設備的清潔要求最高，不同活性物質相互產生 交叉污染的風險最大，精干包相關設備（如干燥設備、粉 碎設備）通常不易清潔，因此選用設備時要盡可能考慮在 線清洗系統(tǒng)，除了進行嚴格的清潔驗證外，建議在更換產 品時要進行殘留物的日常監(jiān)控。共用設備生產不同原料藥 的中間體的清潔要求次之，但仍要嚴格的清潔驗證。共用 設備生產同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產生交叉污染的風險最小，但必要時仍要進行清潔驗證。設備的檢查檢

16、查員一般重點檢查工藝設備能否適合工藝規(guī)程中各項工 藝參數(shù)的要求，多功能設備的清潔是否能達到防止原料藥 交叉污染的要求，關鍵生產設備的維護保養(yǎng)是否符合原料 藥生產的要求。設備的檢查對于無菌原料藥還應檢查：無菌過濾器的完整性試驗是否符合要求；離心、干燥、打粉等設施設備的消毒滅菌效果和人工轉移產品時的防污染措施是否合適；滅菌柜是否具有自動監(jiān)測記錄裝置，其能力是否與生產批 量相適應；滅菌柜是否定期驗證，驗證是否包括空載熱分 布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產時的裝載方式是否與 驗證時的一樣；凍干機是否有經過批準的裝載模式，是否有在線清洗和消 毒功能，排水口是否合適的水封。物料管理原料藥生產中用的原料從其

17、來源上分大概有下面幾個類別：基本化工原料。這類原料占絕大多數(shù)，如生產鹽酸硫胺的起始物料是用于生產腈侖的丙烯腈，生產中的輔助原料， 如鹽酸、燒堿、硫酸就更是來自于化工行業(yè)了。來源于農業(yè)產品。這類物質多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生產中的原料，如生產甾 體激素用的薯蕷皂甙就是來自薯蕷。物料管理原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個物料也可能由于應用的崗位不同而有不同的規(guī)格標準。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格可能不是一個技術指標，而是一個經 濟指標。一些時候原料的噸位很大，如生產維生素 C 用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時候用量卻非常小，如在氯霉素生 產中用于引發(fā)鋁與異丙

18、醇反應的氯化高汞。物料管理原料藥生產企業(yè)應該建立對關鍵原料供應商的評價體系。 關鍵原料主要指影響原料藥質量的起始原料、重要的試劑、 催化劑和精制用溶劑等。用于原料的質量要求不同，因此 對關鍵原料供應商的評價應著重放在生產小試結果和以前生產情況的分析評價上。物料流動的原則進入潔凈的區(qū)域的原輔料、包裝材料，應有清潔措施?？?設置原輔料外包裝清潔室、包裝材料清潔室、滅菌室等。 潔凈室或滅菌室之間應設置氣閘室或傳遞窗（柜）。生產過程中廢棄物出口不應與物料進口合用一個氣閘或傳遞窗（柜），宜單獨設置廢棄物傳遞裝置。物料清潔室與清潔室（區(qū)）之間應設置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材

19、料和其他 物品。傳遞窗（柜）兩邊的傳遞門，應有防止同時被打開的措施， 密封性好并易于清潔。傳遞窗（柜）的尺寸和結構應滿足 傳遞物品的大小和重量所需要求。用于生產過程中產生的易對生產環(huán)境產生污染廢棄物的出口不宜與物料進口合用一個氣閘室或傳遞窗（柜），宜單獨設置專用的設施。物料管理每批原料的取樣應該具有代表性。應至少對每批物料進行 一項鑒別試驗。如原料藥生產企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時， 供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。至少應 對三批物料做全檢后，并于供應商的檢驗報告比較，應定 期檢查供應商檢驗報告的可靠性。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或 轉移到本公司

20、另一個部門的物料可以免檢，但必須取得供 應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質 量標準，還應對其容器、標簽和批號進行目檢，以確認這 些物料。免檢應說明理由并有正式記錄。新進廠溶劑與現(xiàn) 有的儲蓄中的溶劑混合前，應有正確標識，并經檢驗測試 合格后才能予以混合放行?；旌秃蟮娜軇ㄆ谶M行抽檢 物料管理為避免來自槽車所致的交叉污染，應采用專用槽車運送大 宗液體物料，否則應采取有效的措施來確保槽車的徹底清 潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài) 標識的辦法來確保批準的物料不被使用。每一個或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應該注明明確的編 號、批號或接收號。在發(fā)送時應該

21、記錄該，現(xiàn)場應有區(qū)分 每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時可不 按批堆放，但應有臺賬詳細記錄相應的情況。如果識別標 簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當清潔，某些裝在 適當容器中的強酸、易腐蝕和易爆炸物料可在室外存放。 大型貯槽的檢修口、進料和出料管道應該標識清楚。必要 時，應該對原輔料進行重新評價（例如，長期存放后或暴 露在熱、濕條件下）。物料的檢查檢查員會重點檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標識、不合格物料和標簽的管理。驗證管理原料藥的驗證與制劑一樣，應包括空調系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng) 驗證、關鍵設施設備的驗證、工藝驗證、清潔驗證等，在 無菌原料藥生產中還包括生產設備在線火菌規(guī)程的驗

22、證、 無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗證等等?？照{ 系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng)驗證及無菌原料所用的滅菌設備的驗證 方法與制劑一樣。驗證管理工藝驗證則有原料藥自身的特點。原料藥工藝驗證前要確定原料藥生產的關鍵步驟和關鍵參數(shù)。關鍵步驟包括相變化（如分解、結晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構成目標分子的各種化學反應、精制、粉碎、混合后等生產步驟。關鍵的工藝參數(shù)或特性通常應在研發(fā)階段、中試階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應規(guī)定重復性工藝操作的必要圍。驗證管理工藝驗證的方式1）原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥生產批數(shù)不多、原料藥不經常生產，或用驗證過 的工藝生產原料

23、藥，但該生產工藝已有變更等原因，難以 從原料藥的重復性生產獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗 證。2）如生產工藝沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產 工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進 行回顧性驗證。該驗證方法適用與下列情況：關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；已設定合適的中間控制項目和合格標準；除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝產品不合格的問題。已明確原料藥的雜質情況。驗證管理3）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中所有的生產批次， 包括不合格批次。應有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn) 定?？蓽y試留樣以獲得數(shù)據(jù)進行生產工藝的回顧性驗證。 工藝驗證的程序1）應根據(jù)生產的工藝

24、復雜及工藝變更的大小決定工藝驗證 的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用三個連續(xù)的、成 功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工 藝的一致性（例如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的 原料藥生產工藝） ?；仡櫺则炞C一般需要審查 10-30 個連續(xù) 批次的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性。2）工藝驗證期間，應對關鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質量 無關的參數(shù)，例如與技能或設備使用相關控制的參數(shù)，無 需列入工藝驗證中。在驗證過程中還應考察中間體和成品 的收率以考察工藝的穩(wěn)定性。驗證管理3）工藝驗證應證明每種原料藥的雜質都在規(guī)定的限度，如 可能與以往數(shù)據(jù)相比，應比工藝研發(fā)階段確定的雜質限度 或者關鍵的臨床

25、和毒理研究批次的雜質數(shù)據(jù)更好。4）工藝驗證時可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應進行產品穩(wěn)定 性考察。驗證管理5）工藝體系和工藝過程應該進行周期性的評價以證實其仍 處于已驗證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過程如果沒有重 大的變更并能一致性地生產出合格的產品，定期質量審核 可以取代重新驗證。關鍵設備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時應進行重新驗證。驗證管理應該建立一個正式的變更控制體系以評價可能影響中間體 或原料藥的生產和控制的所有變更?？赡苡绊懺纤幍馁|量時，應該將生產工藝規(guī)程的變更向 注冊部門進行補充申請并應及時通知制劑廠家。驗證管理清潔驗證清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料質量帶

26、來最 大風險的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留 物，生產初始階段的設備清潔規(guī)程可不必驗證。驗證管理清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個 原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一規(guī)程進 行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清 潔驗證的參照物。應根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘 留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù) 活性、毒性和穩(wěn)定性確定。驗證管理的檢查檢查員會重點檢查驗證總計劃，HVAC系統(tǒng)的驗證，水系統(tǒng)的驗證，設備的確認，非專用設備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應檢查無菌環(huán)境保證 系統(tǒng)的驗證、滅菌系統(tǒng)的驗證等。文件管理

27、企業(yè)可根據(jù)生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料 的特性以及對供應商的質量評估情況，確定物料的質量標 準。中間體或原料藥生產中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質量有重要影響時，也應當制定相 應的質量標準。文件管理如果設備專用于一種中間體或原料藥的生產，且該中間產品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設備記錄。如果使用專用設備，清潔、維護及使用記錄可以作 為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。文件管理原料藥的生產工藝規(guī)程應包括:所生產的中間體或原料藥名稱和文件編號（如適用） 標有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質量特性）的原料和中間產品的完整清單；正常生產的批量圍；準

28、確述每種原料或中間產品的投料量或投料比，包括計量 單位。如果投料量不固定，應注明每種批量或產率的計算 方法。如有正當理由，還應包括數(shù)量合理變動的圍；文件管理使用的生產地點及主要設備；生產操作的詳細說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的圍；取樣方法說明、中間控制及其合格標準；完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；按生產階段或時間計算的預期收率圍及計算方法；必要時，需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料 和特殊貯存條件以及時限。文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關鍵工序的批生產和批檢驗記錄 應由質量管理部門審核和批準。在決定批次方行前，

29、所有偏差、調查和超標的報告都應作 為批記錄的一部分予以審核。文件管理的檢查檢查員會重點檢查生產工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。生產管理原料藥應按注冊批準的工藝生產。 工藝路線應與注冊批準的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應有詳細的研究資料和驗證文件，并有變 更批準程序。原料藥生產廠家如購買中間體或將中間體委托其它廠家生 產，應提供中間體生產工藝與注冊批準的工藝相一致的證 據(jù)。原料藥生產廠家至少應從粗品的合成開始，不得采用 市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/ 堿經進一步成鹽、精制制備原料藥。 （注：不適用于原料藥為 無機化合物的情況，以及市售游離酸 / 堿本身即為已批準上 市原料藥的情況）起始

30、原料”是一種用于生產某原料藥的原料，中間體，或一種原料， 其用于生產原料藥的基本結構在產品中得以保留的物料。 原料藥的起始原料的化學性質和結構一般是確定的。 原料藥的起始原料可以是購買品，通過合同或商業(yè)協(xié)議由 一家或多家供應商提供，也可以是原料藥生產商自己生產。 生產商應該設計并文件化原料藥生產的起始點。對合成工 藝而言，該起點通常認為是“起始原料” 。生產管理1、生產計劃或批生產指令（包裝指令）的準備與發(fā)布：生產部按相應的 SOP制定生產計劃或批生產指令（包裝指 令），經質量保證部復核簽字后，下達到車間。合成區(qū)域和 發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產設備，可同時生產不同 批號的產品，因此不同批號

31、的生產計劃或批生產指令可同 時下達，但應禁止同時生產不同品種的產品。精干包區(qū)域 一般同時只生產一個批號的產品，生產計劃或批生產指令 （包裝指令）應按批發(fā)放。生產管理2、物料的準備發(fā)放：根據(jù)生產計劃或批生產指令（包裝指令）車間管理人員開具“限額領料單” ，由各工序負責人復核、車間主任審核、 簽字后，交倉庫保管員，保管員復核后按單備送物料，領 發(fā)雙方核對無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實際生產時可按 天或按一定的生產周期領發(fā)。生產管理3、開工準備：生產前操作人員生產前應確認：生產現(xiàn)場衛(wèi)生符合要求，清場合格，潔凈區(qū)有前次“清場 合格證”（副本）。設備清潔完好，有“已清潔”和“完好” 標記。計量器具與稱量圍

32、相符，清潔完好，有“檢定合格 證”并在檢定有效期。所有物料、半成品均核對正確。生產管理4、生產操作：嚴格執(zhí)行批生產（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP不得隨意變更。關鍵的稱重、量取或分裝操作應有復核或有類似的控制手段。應將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的圍應根據(jù)以前的實驗室、中試或生產的數(shù)據(jù)來確定。應對關鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響生產管理應遵循工藝規(guī)程中有關時限控制的規(guī)定，以保證中間體和 原料藥的質量。發(fā)生偏差時，應作記錄并進行評價。時限 控制并不適用于加工至某一目標值（例如PH調節(jié)、氫化、干燥至預設標準）的情況，因為反應終點

33、或加工步驟的完 成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的。生產管理需進一步加工的中間體應在適宜的條件下存放，以確保其 適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險崗位要嚴格執(zhí)行 安全操作規(guī)程，并采取有效的防措施。生產管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯，防止交叉 污染及微生物污染。各工序、各設備和物料均有明確的狀 態(tài)標記，并進行定置管理。如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入 后續(xù)的數(shù)個批次中，例如黏附在微粉機壁上的殘留物、離 心出料后殘留在離心機筒體的潮濕結晶、將物料轉至下一 工藝步驟時無法從反應器中徹底放盡的物料。帶入的殘留 物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜

34、質分 布有不利影響。生產操作應防止中間體或原料藥被其它物 料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的 進出料口和管道口平時應有保護措施。生產管理原料藥精干包區(qū)域每批生產結束應按規(guī)定的清場規(guī)程進行 清場并做好清場記錄。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標簽及包裝材 料應全部處理，不得在生產現(xiàn)場留有上次生產遺留的標簽 和包裝材料，更換品種的清場必須由清場者認真填寫“批 清場記錄”，由班組長檢查清場對象及記錄后簽署檢查情況 并簽字，最后經QA檢查員確認并發(fā)放“清場合格證”。生產管理6、中間體監(jiān)控和生產過程控制 應綜合考慮所生產中間體和原料藥的特性、反應類型、該 工藝步驟對產品質量影響的大

35、小等因素來確定中間體控制 標準、檢測類型和圍。前期生產的中間體控制標準可以松 一些，越接近成品，中間體控制的標準越嚴（如分離和純 化）。中間體的監(jiān)控應由質量部門的人員負責。生產管理生產過程控制可由生產部門有資質的人員來承擔，過程控制的目的是為了監(jiān)控和調整工藝，只要工藝調整的圍是在質量管理部門預先規(guī)定的限度以，對工藝的調整可不必經 質量管理部門事先批準，但必須有相應的記錄。生產管理7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔生產的在規(guī)定限度的 均質產品為一批。間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產 品經最后混合所得的在規(guī)定限度的均質產品為一批。中間 體的批號可與最后原料藥

36、的批號相一致，也可互相獨立。生產管理混合是指將符合同一質量標準的中間體或原料藥合并以得 到均一的中間體或原料藥的工藝過程。將來自同一批次的 各部分產品（如同一結晶批號的中間體分數(shù)次離心）中間 混合，或將幾個批次的中間體合并在一起作進一步加工可 作為生產工藝的組成部分論處，而不作混合。生產管理不得將不符合質量標準的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質量標準。擬混合的每批產品均應按規(guī)定的工藝生產、單獨檢驗并符合相應質量標準后，方可混合 處理?；旌系呐涗洃茏匪莸絽⑴c混合的每個單獨批次。如混合可能對產品的穩(wěn)定性產生不利影響，則應對最終混 合的批次進行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹鶕?jù)參與混

37、合的最早批次尾料或產品 的生產日期來確定。生產管理8、原料藥或中間體的包裝可以重復使用的容器，應按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀 容器上原有的標簽。需外運的中間體或原料藥的容器應采用特殊方式密封，一 旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識到容物可能已 有變動。生產管理9、不合格中間體或原料藥的管理不合格的中間體和原料藥一般可進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應有記錄。已經產生交叉污染的 中間體和原料藥必須銷毀。生產管理通?？梢詫⒉环腺|量標準的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產工藝中的步驟重結晶或進行其它化學或物 流處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返

38、工操作應作為一個工藝步驟列入常規(guī) 的生產工藝中。經中間控制檢測表明某一個工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的操作應屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產工藝中。應對此類返工仔細加以評估，以確保中間體或原料藥的質 量未因可能生產副產物和過度反應物而收到不利影響。生產管理特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過新的工藝過 程來進行重新加工。應對重新加工的批次進行評估、檢驗 及穩(wěn)定性考察（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明 重新加工后的產品與原工藝生產的產品質量相同。同步驗 證往往是驗證重新加工規(guī)程（如何進行返工）和預

39、期結果。如果只有一批產品需重新加工；一旦被認可，即可寫一份 報告，該批即可放行。生產管理10、物料和溶劑的回收 如有經批準的回收方法，且回收的物料符合與預定用途相 適應的質量標準，則可以（從母液或濾液中）回收反應物、 中間體或原料藥。 溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用， 應對回收過程進行控制和檢測，以確?；厥盏娜軇┰谥匦?使用或與其它批準的溶劑混合前，符合適當?shù)馁|量標準。 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù) 據(jù)表明其可適用于生產工藝，則兩者可以混合。使用回收 的溶劑、母液和其它物料應有完整的記錄。生產管理11、生產過程偏差處理管理偏差圍包括物料平衡超出收率的合格

40、圍；生產過程時間控制超出工藝規(guī)定圍；生產過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產過程中設備突發(fā)異常，可能影響產品質量；產品質量 （含量、外觀等）發(fā)生偏移；標簽實用數(shù)、剩余數(shù)與領用 數(shù)發(fā)生差額和生產中的其他異常情況等。生產管理偏差處理原則：確認經處理不能影響最終產品的質量，符 合規(guī)格標準，安全、有效。確認不影響產品最終質量的情況下繼續(xù)加工。 確認不影響產品質量的情況下進行返工，或采取補救措施。 確認不影響產品質量的情況下采取再回收、再利用措施。 確認可能影響產品質量，應報廢或銷毀。生產管理11、批生產記錄的審核與管理每一個中間體和原料藥都應有批生產記錄，包括每一批生 產和控制相關的完整資料。空白批生產記

41、錄在發(fā)放前應該 審核，以確定是正確的版本。記錄在發(fā)放時應該用特定的 批號或識別號編號，并有日期和簽名。對于連續(xù)生產的產 品，在最終批號確定前，可以用識別號加日期和時間作為 特別的區(qū)分。批生產記錄要真實、詳細、準確、及時；管 理人員要及時復核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調查、 解釋和處理，詳細記錄。批生產記錄可按中間體和原料藥 分開管理。生產管理原料藥批生產記錄的主要容應包括： 產品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質量標準） 、批號、執(zhí)行工藝規(guī)程 （或SOP編號、生產日期、批產量、生產前檢查記錄（清 潔衛(wèi)生、 設備狀況、 文件、 清場合格證、 環(huán)境參數(shù)記錄等） 物料核對及稱量復核記錄、使用的主要設備及參數(shù)設

42、置核 對記錄、關鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應時間等） 具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特 定狀態(tài)或時間的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常 情況記錄及調查處理（包括返工記錄） 、各種化驗單及狀態(tài) 標志憑證、標簽樣，產品釋放審查單、操作人員和操作中 關鍵步驟的直接檢查人或審核人的簽名、生產主管人員審 核簽字和QA人員審核簽字。生產管理原料藥批審核的重點是原料及中間體的稱量是否有人復 核，關鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程一致，每步的收率的否 在規(guī)定的限度之，生產過程偏差處理的是否經過調查與處 理，中間體及生產過程控制和原料藥檢測結果是否復核質 量標準要求。生產管理采用發(fā)酵工藝生產原

43、料藥的特殊要求生產工藝的所有階段都應確立必要的控制，以保證中間產品或原料藥的質量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應在必要的工藝控制條件下進行，包括由小瓶菌種 取出至生產使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。應采用適當?shù)脑O備和環(huán)境控制手段將污染的風險降低到最低程度。環(huán)境控制的合格標準和監(jiān)控頻率應根據(jù)生產步驟 和生產條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。生產管理1、種子庫的維護和記錄的保存只有經授權的人員方能進入種子庫； 種子庫的儲存條件應能保持菌種活力并防止污染； 種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應有記錄； 應對種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。生產管理2、種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細胞基質、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應有控制 措施和規(guī)程將無人的風險降低到最低程度。 當微生物污染可