化療止吐藥物的研究進(jìn)展

1、化療止吐藥物的研究進(jìn)展【摘要】 化療藥物所致惡心、嘔吐不僅使患者產(chǎn)生對化療的懼怕，影響療程，更因丟失體液等而嚴(yán)重削弱機(jī)體自身的抵抗力，不利于預(yù)后，因此有效的止吐對化療是必不可少的。自多巴胺受體拮抗劑的應(yīng)用起，化療止吐藥物經(jīng)歷了不斷的變革改進(jìn)，目前廣泛應(yīng)用的5_HT3受體拮抗劑已從最初的昂丹司瓊邁向了第二代新藥(帕洛諾司瓊等)的研發(fā)與應(yīng)用，而阿瑞吡坦的上市更是標(biāo)志著新一代化療止吐藥物NK_1受體拮抗劑正式進(jìn)入臨床使用。本文就化療所致惡心、嘔吐的機(jī)制及相關(guān)止吐藥物的研究進(jìn)展作一綜述。 【關(guān)鍵詞】 化療嘔吐 止吐藥 化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也作為一種毒性物質(zhì)在損傷機(jī)體正常的組織細(xì)胞，其毒副作用

2、表現(xiàn)多樣，尤以消化道反應(yīng)最為常見，75%以上的化療病人均會出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐1。嚴(yán)重嘔吐會致水電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)缺乏，嚴(yán)重削弱機(jī)體自身抵抗力，對治療效果不利。因此，深入研究化療所致嘔吐的機(jī)理從而及時(shí)、有效地加以預(yù)防，不僅能改善病人的生活質(zhì)量，也可使其化療順利進(jìn)行。本文就化療所致惡心、嘔吐的機(jī)制及止吐藥物的研究進(jìn)展作一綜述。 1概述 1?1化療藥物所致惡心、嘔吐的分類 按出現(xiàn)的不同時(shí)間分急性、遲發(fā)性和預(yù)期性惡心、嘔吐3大類2急性惡心、嘔吐是指使用化療藥物后24?h內(nèi)發(fā)生的，通常在用藥后56?h達(dá)高峰，可持續(xù)18?h，然后停止嘔吐或轉(zhuǎn)為慢性嘔吐。該類型惡心、嘔吐的程度常常最為嚴(yán)重，主要與藥物的

3、不良反應(yīng)有關(guān)。其機(jī)制主要與腸嗜鉻細(xì)胞釋放5_HT有關(guān)。如控制不當(dāng)，則會增加遲發(fā)性惡心、嘔吐發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并降低止吐藥物的療效。遲發(fā)性惡心、嘔吐是指使用化療藥物24?h后出現(xiàn)的，其中40%50%發(fā)生于化療后2448?h3，由于此類型持續(xù)時(shí)間較長，對患者的治療、營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大，其發(fā)生機(jī)制具體不明，可能與P物質(zhì)介導(dǎo)，血腦屏障破壞，胃腸動(dòng)力破壞及腎上腺激素分泌等多因素有關(guān)4。預(yù)期性惡心、嘔吐則不同于上述兩型，其發(fā)生與化療藥物無關(guān)，而是由精神心理因素主導(dǎo)5，是指既往接受過化療的病人在再次接受化療前出現(xiàn)的惡心、嘔吐癥狀，由于精神緊張所致的條件反射往往是此類嘔吐的主要原因，因此止吐藥物也往往未能起

4、效。通過行為調(diào)節(jié)和系統(tǒng)脫敏使病人減輕心理負(fù)擔(dān)是較好的治療手段。 1?2化療藥物所致惡心、嘔吐的發(fā)生機(jī)制 化療藥物所致惡心、嘔吐的機(jī)制十分復(fù)雜，到目前為止尚未完全研究清楚。在病理解剖學(xué)研究方面，一般認(rèn)為，嘔吐中樞位于延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的側(cè)面，其直接調(diào)節(jié)控制嘔吐的發(fā)生6位于延髓的第四腦室兩側(cè)閂上方最后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū)(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)處于血腦屏障之外，易于接受體液化學(xué)刺激，傳遞沖動(dòng)至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；前庭、咽部、胃腸道、縱隔和高級皮層中樞的刺激也能興奮嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐。 在神經(jīng)藥理學(xué)研究方面，神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在產(chǎn)生嘔吐反應(yīng)的神經(jīng)信號傳遞中發(fā)揮極其重要的作用

5、，是當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)主要有多巴胺、組胺、乙酰膽堿、阿片制劑及5_HT、P物質(zhì)等6。研究表明，不同類型、階段的嘔吐反應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體是變化的，而其中多巴胺通過結(jié)合多巴胺受體、5_HT通過結(jié)合5_HT3受體、P物質(zhì)通過結(jié)合NK_1受體發(fā)揮致吐作用，這是和化療所致惡心、嘔吐相關(guān)的最重要的3對組合7。 化療藥物所致惡心、嘔吐主要由幾方面引起 化療藥物刺激胃腸道粘膜，致黏膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5_HT等神經(jīng)遞質(zhì)，5_HT與5_HT3受體結(jié)合產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞而致嘔吐；化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激CTZ，然后通過多巴胺、組胺、毒蕈堿、5_HT

6、3等一系列受體進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；感覺、精神因子直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，多見于預(yù)期性嘔吐。 2止吐藥物的研究進(jìn)展 2?1多巴胺受體拮抗劑 該拮抗劑是較早應(yīng)用于臨床的止吐藥物，其代表藥物是甲氧氯普胺。此藥為多巴胺D2受體拮抗劑，對5_HT3受體亦有輕度抑制作用，其通過作用于延髓CTZ 中的多巴胺受體，提高CTZ的感受閾值而發(fā)揮中樞性止吐作用。同時(shí)其提高靜息狀態(tài)胃腸道括約肌的張力增加下食管括約肌的張力和收縮的幅度，使食管下端壓力增加，阻滯胃_食管反流，加強(qiáng)胃和食管蠕動(dòng)，并增強(qiáng)對食管內(nèi)容物的廓清能力，促進(jìn)胃排空，從而減少膽汁和胃泌素分泌，起到協(xié)同止吐的作用8。研究表明，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用

7、，可增加療效并減輕毒副作用。但長期反復(fù)或大劑量使用因阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)中樞抑制或錐體外系反應(yīng)，表現(xiàn)為肌震顫、發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)等。因此，多巴胺受體拮抗劑的臨床應(yīng)用受到限制。 2?25_HT3受體拮抗劑 隨著對5_HT及其受體在化療藥物所致惡心、嘔吐機(jī)制作用中的深入研究，一系列高選擇性的5_HT3受體拮抗劑不斷問世，并逐漸成為目前臨床上化療止吐的主要用藥。體內(nèi)90%的5_HT存在于胃腸道的嗜鉻細(xì)胞中，而5_HT3受體則廣泛存在于外周交感與副交感節(jié)后的神經(jīng)元和腸神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中又高度集中于延髓第四腦室兩側(cè)閂上方的最后區(qū)和孤束核的迷走神經(jīng)傳入纖維末

8、梢。5_HT與其受體結(jié)合后將信號傳入嘔吐中樞和CTZ引起嘔吐。所以，5_HT3受體拮抗劑對胃腸嗜鉻細(xì)胞釋放5_HT所致的急性嘔吐具有強(qiáng)有效的止吐作用。但遲發(fā)性嘔吐由于存在其他機(jī)制，止吐效果則不十分確切。此外，多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究還表明9，通過和糖皮質(zhì)激素(地塞米松)聯(lián)用，可顯著提高5_HT3受體拮抗劑預(yù)防急性嘔吐的療效。目前，該聯(lián)用方案已被多個(gè)國家和地區(qū)收錄為急性化療藥物所致惡心、嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)治療方案1012。 目前已上市的5_HT3受體拮抗劑較具代表性的主要有?昂丹司瓊。為首個(gè)上市的高選擇性5_HT3受體拮抗劑，其拮抗外周和中樞神經(jīng)元的5_HT3受體，阻斷胃腸道嗜鉻細(xì)胞釋放的5_HT與5_HT3

9、受體的結(jié)合，從而抑制迷走傳入神經(jīng)興奮的產(chǎn)生與傳導(dǎo)，起到止吐作用。由于該藥具有高效選擇性，所以沒有錐體外系反應(yīng)、神經(jīng)抑制癥狀等副作用的產(chǎn)生。格拉司瓊。這是一類具有高選擇性、高效性、作用時(shí)間持久的5_HT3受體拮抗劑。受體結(jié)合試驗(yàn)表明13，格拉司瓊不與多巴胺受體D2結(jié)合，故不引起錐體外系反應(yīng)。與昂丹司瓊相比，格拉司瓊表現(xiàn)為線性劑量效應(yīng)曲線，藥效比昂丹司瓊強(qiáng)511倍。由于格拉司瓊作用持久，具有分布廣、快速消除的藥動(dòng)學(xué)特性，能以單劑量有效地預(yù)防化療引起的惡心、嘔吐。托烷司瓊。通過雙重阻斷效應(yīng)發(fā)揮止吐作用，其既阻斷嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5_HT3受體興奮，且直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5_HT3受體傳

10、遞的迷走神經(jīng)傳入后的作用?？诜型樗经們?yōu)于皮下注射，提示它可直接在腸道起作用，也可由腸道吸收后通過血循環(huán)產(chǎn)生作用。此外，其止吐作用除了5_HT3受體機(jī)制外，可能還與5_HT4受體機(jī)制有關(guān)。與前述拮抗劑相比，其具有副作用輕、耐受性好、藥物間反應(yīng)低和作用時(shí)間長的特點(diǎn)14。此外，還有阿扎司瓊、雷莫司瓊、多拉司瓊等第一代5_HT3受體拮抗劑類止吐藥，這些藥物均通過阻斷中樞和外周神經(jīng)纖維中的5_HT3受體而發(fā)揮止吐效應(yīng)。帕洛諾司瓊為第二代5_HT3受體拮抗劑，與前述第一代止吐藥不同的是，該藥是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性化療所致惡心、嘔吐的5_HT3受體拮抗劑。藥效學(xué)研究表明，本品與5_HT3受體的親和力是

11、第一代藥物的 30100倍，對于中、高度致吐性化療引起的急性化療所致惡心、嘔吐的預(yù)防作用均略勝于第一代5_羥色胺受體阻斷劑，而對于遲發(fā)性化療所致惡心、嘔吐的預(yù)防作用則明顯強(qiáng)于第一代15。因此對急性和遲發(fā)性化療所致惡心、嘔吐都表現(xiàn)出較高的應(yīng)答率，而且止吐作用持續(xù)時(shí)間更長，一次性給藥作用持續(xù)時(shí)間可達(dá) 6?d，可跨越多個(gè)化療周期，克服了需在不同階段多次給藥的缺陷，患者的用藥依從性顯著改善16。 2?3NK_1受體拮抗劑 P物質(zhì)和NK同屬于速激肽家族，而速激肽受體有NK_1、NK_2和NK_3，其中P物質(zhì)與NK_1的親和力最強(qiáng)。P物質(zhì)和P物質(zhì)免疫反應(yīng)樣物質(zhì)存在于嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)、孤束核、最后區(qū)等化療

12、嘔吐產(chǎn)生的關(guān)鍵部位17。P物質(zhì)有致吐作用，而選擇性NK_1受體拮抗劑則能抑制其致吐。隨著對遲發(fā)性化療所致惡心、嘔吐的重視，P物質(zhì)及NK_1成了開發(fā)止吐藥物的新靶點(diǎn)。2003年Merck公司研發(fā)的新藥阿瑞吡坦上市，標(biāo)志著新一代化療止吐藥物NK_1受體拮抗劑正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，它也是目前唯一一個(gè)應(yīng)用于臨床的NK_1受體拮抗劑。大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，在具有中、高度致吐的化療藥物中，聯(lián)合阿瑞吡坦可明顯提高化療所致惡心、嘔吐的控制效果18， 19。此方法也寫入了2006年版的NCCN指南推薦中。而隨著阿瑞吡坦的應(yīng)用，新的NK_1受體拮抗劑也必將不斷開發(fā)產(chǎn)生，如沃氟吡坦已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段20。 3結(jié)語 經(jīng)過20多年的漫長臨床實(shí)踐，有關(guān)化療所致的急性惡心、嘔吐反應(yīng)的治療方案和藥物品種已相對成熟，這也使得化療患者的