支氣管哮喘的特異性免疫治療進(jìn)展_醫(yī)學(xué)檢驗論文

1、支氣管哮喘的特異性免疫治療進(jìn)展_醫(yī)學(xué)檢驗論文        論文導(dǎo)讀:哮喘的治療主要使用糖皮質(zhì)激素來控制其發(fā)作并緩解哮喘癥狀。支氣管哮喘的特異性免疫治療進(jìn)展。論文關(guān)鍵詞：哮喘，特異性，免疫治療一、背景支氣管哮喘(簡稱哮喘) 為一種氣道的慢性炎癥性疾病,基因、環(huán)境因素、呼吸道細(xì)胞以及釋放的細(xì)胞因子等組分參與此過程的發(fā)生。這種氣道炎癥的機(jī)制十分復(fù)雜醫(yī)學(xué)檢驗論文，包括一系列的細(xì)胞因子，外界因素和介質(zhì)間的相互作用形成的連鎖反應(yīng)，以及氣道組織的重構(gòu)過程。哮喘的治療主要使用糖皮質(zhì)激素來控制其發(fā)作并緩解哮喘癥狀醫(yī)學(xué)檢驗論文，未能

2、針對病因進(jìn)行治療，特異性免疫治療（也稱脫敏療法）被認(rèn)為是唯一針對病因的治療方法其作用機(jī)制目前又了較大的進(jìn)展，本文對其進(jìn)展作一概述。SIT（specificimmunot herapy ,SIT）亦稱脫敏療法或減敏療法醫(yī)學(xué)檢驗論文，是通過在確定患者的變應(yīng)原后，將該變應(yīng)原配置成不同濃度的制劑，劑量由小到大遞增給藥醫(yī)學(xué)檢驗論文，讓患者反復(fù)接觸變應(yīng)原來提高對此的耐受性，從而達(dá)到控制或減輕過敏癥狀的目的的一種療法。從1911 年Noon 在臨床上首次應(yīng)用梯牧草花粉變應(yīng)原浸液(allergen ext ract) 用于治療（枯草熱和過敏性鼻炎等）而獲得良好效果。1 至今已有90 多年歷史, 現(xiàn)在S IT

3、仍然處于臨床試驗階段。近些年來發(fā)現(xiàn), S IT 不僅在支氣管哮喘治療起作用, 而且對預(yù)防支氣管哮喘的發(fā)生也起作用, 使得支氣管哮喘特異性免疫治療成為國內(nèi)外研究熱點, 并且取得了一些進(jìn)展。隨著近年來標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原提取物用于臨床,注射劑量與療程更加規(guī)范,使SIT 的療效和安全性進(jìn)一步提高。Abramson 等2 采用SIT 治療哮喘的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床研究表明,SIT 是過敏性哮喘安全、有效的治療方法。200年,Finegold3 通過meta 分析進(jìn)一步確定SIT 是治療過敏性哮喘的基本方法,該療法可以減輕患者癥狀,減少哮喘惡化,降低特異性和非特異性氣道高反應(yīng)性。二、SIT的治療機(jī)制1、

4、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對輔助性T細(xì)胞亞群（TH1/TH2）功能的調(diào)節(jié)：變應(yīng)性哮喘的主要免疫學(xué)改變是Th1/ Th2細(xì)胞比例和功能失衡論文怎么寫。在過去十年中大量實驗研究證實,對哮喘以及過敏性鼻炎,SIT 后可逆轉(zhuǎn)Th1/ Th2 細(xì)胞失衡,即選擇性Th2 應(yīng)答轉(zhuǎn)為Th1 應(yīng)答優(yōu)勢,使Th2 細(xì)胞下調(diào)Th1 細(xì)胞上調(diào),從而使Th2 型細(xì)胞因子如白介素4 ( IL-4) 、IL-5 、IL-9 和IL-13 分泌減少4-5 。同時伴有以下現(xiàn)象出現(xiàn):免疫偏離, Th1 細(xì)胞優(yōu)勢表達(dá)并產(chǎn)生大量IL-2 和干擾素( IFN-) ;出現(xiàn)大量調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞,并產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子IL-10 和(或) 轉(zhuǎn)化生長因子 (

5、TGF-) 6-7 。目前的研究已證實,SIT 后調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞均是CD25 + T 細(xì)胞,但它們是自然產(chǎn)生的,還是通過激活可上調(diào)CD25 的效應(yīng)細(xì)胞,從Th2 表型轉(zhuǎn)化來,或是與前兩者均不同的第三種細(xì)胞類型尚不清楚8 。2.“阻斷抗體”理論:“阻斷抗體”理論是20 世紀(jì)70 年代較為公認(rèn)的SIT 機(jī)制,其理論是基于未經(jīng)SIT的患者血清總IgG水平較低,經(jīng)過3 個月以上治療血清總IgG 水平增高,6 個月后血清總IgG 水平達(dá)到高峰,而且許多研究發(fā)現(xiàn)這一升高與臨床癥狀的改善呈正相關(guān)。80 年代以來,隨著單克隆技術(shù)的應(yīng)用,先后發(fā)現(xiàn)了血清中IgG 的多種亞類以及各個亞類的含量。健康人對屋塵螨主要變

6、應(yīng)原Der p 1 的免疫反應(yīng)為在血清中產(chǎn)生特異性IgA、IgG4以及少量IgG1 ,卻幾乎檢測不到IgE。屋塵螨SIT 70 d 后,在外周血清中特異性IgE 的水平無明顯變化,而最顯著的改變是特異性IgA、IgG1 和IgG4 在外周血中顯著增加,且IgG4 的增高與臨床癥狀的改善呈正相關(guān),而與IgG1 無相關(guān)性,同時血清IgG4 和變應(yīng)原特異性IgE 呈負(fù)相關(guān),提示SIT 通過調(diào)節(jié)IgG4/ IgE 的比例,從而抑制變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生6 。3. 對IgE 的調(diào)節(jié):在常規(guī)的免疫治療中,血清變應(yīng)原特異性IgE 濃度最初升高,然后在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)逐漸下降至基線水平。SIT 可以抑制花粉過敏患者的季節(jié)

7、性血清變應(yīng)原特異性IgE 升高,血清IgE 的水平卻不能解釋對特異性抗原的應(yīng)答反應(yīng),這是因為血清中IgE 水平具有“滯后”現(xiàn)象9 ,即許多特異性患者的血清變應(yīng)原特異性IgE 僅有微量時,在肥大細(xì)胞/ 嗜堿粒細(xì)胞表面可能已結(jié)合了數(shù)百個血清變應(yīng)原特異性IgE分子,足以造成這些細(xì)胞的致敏狀態(tài)。因此經(jīng)SIT 后血清中變應(yīng)原特異性IgE 水平與臨床癥狀的改善關(guān)系并不大,而主要與結(jié)合于靶細(xì)胞表面的變應(yīng)原特異性IgE 數(shù)目有關(guān)。4. 對效應(yīng)細(xì)胞和炎癥應(yīng)答的抑制:變應(yīng)原SIT 能夠有效地調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞激活閾值,并能減少IgE 介導(dǎo)的組胺釋放 10 。在心肌炎動物模型中, IL-10 顯著地減少肥大細(xì)

8、胞的密度、局部組織胺的濃度和肥大細(xì)胞的生長,還具有阻止肥大細(xì)胞脫顆粒的作用11 。長期的SIT 對特異性支氣管激發(fā)試驗的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的改善均有良好的相關(guān)性。有效的SIT 不但通過增加變應(yīng)原濃度來誘發(fā)靶組織的早發(fā)和遲發(fā)的免疫反應(yīng),而且還能減少非特異性刺激反應(yīng)。在白樺樹花粉的SIT 治療期間,血清嗜酸性陽離子蛋白和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的水平下降,與之相伴隨的是支氣管氣道高反應(yīng)性的下調(diào)和臨床癥狀的改善12 。5. 修飾樹突狀細(xì)胞(DC) 誘導(dǎo)免疫耐受:DC 是氣道變應(yīng)性炎癥的始動者,成熟的DC 產(chǎn)生免疫反應(yīng),未成熟的DC 誘導(dǎo)免疫耐受,改變DC 的表型和功能將影響機(jī)體對變應(yīng)原的免疫應(yīng)答。目前

9、將變應(yīng)原DNA靶向DC 誘導(dǎo)哮喘免疫耐受的工作已經(jīng)展開,它的主要作用機(jī)制是使Th0 向Th1 轉(zhuǎn)化,逆轉(zhuǎn)哮喘中Th2 占優(yōu)勢的狀況。采取經(jīng)變應(yīng)原DNA 靶向DC 的同時,改變DC 的表型和功能使其處于未成熟狀態(tài)來誘導(dǎo)免疫耐受的途徑,有可能從源頭上解決誘導(dǎo)哮喘免疫耐受的根本問題13 。已有研究發(fā)現(xiàn)通過激活或抑制DC 上的Fc 受體在決定耐受和免疫的平衡上起關(guān)鍵作用。其中FcR b 在機(jī)能上被認(rèn)為是抗原遞呈受體,是DC 上3 種Fc 受體中惟一起著負(fù)平衡作用的受體。它可通過酪氨酸抑制基序介導(dǎo),最大限度的抑制共刺激分子的表達(dá)和前炎癥因子的分泌,抑制潛在的反應(yīng)性T 細(xì)胞激活和分化,增強(qiáng)交叉遞呈外來抗原

10、到CD8 + T細(xì)胞的效力,參與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的產(chǎn)生發(fā)展免疫耐受14 。但有關(guān)其對DC 的結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)作用如何,靶向變應(yīng)原到DC 誘導(dǎo)哮喘免疫耐受的效力如何,以及如何調(diào)控FcR b 產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和誘導(dǎo)免疫耐受等尚需要進(jìn)一步的研究。6. 誘導(dǎo)外周耐受: IL-10 誘導(dǎo)的抗原特異性T 細(xì)胞失能可以形成外周耐受。Akdis等發(fā)現(xiàn)蜂毒液脫敏治療初期,抗原特異性T 細(xì)胞自分泌的IL-10 增加,隨著治療的進(jìn)展,B 細(xì)胞和單核細(xì)胞也產(chǎn)生IL-10 ,增加的IL-10 不僅可使抗原特異性T 細(xì)胞失能,還可抑制特異性IgE 產(chǎn)生和促進(jìn)特異性IgG4 合成論文怎么寫。在IL-2 或IL-15 存在的

11、情況下對失能的T 細(xì)胞用抗原刺激,可完全恢復(fù)其分泌IFN-的能力 15 。因此,Akdis 等推測IL-10 誘導(dǎo)的外周T 細(xì)胞失能以及后來組織微環(huán)境的細(xì)胞因子對失能的T 細(xì)胞再活化是SIT 的兩個關(guān)鍵步驟。現(xiàn)已證實,Fas/ FasL 途徑介導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation2induced cell deat h ,AICD) 是維持外周T 細(xì)胞耐受的主要機(jī)制16 。即T 細(xì)胞通過自分泌Fas/ FasL 導(dǎo)致自身凋亡?？傊? SIT 的機(jī)制是錯綜復(fù)雜的, 且目前大多數(shù)研究著重于皮下免疫治療(subcutaneousimmunot herapy ,SCIT) 和舌下含化治療(subling

12、ual immunot herap hy ,SLIT) 。事實上,不同方式的免疫治療機(jī)制也許是不同的,取決于變應(yīng)原的性質(zhì)、疾病累及的組織器官、免疫治療的方法、劑量以及持續(xù)時間、應(yīng)用的輔助劑種類和個體的遺傳性等。而機(jī)制的闡明對提高SIT 臨床療效和安全性均有重要的意義,因此,SIT 對哮喘的防治作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步的深入研究。二、脫敏治療的途徑1. 皮下注射免疫療法:皮下免疫治療從1911 年就用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病,是最經(jīng)典的脫敏途徑,有大量的研究證實其有效,但在治療兒童哮喘方面仍然受到懷疑。如果知道特異的變應(yīng)原,把變應(yīng)原制成注射液,定期皮下注射,一般一周注射1 次,劑量由低到高,使患者產(chǎn)生免

13、疫耐受,可減輕哮喘的癥狀,減少哮喘的發(fā)作,總療程35 年。Gruber 等17 在對26 例對屋塵螨過敏的兒童經(jīng)過24 個月治療后研究發(fā)現(xiàn),采用特異性免疫治療的一組在冷空氣激發(fā)試驗時氣道高反應(yīng)性降低明顯;Abramson 等18 對54 例哮喘患者皮下脫敏治療,與對照組比較,實驗組哮喘的癥狀改善,用藥劑量減少。但是也有資料顯示皮下脫敏治療有一些危險性,其不良反應(yīng)主要有局部反應(yīng)、誘發(fā)哮喘發(fā)作、過敏性休克等,嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。Akcakaya 等19 對88 例患者實驗中,結(jié)果有512 例出現(xiàn)局部或者全身反應(yīng), Karaayvaz 等20 在常規(guī)免疫治療研究中也有部分患者出現(xiàn)皮膚或者呼吸道等癥狀。

14、哮喘同時伴有鼻炎的患者似乎更容易出現(xiàn)全身反應(yīng)的風(fēng)險。J ust 等21 研究指出皮下脫敏治療是一種有效的方法,但由于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險比較大,人們把目光投向發(fā)展和研究其他局部給藥的方法。          2. 舌下免疫療法:最早報道用舌下免疫療法是在1980 年,WHO 在1988 年確認(rèn)了其有效性,在歐洲是除了皮下注射免疫外應(yīng)用較廣的脫敏療法。其安全性和耐受性已經(jīng)在過敏性患者的實驗中得到證實,適應(yīng)證和皮下注射療法相同,但能避免皮下注射時的嚴(yán)重全身性不良反應(yīng)。其作用機(jī)制可能是降低了血漿中的嗜酸性陽離子蛋白,減

15、少了過敏作用的延期反應(yīng),升高了IL-12 的水平和IgG4/ IgE 的比率22 。Gomez等23 采用雙盲隨機(jī)對照實驗,比較對屋塵螨過敏且血漿IgE 200 UI 的哮喘患者舌下免疫與安慰劑的效果,舌下免疫治療組癥狀加重的很少(P < 0. 001) ,并且FEV1 比治療前有很大提高,很少再需要沙丁胺醇,很好地改善了患者的生活質(zhì)量。Gammeri 等24 對105 例患者快速舌下免疫耐受的評估研究中,只有1 例患者在第一次初始劑量后30 min 出現(xiàn)輕微的局部癥狀,隨后又自行消失,其他患者的耐受性都很好,這些數(shù)據(jù)表明快速的SIT 安全且耐受性好,即使在大劑量時也這樣。舌下免疫使患者

16、的癥狀和肺功能好轉(zhuǎn),沙丁胺醇的用量也減少,并且發(fā)作的頻率下降,此外,舌下免疫療法不需要特殊的設(shè)備,患者在家里就可以操作,因此在歐洲南美洲澳大利亞和東南亞做為一種很有前景的治療措施已被接受。但是舌下免疫療法的具體有效劑量、治療程序、治療持續(xù)時間等都是現(xiàn)在關(guān)注的焦點23 ,而且這種療法還沒有在嚴(yán)重哮喘患者應(yīng)用過,也沒有相關(guān)的給予混合變應(yīng)原的非交叉反應(yīng)的回顧性研究。隨著研究的發(fā)展該療法將會得到更廣泛的應(yīng)用,特別是兒童哮喘患者。3. 霧化吸入脫敏:霧化吸入脫敏又稱局部支氣管黏膜免疫療法,是通過從低劑量向高劑量逐步過渡的吸入變應(yīng)原疫苗,提高支氣管對變應(yīng)原的免疫性和降低支氣管對變應(yīng)原的敏感性的一種方法。李

17、超乾等25 用卵清蛋白(OVA) 注射和霧化吸入制作致敏大鼠哮喘模型,再用OVA 霧化吸入脫敏后檢測血清IL-4 和IFN-濃度,結(jié)果顯示霧化吸入脫敏的大鼠不管是癥狀,還是病理、病理生理以及支氣管肺組織中IL-4/ IFN-表達(dá)或血清中IL-4 和IFN-濃度的異常改變,均得到了糾正,而對照組則改變不明顯,提示減敏是成功的論文怎么寫。尹玉敏等26 對30 例緩解期哮喘患者霧化吸入變應(yīng)原治療顯示霧化吸入的療效比皮下注射和舌下含服效果好,認(rèn)為霧化吸入是一種較為安全、有效、簡便、依從性高的SIT 方法,與口服法相比具有用藥劑量小、見效快、不良反應(yīng)少和使用方便等優(yōu)點,且療效顯著,全身不良反應(yīng)極輕。特異

18、性變應(yīng)原霧化吸入治療過敏性哮喘的可能機(jī)制: 反復(fù)霧化吸入形成黏膜免疫耐受;治療后失衡的Th1/ Th2 模式得到糾正;可能誘導(dǎo)分泌IL-4 的細(xì)胞凋亡。臨床研究表明吸入的劑量是治療能否成功的關(guān)鍵,也是避免出現(xiàn)誘發(fā)氣管痙攣的關(guān)鍵,研究已經(jīng)證實吸入免疫療法誘發(fā)支氣管痙攣的幾率明顯大于其它免疫治療方法,臨床上應(yīng)引起足夠重視。前景展望盡管目前對過敏性疾病的脫敏療法機(jī)制不十分清楚，各種機(jī)制都參與其中醫(yī)學(xué)檢驗論文，但臨床上應(yīng)用的療效還是值得肯定的。目前研究主要進(jìn)一步明確SIT的效應(yīng)機(jī)制和如何研發(fā)有效的，標(biāo)準(zhǔn)化的疫苗。主要的研究方向為：重組變應(yīng)原及其衍生物，包括非致敏性變應(yīng)原多肽和非致敏性IgE結(jié)合半抗原醫(yī)

19、學(xué)檢驗論文，DNA疫苗27。另外，幾個近期的研究顯示，有助于增強(qiáng)SIT在呼吸道過敏疾病中治療的地位（1）提高變應(yīng)原制劑的標(biāo)準(zhǔn)化。（2）更好的理解SIT的免疫機(jī)制。（3）在引入舌下含服片時需嚴(yán)格登記和監(jiān)控。（4）要加強(qiáng)處方使用的合理性28          2. 舌下免疫療法:最早報道用舌下免疫療法是在1980 年,WHO 在1988 年確認(rèn)了其有效性,在歐洲是除了皮下注射免疫外應(yīng)用較廣的脫敏療法。其安全性和耐受性已經(jīng)在過敏性患者的實驗中得到證實,適應(yīng)證和皮下注射療法相同,但能避免皮下注射時的嚴(yán)重全身性不良反應(yīng)。其作

20、用機(jī)制可能是降低了血漿中的嗜酸性陽離子蛋白,減少了過敏作用的延期反應(yīng),升高了IL-12 的水平和IgG4/ IgE 的比率22 。Gomez等23 采用雙盲隨機(jī)對照實驗,比較對屋塵螨過敏且血漿IgE 200 UI 的哮喘患者舌下免疫與安慰劑的效果,舌下免疫治療組癥狀加重的很少(P < 0. 001) ,并且FEV1 比治療前有很大提高,很少再需要沙丁胺醇,很好地改善了患者的生活質(zhì)量。Gammeri 等24 對105 例患者快速舌下免疫耐受的評估研究中,只有1 例患者在第一次初始劑量后30 min 出現(xiàn)輕微的局部癥狀,隨后又自行消失,其他患者的耐受性都很好,這些數(shù)據(jù)表明快速的SIT 安全且

21、耐受性好,即使在大劑量時也這樣。舌下免疫使患者的癥狀和肺功能好轉(zhuǎn),沙丁胺醇的用量也減少,并且發(fā)作的頻率下降,此外,舌下免疫療法不需要特殊的設(shè)備,患者在家里就可以操作,因此在歐洲南美洲澳大利亞和東南亞做為一種很有前景的治療措施已被接受。但是舌下免疫療法的具體有效劑量、治療程序、治療持續(xù)時間等都是現(xiàn)在關(guān)注的焦點23 ,而且這種療法還沒有在嚴(yán)重哮喘患者應(yīng)用過,也沒有相關(guān)的給予混合變應(yīng)原的非交叉反應(yīng)的回顧性研究。隨著研究的發(fā)展該療法將會得到更廣泛的應(yīng)用,特別是兒童哮喘患者。3. 霧化吸入脫敏:霧化吸入脫敏又稱局部支氣管黏膜免疫療法,是通過從低劑量向高劑量逐步過渡的吸入變應(yīng)原疫苗,提高支氣管對變應(yīng)原的免疫性和降低支氣管對變應(yīng)原的敏感性的一種方法。李超乾等25 用卵清蛋白(OV