生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則

1、生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原那么、八前言本指導原那么適用于已經取得生產文號的生物制品生產過程等發(fā)生變更的管 理技術指導原那么，所指生物制品生產過程變更是指生產者對已獲國家藥品管理當 局批準的生產全過程中的任何過程所進行的任何變動。 包括從開始生產至終產品 的全過程， 及與生產相配套的輔助設施。 其中包括原液制備， 半成品配制及成品 分裝等；變更后需重新申報按新藥管理的或重新申請生產文號的不包括在此范圍 之內。本指導原那么首先以國家公布的相關法規(guī)及技術指導原那么為根底， 并應符合國 家的相關要求，如國家現行 GMP 標準要求。一、原那么 一任何生產過程的改動都是以提高產品的平安性和有效

2、性為根本出發(fā)點， 在提高或至少不改變最初國家批準產品平安性和有效性的根底上進行相關改良。二擬進行生產過程變更的生產企業(yè)應向 SFDA 提出申請，并遞交相關方 案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產品質量的內在變化， 由SFDA組 織專家進行審查并確定變更的類型及應遞交的相關材料。二、概述一生產過程變更：根據其對終產品質量的影響， 一般分為以下 3 種情況。1、 變更引起產品內在質量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進行申報為I 類，請參考?藥品注冊管理方法?附件 4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求；2、 變更可能對產品的平安和有效性有影響的為II類，需報SFDA審批；3、一般不影響產品平安性

3、和有效性的為III類，需報SFDA備案。詳見下生產變更分類表生產變更內容類型、主要原輔材料原料或起始原材料I培養(yǎng)基或其主要成份II關鍵原輔料的來源II牛血清及胰酶等II二、菌毒種庫及細胞庫原始種子庫I主代種子庫II工作種子庫III三、生產工藝減少或增加工藝步驟II病毒火活方法變更I培養(yǎng)時間變更II別離、純化方法變更II參數變更II緩沖液III生產規(guī)模改變II四、配制防腐劑II佐劑新佐劑除外II賦型劑II穩(wěn)定齊UII稀釋劑新稀釋劑除外III五、成品檢定方法I質量標準I六、主要生產設備如消毒、 凍干、分裝、發(fā)酵罐血液 制品生產用離心機、壓濾 機I一般生產設備II二生產過程變更均應進行相關的技術評價

4、，并應進行驗證。1 .原材料或起始原材料*變更理由說明；*變更后產品有效成分生物學改變情況的研究數據；*變更前、后的有效成分情況的改變、質量標準異同及質量檢定報告；*至少連續(xù)3批中間產品、原液、成品的質量分析報告及質量標準的修 訂；*生產過程中有效成分檢測及穩(wěn)定性的數據。2. 培養(yǎng)基主要成份*變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測方法及質量標準和檢定報告;*培養(yǎng)基成份改變對產品有效成分生物學影響的技術數據和驗證資料；*非BSE牛源地的證明材料。3. 菌毒種、細胞株主代種子庫*種子庫制備、分析、檢定資料；*連續(xù)3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品、成品的分 析、生物學檢測；*應進行必要的

5、平安、有效性研究，包括臨床試驗。4. 生產工藝局部變更，如增加、減少別離步驟或由精制改為柱層析*變更原因說明；*工藝驗證資料；*連續(xù)3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的 分析、生物學檢測；兩種工藝條件下產品主要有效成分生物有效性和質量的比擬及穩(wěn)定性研究；* 應根據生產工藝變更的具體情況，進行必要的平安、有效性研究，必 要時進行臨床試驗。5病毒滅活方法變更* 變更原因說明；* 病毒滅活驗證資料；* 連續(xù) 3 批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的 分析、生物學檢測；* 根據情況進行適當的臨床試驗。6培養(yǎng)時間改變* 變更原因說明；* 培養(yǎng)時間的優(yōu)化研究資料；*

6、變更前、后主要有效成分生物學變化的研究；* 連續(xù) 3 批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間產品、原液及 終產品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料；* 根據情況進行適當的臨床試驗。 7別離、純化方法的變更* 變更說明；* 驗證資料；* 變更前、后主要有效成分生物學變化的研究；* 變更前、后連續(xù) 3 批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間產 品、原液及終產品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料；* 應進行適當的臨床試驗。8緩沖液、參數改變；* 變更原因及變更前后緩沖液組成比照；* 變更前后主要有效成分生物學變化數據資料；* 連續(xù) 3 批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的 分析、生物學檢測及穩(wěn)定性研究資料；* 應進行適當的臨床試驗。9生產規(guī)模改變單批 10 倍以上規(guī)模* 關鍵設備、工藝變更后的驗證資料；* 兩種生產規(guī)模連續(xù) 3 批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間 品及終產品的分析、生物學檢測的比照數據；* 新規(guī)模條件下產品質量的穩(wěn)定性研究；* 根據情況進行適當的臨床試驗。10主要生產設備的變更如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產用 離心機、壓濾機* 變更原因說明；* 變更后的設備和工藝驗證資料；* 變更前、后主要技術參數的比照，及變更后的關鍵指標檢測；* 變更前、后連續(xù) 3 批產品生產與質量分析資料；* 必要時進行穩(wěn)定性研究； 1