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1、反應(yīng)停治療難治性和復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察 作者:馬俊霞 裴仁治 劉旭輝 張丕勝 杜小紅 曹俊杰 多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細(xì)胞惡性克隆性增殖引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。目前在我國聯(lián)合化療仍然是其治療的主要手段,盡管化療方案多種多樣,但仍有部分患者治療無效或最初治療有效,隨后無效,稱之為難治性或復(fù)發(fā)性MM。1999年singhal等首先報道用反應(yīng)停治療難治、復(fù)發(fā)性MM,并取得較好療效。作者采用反應(yīng)停治療了26例難治、復(fù)發(fā)性MM患者,現(xiàn)
2、將臨床療效觀察報告如下。1 臨床資料1.1 一般資料 26例均為2001年3月至2005年6月在本院確診的MM患者,診斷依據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)1。男18例,女8例,中位年齡61(5082)歲;IgG型15例,IgA型6例,輕鏈型4例,雙克隆型1例。按Durie分期期3例(11.5),期23例(88.5)。1.2 治療方法 26例MM患者分別或先后采用MP方案(馬法蘭8mg·m-2·d-1,潑尼松60 mg·m-2·d-1,×7 d)、M2(VMBCP)方案(長春新堿1 mg
3、83;m-2·d-1,第1天;卡氮芥20mg·m-2 ·d-1,第1天;馬法蘭8 mg·m-2·d-1,第14天;環(huán)磷酰胺400 mg·m-2·d-1,第1天;潑尼松40 mg·m-2·d-1,第114天)、VMCP方案(長春新堿04 mg·m-2·d-1,第1天;馬法蘭8 mg·m-2·d-1,第14天;環(huán)磷酰胺100 mg·m-2·d-1,第1天;潑尼松60 mg·m-2·d-1,第114天) 及VAD方案(長
4、春新堿04 mg·m-2·d-1,第14天,多柔比星9 mg·m-2·d-1,第14天,地塞米松40 mg·m-2·d-1,第14天、第912天、第l720天)進(jìn)行化療。每隔45周施行一次,連續(xù)化療4個療程以上無效定為難治性MM;復(fù)發(fā)性MM指以前采用上述4種方案治療有效、后來治療無效的病例。休息至少4周不給任何化療及輔助化療藥物作為反應(yīng)停治療前的洗脫期。洗脫期之后,每位患者開始每天單獨口服反應(yīng)停100200mg,如果無明顯不良反應(yīng),每周遞增100200mg,最高劑量為400mg,如果出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng),則適當(dāng)減量。評價服用至少20
5、0mg、連續(xù)3個月以上MM患者的療效,連續(xù)服用6個月無效定為無效,同時觀察藥物的不良反應(yīng)。1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)1標(biāo)準(zhǔn),自確診之日起對患者進(jìn)行隨訪,定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、血尿M蛋白、血鈣、骨髓漿細(xì)胞比例,所有患者均隨訪至2005年6月30日。直接指標(biāo):(1)血清或尿中M蛋白比治療前減少50以上;(2)漿細(xì)胞腫瘤2個最大直徑之積縮少50以上;(3)溶骨性損害再鈣化。間接指標(biāo):(1)骨髓中漿細(xì)胞減少80以上或降至5;(2)血紅蛋白上升20 gL或紅細(xì)胞壓積上升006(不輸血情況下),持續(xù)1個月以上;(3)高血鈣降至正常;(4)血尿素氮降至正常;(5
6、)日常生活自理狀況改善2級以上。完全緩解:血及尿中M蛋白消失,無臨床癥狀且各項有關(guān)MM實驗室檢測指標(biāo)均正常。部分緩解:直接指標(biāo)至少有1項達(dá)到要求,且間接指標(biāo)至少2項達(dá)到要求。進(jìn)步:直接指標(biāo)中有1項有好轉(zhuǎn);間接指標(biāo)至少有2項達(dá)到要求。無效:異常指標(biāo)均未要達(dá)到進(jìn)步要求或只有1項間接指標(biāo)達(dá)到要求。2 結(jié)果2.1 療效 本組26例分別或先后采用MP、M2、VMCP和VAD方案治療無效,經(jīng)過4周的洗脫期后再用反應(yīng)停治療,有3例因嗜睡、皮疹等不良反應(yīng)于使用12個月被迫停藥,實際23例納入統(tǒng)計分析。23例患者中2例完全緩解、5例部分緩解、7例進(jìn)步、9例無效,總有效率60.9
7、(14/23)。使用反應(yīng)停治療后顯效的中位時間為50d。2.2 不良反應(yīng) 以嗜睡、便秘為主。26例中14例嗜睡(53.8),11例便秘(42.3),5例出現(xiàn)紅色斑丘疹(19.2),3例肢端麻木、淺感覺減退(11.5),2例雙下肢水腫(7.7)。 3 討論 由馬法蘭和強(qiáng)的松組成的MP方案,是目前治療MM的主要方案,有效率50%、但完全緩解率(CR)不到10%,中位生存期為3年、5年生存率僅為24%;雖然M2方案的有效率可以達(dá)到60%70%,但
8、對長期生存率并無影響;VAD方案亦是如此。大劑量化療后繼之造血干細(xì)胞移植(HSCT),其有效率可以達(dá)到75%90%,CR率達(dá)到20%40%,然而HSCT亦不能治愈MM。近年來國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停對MM有較好的治療效果,而且對難治復(fù)發(fā)患者仍然有效。本研究結(jié)果顯示單用反應(yīng)停治療難治、復(fù)發(fā)性MM有效率為60.9%,與國外研究結(jié)果相似2。 反應(yīng)停治療MM的機(jī)制尚不十分清楚,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要通過抗血管新生、直接殺傷腫瘤細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)作用等途徑達(dá)到治療MM的目的。Yaccoby等3采用具有重癥聯(lián)合免疫缺陷的鼠做成類似人的MM的模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予反應(yīng)停治療的多數(shù)鼠的骨髓瘤得到明顯控
9、制,殺死鼠后做組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停治療組的微血管密度明顯低于對照組和用反應(yīng)停治療無效的鼠,但從反應(yīng)停治療的最快顯效時間不到1個月看,推測反應(yīng)停的抗血管新生機(jī)制不是唯一的。已有研究發(fā)現(xiàn):反應(yīng)停可使干擾素(IFN)、白介素-2(IL-2)的分泌增加,也可通過調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和LAK的數(shù)量和功能來殺傷骨髓瘤細(xì)胞,體外去除CD56+細(xì)胞可阻斷其作用;近期有研究發(fā)現(xiàn),反應(yīng)停還可通過調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞的功能來增強(qiáng)T輔助細(xì)胞型(Th)的活性4;反應(yīng)停主要通過抑制VEGF和bFGF來抑制血管的形成,反應(yīng)停治療有效的MM,檢測血漿VEGF,bFGF明顯下降,而治療無效的VEGF、bFGF不下降5;反應(yīng)??勺饔糜谕淌杉?xì)胞和
10、內(nèi)皮細(xì)胞降低VEGF和IL-6增加TNF-a的mRNA降解速度,從而抑制TNF-a的生成6,降低TNF-a水平,從而抑制腫瘤新生血管的生成,這是反應(yīng)停治療多發(fā)性骨髓瘤的理論基礎(chǔ)之一。反應(yīng)停的治療劑量尚未統(tǒng)一,Singhal7采用200mg/d,每2周增加200mg,直到800mg/d或患者不能耐受為止。本組大部分患者可耐受400mg/d以下劑量,超過600mg/d不良反應(yīng)會明顯增多,主要為嗜睡、便秘、惡心、食欲減退、皮膚瘙癢、皮疹、感覺異常、水腫等,經(jīng)減量或?qū)ΠY治療后可減輕,一般不需停藥?!緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 張之南主編. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn). 第2版. 北京:科學(xué)出版社,1998.
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