血液科病例討論

1、編輯ppt1LOGO編輯ppt2病例摘要病例摘要 患者女性，30歲，因“咽痛4天”入院。 患者4天前無明顯誘因下出現(xiàn)咽痛、乏力、低熱，體溫最高37.8度，伴咳嗽，咽部清水樣分泌物增多，伴惡心、納差，無頭暈、無鼻塞流涕等不適，遂至寶中心就診，查血常規(guī)：紅細胞2.85*1012/L,血紅蛋白88g/L,白細胞 1.8*109/L,血小板13*109/L,今為進一步診治，門診擬“全血細胞減少”收治入院。（2012-4-27）編輯ppt3 既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史。否認結核、肝炎等傳染病史，否認食物、藥物過敏史，否認手術、外傷、輸血史。 個人史：否認吸煙飲酒史。 月經(jīng)史：目前已停經(jīng)

2、2月，妊娠8+周。 婚育史：已婚已育，家人體健。 家族史：否認特殊家族遺傳病史。編輯ppt4體格檢查體格檢查 神清，氣平，精神可，查體配合，全身皮膚未見出血點，鞏膜無黃染，淺表淋巴結未及腫大，頸軟，氣管居中，雙側扁桃體度腫大，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕羅音，心臟濁音界無擴大，HR 92次/分，律齊，各瓣膜未聞及雜音，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，肝肋下1cm可及，脾肋下未及，雙下肢無浮腫。編輯ppt5輔助檢查輔助檢查 血常規(guī)：紅細胞2.92*1012/L,血紅蛋白79g/L,白細胞 1.73*109/L,血小板11*109/L,CRP44mg/L 凝血功能：PT 13S,APTT 38.3S,

3、TT 13.4S,FIB 2.94g/L,D2 35.2ug/L,FDP 158.2ug/ml,3P弱陽性 絨毛膜促性腺素 71109mIU/ul編輯ppt6 骨穿編輯ppt7初步診斷初步診斷急性早幼粒細胞白血病（M3型） 診斷依據(jù)診斷依據(jù)青年女性，急性起病癥狀：乏力、低熱、納差體征：肝區(qū)輕度腫大血象+凝血：凝血功能偏低，全血細胞減少骨穿檢查：早幼粒細胞30%（確診）編輯ppt8提出問題：提出問題： 還需完善哪些檢查？ 與哪些疾病相鑒別？ 如何選擇治療方案？ 治療存在哪些風險？編輯ppt9急性早幼粒細胞白血病（急性早幼粒細胞白血病（M3型）型） 急性早幼粒細胞白血病是以早幼粒細胞增生為主的急性

4、白血病，為FAB分型的M3型。起病多急驟，迅速惡化，出血傾向明顯，易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血。外周血白細胞數(shù)常不增高，骨髓中早幼粒細胞30%。這類白血病可通過誘導白血病細胞成熟分化或凋亡使之緩解。編輯ppt10臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)1、貧血 常常為白血病的首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為臉色蒼白，自覺虛弱乏力、多汗。2、發(fā)熱 半數(shù)以上的患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)，可為38度以下的低熱，或39度甚至40度以上的高熱。多數(shù)為反復不規(guī)則的發(fā)熱3、出血 白血病以出血為早期表現(xiàn)者近40%，出血可發(fā)生在全身各個部位，常見于皮膚不明原因的瘀斑，口腔、鼻腔、牙齦出血，月經(jīng)過多等。M3最為常見，發(fā)生率高達7294，明顯多于其他類型AL，發(fā)

5、病早期或化療早期極易合并DIC或內(nèi)出血而死亡。編輯ppt114、原因不明無痛性腫大（）淺表淋巴結的腫大，以頜下、頸部、鎖骨上、腋下及腹股溝處多見，往往沒有明顯疼痛。（）一側性睪丸無痛性腫大。（）部分患者感到右上腹肝區(qū)、左上腹脾區(qū)不適和疼痛。體檢可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大。胸骨下端可有壓痛。5、可有頭痛、惡心、嘔吐、偏癱、意識喪失等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是白血病對腦細胞和腦膜浸潤的緣故。編輯ppt12主要實驗室檢查主要實驗室檢查 骨髓象骨髓象：增生極度或明顯活躍，很少見增生低下，分類中可見清一色顆粒異常（化療時釋放促凝物質(zhì)導致出血原因之一）的早幼粒細胞，占有核細胞的3090以上，過氧化酶、蘇丹黑、非特異性酯酶染色（）

6、 染色體檢查染色體檢查：9095%的病例有17號染色體長臂缺失，移位至15號染色體。改移位使15號染色體的PML（早幼粒白血病基因）與17號染色體上的維甲酸受體基因（RAR）形成PMLRAR融和基因（它是M3發(fā)病及應用全反式維甲酸治療有效的分子基礎） DICDIC的實驗室診斷結果陽性率高的實驗室診斷結果陽性率高。即：活化部分凝血活酶時間APTT，凝血酶原時間PT，纖維蛋白原，硫酸魚精蛋白試驗3P（），纖維蛋白原降解產(chǎn)物FDP，優(yōu)質(zhì)蛋白融解時間縮短導致出血甚至DIC編輯ppt13 M3a：胞質(zhì)中充滿粗大的嗜苯胺藍顆粒，：胞質(zhì)中充滿粗大的嗜苯胺藍顆粒，且密集融合分布，顆粒也可以覆蓋在校上。且密集融

7、合分布，顆粒也可以覆蓋在校上。編輯ppt14 M3b：胞質(zhì)中嗜苯胺藍顆粒細小，而密：胞質(zhì)中嗜苯胺藍顆粒細小，而密集分布。集分布。編輯ppt15鑒別診斷鑒別診斷 1.骨髓增生異常綜合征 該病的RAEB及RAEB-T型除病態(tài)造血外，外周血中有原始和幼稚細胞，全血細胞減少和染色體異常，易與白血病相混淆。但骨髓中原始細胞不到30%。 2.某些感染引起的白細胞異常 如傳染性單核細胞增多癥，血象中出現(xiàn)異形淋巴細胞，但形態(tài)與原始細胞不同，血清中嗜異性抗體效價逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、傳染性淋巴細胞增多癥、風疹等病毒感染時，血象中淋巴細胞增多，但淋巴細胞形態(tài)正常，病程良性，多可自愈。 3.急性粒細胞缺

8、乏癥恢復期 在藥物或某些感染引起的粒細胞缺乏癥的恢復期，骨髓中早幼粒細胞明顯增加。但該癥多有明確病因，血小板正常，早幼粒細胞中無Auer小體。短期內(nèi)骨髓成熟粒細胞恢復正常。編輯ppt16治療（參照指南）治療（參照指南） 誘導緩解治療： 緩解后治療： 復發(fā)及難治APL治療： 對癥支持治療：編輯ppt17誘導緩解治療誘導緩解治療 1.能耐受以蒽環(huán)類為基礎化療的患者，根據(jù)誘導前外周血WBC進行危險分層治療。低中危組（誘導前外周血WBC10*109/L)全反式維甲酸(ATRA)+去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR)+三氧化二砷(ATO)ATRA+IDA或DNR高危組(誘導前外周血WBC10*1

9、09/L)ATRA+ATO+IDA或DNRATRA+IDAATRA+DNR阿糖胞苷(AraC)編輯ppt182.不能耐受以蒽環(huán)類為基礎化療的患者,予ATRA+ATO治療。(1)藥物使用劑量(根據(jù)患者具體情況適當調(diào)整):ATRA 20mgm2d口服至血液學完全緩解（CR）；ATO 0.16mgkgd靜脈滴注至血液學CR；IDA 812mgm2d靜脈注射，第2、4、6或第8天；DNR 4590mgm2d靜脈注射，第2、4、6或第8天；Ara-C 150mgm2d靜脈注射，第1-7天。（2）化療起始時間，低危組患者可于ATRA誘導治療72h后開始，高危組患者可考慮與ATRA誘導治療同時進行。編輯pp

10、t19誘導階段評估誘導階段評估 ATRA的誘導分化作用可以維持較長時間,在誘導治療后較早行骨髓評價可能不能反映實際情況。因此,骨髓評價一般在第4-6周、血細胞計數(shù)恢復后進行,此時,細胞遺傳學一般正常。分子學緩解一般在鞏固2個療程后判斷。編輯ppt20初始誘導失敗患者的治療初始誘導失敗患者的治療 1.ATRA+蒽環(huán)類藥物誘導失敗者: (1)ATO再誘導; (2)異基因造血干細胞移植。 2.ATRA+砷劑+蒽環(huán)類藥物誘導失敗者 (1)臨床研究; (2)異基因造血干細胞移植。編輯ppt21APL CR后的鞏固治療后的鞏固治療鞏固治療的目標是獲得分子生物學緩解 1.ATRA+葸環(huán)類藥物達CR者： （1

11、）低/中危組：ATRA+IDA 812mgm2d或DNR4590mgm2d*3天，共2個療程。 （2）高危組：ATRA+IDA 812mgm2d或DNR 4590mgm2d*3天+Ara-C150mgm2d*7天，共2個療程；ATRA+HHT 4mgm2d*3天+Ara-C 1g/m2,每12h次,共3天，1個療程。 以上每個療程中ATRA用法為20mgm2d口服14天。編輯ppt22 2.不能耐受化療以ATRA+砷劑達CR者：予ATRA+ATO鞏固治療6個療程。 鞏同治療結束后采用定性或定量PCR方法檢測患者骨髓細胞的融合基因(主要是PML-RARa），以證實是否達到分子水平緩解。融合基因陰

12、性者進入維持治療階段；融合基因轉陽性者，4周內(nèi)復查，陰性者進入維持治療階段，復查陽性者按復發(fā)處理。編輯ppt23APL CR后的維持治療后的維持治療 維持治療建議依據(jù)危險度分層進行。 1.低/中危組:ATRA 20mgm2d*14天，天，間歇14天（第1個月）；ATO 0.16mgkgd*14天，天，間歇14后同等劑量14天（第2-3個月）；完成5個循環(huán)周期。 2.高危組：ATRA 20mgm2d*14天，天，間歇14天（第1個月）；ATO 0.16mgkgd*14天，天，間歇14后同等劑量14天（第2-3個月）；甲氨蝶呤（MTX）15mgm2，每周1次，共4次，或者6-巰基嘌呤（6-MP）5

13、0mgm2d共2-4周（第3個月）。完成5個循環(huán)周期。 2年內(nèi)每3個月采用PCR方法檢測患者骨髓細胞的融合基因。融合基因持續(xù)陰性者，繼續(xù)維持治療；融合基因轉陽性者，4周內(nèi)復查；復查結果陰性者，繼續(xù)維持治療，確實陽性者按復發(fā)處理。編輯ppt24治療后患者隨訪治療后患者隨訪 完成維持治療后患者第1年建議每3-6個月進行融合基因檢測,第2年及以后檢測間隔可漸變?yōu)?-12個月。融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)觀察;融合基因轉陽性者,4周內(nèi)復查陰性者進入維持治療階段,復查陽性者按復發(fā)處理。 對于長期生存患者隨訪中應關注治療藥物(包括蒽環(huán)類和砷劑)的長期毒性反應,包括心臟毒性和第二腫瘤等。編輯ppt25復發(fā)及難治復

14、發(fā)及難治APL治療治療 一般采用砷劑ATRA進行再誘導治療。1.達二次緩解（細胞形態(tài)學）者進行融合基因檢測，融合基岡陰性者行自體造血干細胞移植或砷劑鞏固治療（不適合移植者）6個療程。融合基因陽性者行異基因造血干細胞移植或進入臨床研究。 強烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，以預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯。 2.再誘導未緩解者可加入臨床研究，或行異基因造血干細胞移植編輯ppt26對癥支持治療對癥支持治療 1.臨床凝血功能障礙和明顯出血：輸注血小板維持PLT（30-50）*109/L,輸注冷沉淀、凝血酶原復合物和冰凍血漿維持FG1500mg/L、PT和APTT值接近正常。每日監(jiān)測DIC直至凝血功能正常。 2

15、.對高白細胞的APL患者，一般不推薦白細胞分離術。 3.APL分化綜合征：警惕分化綜合征的發(fā)生（通常在初診或復發(fā)時，與WBC10*109/L,并持續(xù)增長相關。表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出），應考慮停用ATRA并密切關注容量負荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松（10mg，每日2次，大于2周），直至低氧血癥解除。編輯ppt27 4.亞砷酸不良反應的監(jiān)測：治療前心電圖檢查（評估有無QT間期延長），血電解質(zhì)（鈣、鉀、鎂離子）和肌酐；治療期間維持血鉀離子濃度4mmol/L,維持血鎂離子濃度18mg/L,重新評估患者絕對QT間期500ms. 5.誘導治療期間,除非粒細胞缺乏患者感染,一般不

16、推薦使用粒細胞集落刺激因子。 6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的預防：診斷時為低/中危組患者,應進行3次預防性鞘內(nèi)治療,診斷時為高危組或復發(fā)患者,因發(fā)生CNSL的風險增加，對這些患者應進行6次預防性鞘內(nèi)注射。編輯ppt28小結小結 ATRA誘導分化早幼粒細胞白血 病 中幼晚幼成熟白 細胞發(fā)展 三個階段 凋亡有目的、有程序的 As2O3 讓早幼粒細胞白血病細 雙向調(diào)節(jié) 胞死亡 誘導分化同ATRA HA或DA方案小劑量化療直接殺傷或破壞 早幼粒細胞白血病編輯ppt29預后預后 經(jīng)過以上三個階段的治療使M3的有效率提高達95，CR率達92。所以我們有理由說M3是急性白血病中療效最好、前途最光明的一種，也是急性白血病中唯一可能治愈的一種。編輯ppt30后續(xù)情況后續(xù)情況 該患者經(jīng)骨髓穿刺、融合基因篩查及染色體分型檢查后確診為M3，立即予ATR