內(nèi)皮祖細(xì)胞與高血壓病

1、內(nèi)皮祖細(xì)胞與高血壓病        關(guān)鍵詞 內(nèi)皮祖細(xì)胞;高血壓;再內(nèi)皮化?        內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)EPCs是一種起源于骨髓的原始細(xì)胞，類似于胚胎期的成血管細(xì)胞(angioblast)。在生理或病理因素作用下，骨髓中的EPCs進(jìn)入外周血循環(huán)，并且在一定條件下可定向分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞。新近,有研究證實(shí)循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能與心血管危險(xiǎn)因素及動(dòng)脈粥樣硬化(artherosclerosis,AS)高度相關(guān)1

2、，并且可以作為危險(xiǎn)分層的標(biāo)志。高血壓病是重要的心血管疾病的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。作者就高血壓病與EPCs關(guān)系作一綜述。?    1 EPCs與血管內(nèi)皮?  血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell,VEC)是一層連續(xù)覆蓋整個(gè)血管腔表面的扁平細(xì)胞，內(nèi)襯于血管內(nèi)壁上，為血流提供光滑的表面，維持血液的正常流動(dòng)。VEC起屏障作用，還具有重要的內(nèi)分泌功能，參與血管損傷后的修復(fù)和免疫反應(yīng)，是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌和旁分泌器官。血管內(nèi)皮的完整對(duì)維持血管內(nèi)皮的正常功能具有重要作用。大量研究證實(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙與多種心血管疾病密切相關(guān)。?  E

3、PCs可以表達(dá)早期造血干細(xì)胞的標(biāo)志CD34、CD133和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2，即KDR）3種細(xì)胞表面標(biāo)志物。EPCs分化的細(xì)胞可以顯示經(jīng)典的內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和特征，例如表達(dá)血管性血友病因子和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白、能夠攝取乙?；兔芏戎鞍住PCs由CD34+/KDR+細(xì)胞分化為CD34low/KDR+/CD14+細(xì)胞，直至成為具有更多成熟內(nèi)皮表型的細(xì)胞。動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)都表明EPCs可以促進(jìn)新生血管的形成和已損傷內(nèi)皮的再內(nèi)皮化，在內(nèi)皮的維持與修復(fù)中發(fā)揮重要作用。?  粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細(xì)胞因子（SCF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管生

4、長(zhǎng)素-1（Ang-1）等細(xì)胞因子的釋放可促進(jìn)EPCs動(dòng)員入循環(huán)血。VEGF是最有效的促進(jìn)EPCs動(dòng)員的細(xì)胞因子之一。小鼠經(jīng)腹腔注射可溶性VEGF10g，每天1次，連續(xù)1周，與對(duì)照組相比，外周血液中EPCs在治療第1天增加了254，在治療第4天達(dá)峰值，EPC增加了375，到治療第14天仍增加了2142。在人體中，血管損傷和心肌梗死所致的組織缺血引起循環(huán)中VEGF增高，同樣與外周血EPCs數(shù)量增加有關(guān)。VEGF等動(dòng)員因子誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）活化促進(jìn)膜結(jié)合Kit配體向可溶性配體轉(zhuǎn)化，隨后干細(xì)胞和祖細(xì)胞移動(dòng)到骨髓微環(huán)境的血管區(qū)，進(jìn)而細(xì)胞由靜止到增殖、分化進(jìn)而釋放入外周血。 ?

5、0; 多種心血管危險(xiǎn)因素能導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，可以出現(xiàn)VEC的凋亡與脫落。隨之發(fā)生巨噬細(xì)胞黏附和侵入、平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖,最終引起靶血管的狹窄。內(nèi)皮功能障礙本質(zhì)是內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞。已損傷內(nèi)皮細(xì)胞的再內(nèi)皮化可有效減少平滑肌細(xì)胞的增殖和新內(nèi)膜形成內(nèi)皮。損傷后的修復(fù)過程除了原先存在的鄰近成熟內(nèi)皮細(xì)胞的出芽或遷移外，受損的內(nèi)皮層可由循環(huán)EPCs再生，EPCs促進(jìn)再內(nèi)皮化，延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成。Zhao等3發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈損傷鼠經(jīng)EPC移植1周后，再內(nèi)皮化程度高于對(duì)照組，3周后新內(nèi)膜的生成少于對(duì)照組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)，新生血管中25%的內(nèi)皮細(xì)胞是由EPCs分化而來的，血管修復(fù)部分依賴

6、于循環(huán)血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞在損傷部位的黏附、聚集、增殖、分化形成新的血管內(nèi)皮4。?    2 EPCs與高血壓?  高血壓病是重要的心血管病危險(xiǎn)因素，可造成心、腦、腎及周圍血管內(nèi)皮損害，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。已有研究表明高血壓與內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，高血壓可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮功能障礙、血管壁重塑，這種血管重塑過程使得外周阻力升高，對(duì)VEC的損傷也進(jìn)一步加重，構(gòu)成惡性循環(huán)?，F(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)具有心血管病的危險(xiǎn)因素,如高膽固醇血癥、吸煙、1型和2型糖尿病的患者存在EPCs數(shù)量減少和功能障礙。根據(jù)受試者的Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，EPCs的數(shù)目和心血管病的危險(xiǎn)因素成負(fù)相關(guān)，

7、循環(huán)EPCs減少的水平可以預(yù)測(cè)未來心血管事件的發(fā)生5。EPCs可維持內(nèi)皮的完整和抑制內(nèi)皮的激活，這種生物學(xué)作用可能在高血壓引起的靶器官損害和并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，甚至有可能涉及高血壓本身的發(fā)病過程。 2.1 EPCs與微血管?  阻力小動(dòng)脈直徑的減小、微小動(dòng)脈及毛細(xì)血管密度的減小可導(dǎo)致外周阻力增高，與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高血壓患者的微血管減少與舒張壓的升高密切相關(guān)，可能繼發(fā)于外周阻力的增加。自發(fā)性高血壓大鼠微血管的減少可以出現(xiàn)在高血壓狀態(tài)以前。同樣,在有高血壓病家族史或臨界高血壓的人中也可以發(fā)現(xiàn)微血管的減少。有研究顯示已受損的血管內(nèi)皮再生減少引起的血管生長(zhǎng)受損導(dǎo)致

8、了微血管的減少。盡管微血管的減少作為高血壓發(fā)病的起始因素還有爭(zhēng)議，但是它與實(shí)驗(yàn)或臨床性高血壓有關(guān),外周阻力增加將使高血壓和高血壓引起的靶器官損害加重是可以明確的。而EPCs可以通過歸巢、融合形成新的毛細(xì)血管，提高毛細(xì)血管密度，促進(jìn)血流恢復(fù)。利用體外擴(kuò)增的人EPCs可明顯促進(jìn)缺血裸鼠毛細(xì)血管密度的增加，在鼠后肢缺血模型上進(jìn)行自體骨髓細(xì)胞移植，也能促進(jìn)側(cè)支血管形成。分離后的人外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞，體外擴(kuò)增4周后注射進(jìn)心肌梗死模型鼠，結(jié)果顯示心肌梗死面積減少，心肌毛細(xì)血管密度明顯增加6。?  2.2 EPCs與動(dòng)脈彈性?  動(dòng)脈彈性下降是老年性高血壓的發(fā)病機(jī)制之一。研究7顯示增齡導(dǎo)致

9、EPCs數(shù)目進(jìn)行性減少和動(dòng)脈彈性下降，并且EPCs數(shù)量的變化與動(dòng)脈彈性的改變呈正相關(guān)。EPCs參與內(nèi)皮修復(fù)和內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)，動(dòng)脈彈性受內(nèi)源性一氧化氮生成的影響。這一結(jié)果提示循環(huán)EPCs減少導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)能力下降和功能受損，可能是增齡導(dǎo)致動(dòng)脈彈性減低的原因之一。?  2.3 EPCs與一氧化氮利用障礙?  內(nèi)皮源性血管舒張因子一氧化氮利用障礙與高血壓密切相關(guān)。鼠內(nèi)皮一氧化氮合酶的缺乏可以導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)受阻及EPCs動(dòng)員入外周血減少8。這提示EPCs的募集可因一氧化氮合成的減少而減少。相反，能夠改善內(nèi)皮功能和一氧化氮利用的因素,如他汀類藥物、促紅細(xì)胞生成素和雌激素可以

10、促進(jìn)EPCs的動(dòng)員。Masaaki等9研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)缺血預(yù)適應(yīng)后鼠的EPCs能迅速募集到缺血心肌，并且EPCs能提供大量的一氧化氮合酶，這是缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)機(jī)制之一。?  2.4 EPCs與高血壓并發(fā)癥、預(yù)后?  高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)變化可使動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞間的連續(xù)性中斷，內(nèi)皮細(xì)胞回縮，從而暴露內(nèi)膜下組織，啟動(dòng)凝血及纖溶機(jī)制，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，與高血壓的并發(fā)癥（血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化等）及預(yù)后關(guān)系密切。EPCs可以修復(fù)已損傷內(nèi)皮，促進(jìn)再內(nèi)皮化。EPCs數(shù)目的增加與再內(nèi)皮化的加速有關(guān)，并且可以抑制內(nèi)膜增生和動(dòng)脈損傷。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞減少的水平可獨(dú)立地預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)程，并且在

11、影響冠心病臨床進(jìn)程的內(nèi)源性血管修復(fù)中發(fā)揮重要作用10。與心血管疾病相似，EPCs數(shù)量減少在腦血管疾病的病理生理中也有重要作用?？梢酝茰y(cè)，EPCs與高血壓的并發(fā)癥及預(yù)后有密切的關(guān)系。     2.5 EPCs功能障礙與高血壓?  Hill等1發(fā)現(xiàn),健康志愿者動(dòng)脈血壓與EPC的數(shù)量及增殖能力呈負(fù)相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可獨(dú)立地預(yù)測(cè)EPCs的遷移功能障礙11。Imanishi等12發(fā)現(xiàn)無論是自發(fā)性高血壓大鼠和鹽敏感性高血壓大鼠還是高血壓病人，高血壓加速EPCs的衰老，這可能和端粒酶這一能延緩細(xì)胞衰老的重要酶失活有關(guān)。EPCs加速衰老可能影響已受損血管修復(fù)的過

12、程。Werne等13進(jìn)行了有507例冠心病患者參加的CD34+/KDR+細(xì)胞數(shù)量對(duì)心血管事件預(yù)測(cè)價(jià)值的研究，在伴有高血壓的432例冠心病患者的亞組分析中發(fā)現(xiàn)高血壓與CD34+/KDR+細(xì)胞數(shù)量之間呈負(fù)相關(guān)。Fadini等14發(fā)現(xiàn)CD34+細(xì)胞的水平與收縮壓有關(guān)，與舒張壓無關(guān)。盡管目前的研究不足以形成定論，但這些結(jié)果提示,高血壓患者存在的EPCs功能障礙可能加重靶器官的損害。?  盡管關(guān)于高血壓中存在的EPCs功能障礙的分子機(jī)制尚未完全研究透徹，但在高血壓大鼠模型及高血壓患者中觀察到的氧化應(yīng)激增強(qiáng)可能影響了EPCs的存活和功能。Imanishi等15研究證實(shí)血管緊張素通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激加

13、速EPCs的老化。培養(yǎng)的EPCs對(duì)血管緊張素的反應(yīng)為NADPH氧化酶的成分gp91 phox增加。NADPH氧化酶的增多增加了細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激并且導(dǎo)致EPCs的衰老顯著加速，這可能與端粒酶的失活有關(guān)。與對(duì)照組相比，血管緊張素明顯增加EPCs老化的速度，并且導(dǎo)致EPCs增殖受損。血管緊張素介導(dǎo)的EPCs老化可以明顯地被纈沙坦或超氧化物歧化酶所抑制。Marumo等16研究發(fā)現(xiàn)，在體外醛固酮可減少EPCs的生成，這種作用呈濃度依賴性，并且可以被醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯所減輕。醛固酮減少VEGFR-2 mRNA的水平，相應(yīng)的VEGFR-2介導(dǎo)的AKt磷酸化也將減少。Marumo認(rèn)為醛固酮導(dǎo)致EPCs生成減少

14、的機(jī)制可能是抑制VEGFR-2及隨后AKt信號(hào)系統(tǒng)的表達(dá)。血管緊張素及醛固酮在高血壓病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，它們對(duì)EPCs的影響可能是其作用機(jī)制之一。 2.6 EPCs與血糖代謝?  相當(dāng)多的高血壓患者同時(shí)存在伴隨超重導(dǎo)致的糖代謝紊亂。2型及1型糖尿病都可以導(dǎo)致EPCs數(shù)量明顯減少。糖尿病患者外周血的EPCs經(jīng)培養(yǎng)后顯示出黏附、增殖、融合、釋放促血管生成因子的旁分泌等功能受損，這可能是糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一，而增加一氧化氮?jiǎng)t可以改善EPCs的遷移及變形能力17。在這些研究中，EPCs的分化和功能與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，顯示與血糖紊亂的程度有關(guān)。還有研究18證實(shí)，高血糖可使

15、新生兒EPCs凋亡與老化增加，增殖減少。?    3 抗高血壓藥物與EPCs功能障礙?  3.1 EPCs與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）?  綜上所述，抑制血管緊張素的活性將對(duì)EPCs的數(shù)量和功能產(chǎn)生有利的影響。另外，ACEI還可改善EPCs的黏附、增殖、遷移和融合等功能。新近研究報(bào)道ARB奧美沙坦能夠增加2型糖尿病患者循環(huán)CD34+定向造血干細(xì)胞和EPCs的數(shù)量19。替米沙坦能夠促進(jìn)高血壓患者EPCs的動(dòng)員，引起循環(huán)EPCs數(shù)量增多。ARB和ACEI都被證實(shí)可以改善內(nèi)皮功能和微血管數(shù)量的減少?？梢酝茰y(cè)，改善EPCs

16、的功能可能是產(chǎn)生以上益處的機(jī)制之一。?  百事通3.2 EPCs與鈣拮抗劑?  Ralf 等20研究發(fā)現(xiàn),鈣拮抗劑尼索地平治療6周能夠引起高血壓患者EPCs的動(dòng)員，引起循環(huán)EPCs數(shù)目增多。該研究提示抗高血壓藥物引起的EPCs動(dòng)員可能是抗高血壓藥物獨(dú)立于降壓效應(yīng)以外減少血管損傷的修復(fù)機(jī)制。?    4 結(jié) 語?  總之，EPCs功能障礙可能導(dǎo)致內(nèi)皮修復(fù)和血管再生受損，加速高血壓患者靶器官損傷之前的微血管異常和動(dòng)脈硬化?？梢酝茰y(cè)EPCs數(shù)量增加和功能改善不但可以阻止高血壓早期的微血管異常,還可延緩動(dòng)脈彈性下降及靶器官損傷。前述的幾類抗高血壓藥物對(duì)

17、EPCs數(shù)量和功能的改善作用將有助于進(jìn)一步解釋它們的靶器官保護(hù)作用機(jī)制。?  關(guān)于EPCs在高血壓的病理過程中作用的研究才剛開始，高血壓與EPCs關(guān)系的研究還需要進(jìn)一步深入，隨著兩者之間的關(guān)系逐漸明朗，將可能為高血壓的防治提供一條新的途徑。?    參考文獻(xiàn)?  1Hill J M,Zalos G,Halcox J,et al.Circulating endothelial progenitor cells,vascular function and cardiovascular riskJ.N Engl J Med,2003,348(7):593-60

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