方劑缺量藥物的劑量補(bǔ)缺方法研究(一)

1、方劑缺量藥物的劑量補(bǔ)缺方法研究(一)    作者：王燕 陳云慧 張昱 楊旭 蔣永光 周訓(xùn)倫【摘要】 劑量是決定方劑功效和主治的關(guān)鍵因素，但缺劑量的現(xiàn)象卻廣泛存在，不利于研究和臨床應(yīng)用。文章通過比較方劑之間的相似性，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探尋缺劑量補(bǔ)缺的解決方法。 【關(guān)鍵詞】 方劑 缺劑量 數(shù)據(jù)挖掘中藥劑量是中醫(yī)臨床組方用藥的一個重要環(huán)節(jié)。方劑要產(chǎn)生療效，組成的藥物就須發(fā)揮出自身功效，而這與藥物的劑量直接相關(guān)。劑量是決定方劑功效和主治的關(guān)鍵因素，故有人提出：“中醫(yī)不傳之秘在于量也”。然而，在眾多方劑中，不少方劑缺量，有的是部分藥物缺量，有的則全方無量，這就為現(xiàn)在

2、的臨床用藥和研究帶來了困難。1 問題的提出及解決思路中藥劑量是處方的重要組成部分，是影響臨床治療效果的重要因素，劑量大小的改變直接影響著處方的功用和主治。雖然中國藥典規(guī)定了藥物的處方劑量，但在臨床的實(shí)際應(yīng)用上卻常常有與其規(guī)定不相符的情況出現(xiàn)，特別是極量的使用。我們可以通過方劑的劑量用法，總結(jié)出適合臨床應(yīng)用的劑量范圍以及不同功效時劑量的使用情況，指導(dǎo)臨床醫(yī)生的用藥，提高療效。不同的醫(yī)家有各自的藥物用量特點(diǎn)，不同的流派用藥劑量有時也會差上好幾倍，研究方劑劑量可以總結(jié)出這些用藥特點(diǎn)，但方劑缺量卻造成部分信息的缺失。在筆者收集的500首四君子類方中，缺劑量的方劑數(shù)達(dá)到24%，這對這些方劑的臨床應(yīng)用和研

3、究顯然是不利的。目前缺量方劑大致分為3種情況：真正意義上的劑量缺失，包括全方缺量和部分藥物缺量，還有的為煎服中加入的無劑量藥物；劑量描述為等分的，如四君子湯，雖四味藥物用量之間的比例確定，但卻無法確定每味藥物的具體用量，故也將其視為缺量；有一部分藥物劑量以個、枚、節(jié)、片等進(jìn)行描述，無確切的重量單位。據(jù)查，目前尚無方劑缺量問題的相關(guān)研究，筆者試圖通過數(shù)據(jù)處理技術(shù)來探索解決的方法，其基本思路是：方劑是由一定劑量比例的中藥構(gòu)成的，根據(jù)方藥的這一結(jié)構(gòu)，方劑之間可以進(jìn)行比較，以確定其相似性。兩個方劑的相似性越高，其配伍關(guān)系及由此而產(chǎn)生的功效也就越相似。相似的方劑，藥物組成及其劑量也是相似的。因此，通過比

4、較方劑之間的相似性，選取結(jié)構(gòu)最相似的一些方劑，若其中一方缺劑量，那么有完整劑量的方劑就是其劑量補(bǔ)缺的依據(jù)。類方是針對某一病證而形成的方劑群，其藥物組成具有一定相似性，更有利于缺劑量的補(bǔ)缺。但因?yàn)閯┝客瑫r受到劑型等因素的影響，所以本文選取的是四君子類方中的湯劑共500首，采用計算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行缺劑量補(bǔ)缺的方法探索。2 實(shí)驗(yàn)過程2.1 方劑相似性的度量為了度量方劑之間的相似性，首先需把方劑表達(dá)成向量的形式，那么方劑之間的相似性就可以歸結(jié)為向量之間的相似性。假設(shè)方劑中所有單藥組成的有序集合為D(d1，d2，dn)，i為單藥序號，n為單藥總的個數(shù)。這樣，方劑f就可以表示成一個n維向量F的形式，其每

5、個分量的值為：如果單藥i出現(xiàn)在f中，則F的第i個分量的值為1，否則為0。i = 1，2，n。我們把F叫做f的方劑向量。例如，對于方劑“二陳湯（半夏，橘紅，茯苓，炙甘草，生姜，烏梅）”，按各單藥在集合D中的序號表示為 二陳湯（d100，d200，d300，d400，d500，d600）表示為方劑向量則是：F二陳湯(0，1，1，1，1，1，1，0)i= 100 200 300 400 500 600在各種空間中，只要定義一種距離度量，就可以用這種距離度量的非增函數(shù)作為相似性度量。通過把方劑表示為方劑向量，就可以用向量間的距離來度量方劑間的相似性。本實(shí)驗(yàn)采用余弦法來計算向量間的相似度：對于實(shí)值空間中

6、的兩個n維向量x和 y，它們之間夾角的余弦值計算為：Cos(x， y）x·yxyn i1xiyin i1x2in i1y2i顯然，如果方劑f1和f2的單藥成分越相似，它們的向量余弦值越趨近于1；反之，如果f1和f2的成分中完全沒有相同的單藥，那么它們的向量余弦值必然為0。表1 柴胡補(bǔ)缺劑量（略）2.2 缺劑量的補(bǔ)缺KNN法即是K最近鄰法，最初由Cover和Hart于1986年提出1，是模式識別中的一種被廣為學(xué)習(xí)和研究的統(tǒng)計學(xué)方法。根據(jù)傳統(tǒng)的空間向量模型，方劑的內(nèi)容被形式化為特征空間中的特征向量。如果缺劑量的方劑所在的特征空間中有K個最相似（即特征空間中最鄰近）的樣本，那么我們根據(jù)K個

7、最相似方中的劑量進(jìn)行缺劑量的補(bǔ)缺。具體流程是：確定方劑F中需要補(bǔ)缺劑量的藥物D；計算方劑F的向量；在類方中篩選所有包含藥物D且有劑量描述的方劑，記為集合P；計算集合P中各方相對于方F的余弦值；將集合P中的各方按照余弦值進(jìn)行降序排序；選取集合P中的前K個方，對方F中的缺劑量藥物D進(jìn)行劑量的補(bǔ)缺。根據(jù)理論的分析，更大相似性的方劑對劑量補(bǔ)缺應(yīng)該具有更多的貢獻(xiàn)，使劑量補(bǔ)缺值更有可能靠近準(zhǔn)確值，經(jīng)過測試，余弦值加權(quán)平均法確實(shí)具有更高的準(zhǔn)確率。3 結(jié)果及分析根據(jù)上述的實(shí)驗(yàn)方法對500首四君子湯劑類方中缺劑量的藥物劑量進(jìn)行填補(bǔ)，選取柴胡為實(shí)驗(yàn)對象,共計補(bǔ)缺了15首方劑中的柴胡劑量,選取部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。1

8、5首方劑中有13首方為補(bǔ)脾胃藥與升陽的風(fēng)藥相配伍，補(bǔ)充的柴胡用量多集中在26 g之間。此配伍方法為李東垣所創(chuàng)，其常用的風(fēng)藥多為柴胡和升麻，但提到用量都不宜太大，他在其論著中說：“脾胃不足證，須少用升麻， ，更少加柴胡 ?！?可見柴胡用于小劑量之時多為升舉陽氣，適用于清陽不升、濁陰不降或中氣下陷之病證。其中有四個方都名為補(bǔ)中益氣湯，其藥物組成也完全一致，從理論上來講柴胡的補(bǔ)缺劑量應(yīng)該一致，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別為2.4，2.3，2.0，1.8 g，雖有差異但差異微小，應(yīng)該認(rèn)為也是符合臨床用藥的。柴胡加龍骨牡蠣湯中的柴胡補(bǔ)充劑量為26.5 g，是超出柴胡的常規(guī)用量的。原方為傷寒方，“傷寒八九日，下之，胸滿

9、煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”3。其病機(jī)為邪熱彌漫三陽，以濕熱內(nèi)蘊(yùn)少陽為重點(diǎn)。柴胡為主藥，在方中常與大黃相配，達(dá)到扭轉(zhuǎn)樞機(jī)，引邪熱外出，和解退熱之功，因此用量宜大。八仙湯為道家醫(yī)方，主治肝郁血虛，氣血不足的四肢麻木不仁之癥。方中柴胡與補(bǔ)血活血藥相配伍，柴胡的補(bǔ)充用量為中等劑量10.5 g，以達(dá)到疏肝解郁行氣的功效，氣行順暢則血流和暢，氣血化生更易。柴胡的功效發(fā)揮方向受到劑量的影響是被廣泛認(rèn)識的。藥品化義云：“柴胡性輕清，主升散，味微苦，主疏肝。若多用二三錢，能驅(qū)散解表；若少用三四分，能升提下陷”。臨床對于不同功效時具體用量的差別根據(jù)不同醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)會有所不同，但總的說來，升舉陽氣時用小劑量，疏肝解郁時用中劑量，退熱時用大劑量的看法是比較一致的。因此本文用數(shù)據(jù)挖掘方法對缺劑量進(jìn)行補(bǔ)缺的結(jié)果與中醫(yī)傳統(tǒng)認(rèn)識一致，符合臨床用