國(guó)外部分公司脂質(zhì)體藥物研發(fā)現(xiàn)狀

1、國(guó)外部分公司脂質(zhì)體藥物研發(fā)現(xiàn)狀    摘要：目的 介紹國(guó)外脂質(zhì)體藥物的開發(fā)現(xiàn)狀。方法 綜述了14 家外國(guó)公司所發(fā)展的脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)和正在開發(fā)的脂質(zhì)體藥物。結(jié)果和結(jié)論 目前主要有3 類脂質(zhì)體藥物正在被開發(fā)：化療藥物疫苗和核酸類藥物。并且國(guó)外從事脂質(zhì)體藥物研發(fā)的公司都有自己的專利技術(shù)。   關(guān)鍵詞：藥劑學(xué)； 研究進(jìn)展；綜述；脂質(zhì)體   中圖分類號(hào)：R94 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A     自從1965 年Bangham 等人發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體，近40 年已經(jīng)過(guò)去了。在這40 年中，經(jīng)過(guò)眾多科研人員的不懈努力，脂質(zhì)體領(lǐng)域出現(xiàn)了許多里程碑式

2、的工作，如：pH 梯度法的發(fā)明，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的 制備及主動(dòng)靶向脂質(zhì)體的發(fā)明等。作為一種先進(jìn)的藥物傳遞系統(tǒng)，脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)被越來(lái)越多 的人所承認(rèn)（這里講的藥物是一個(gè)廣義的概念，既包括化學(xué)藥物，也包括蛋白質(zhì)類及核酸類藥物）。   作者將簡(jiǎn)要介紹國(guó)外脂質(zhì)體藥物的研發(fā)現(xiàn)狀。所謂脂質(zhì)體藥物，指的是以脂質(zhì)體為載體的治療或 預(yù)防性藥物。由于在國(guó)外，新藥的研發(fā)工作主要由制藥公司完成，所以將著重介紹國(guó)外從事脂質(zhì)體藥物開發(fā)的公司，它們所采用的新技術(shù)和開發(fā)的脂質(zhì)體藥物。   1 ALZA   ALZA 是一個(gè)專門從事藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery systems，DDSs）

3、開發(fā)的公司1,2。它的主要技術(shù)平臺(tái)就是隱型脂質(zhì)體（STEALTH. liposomes，實(shí)際上就是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體）技術(shù)。眾所周知，盡管傳統(tǒng)的脂質(zhì)體可以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應(yīng)，但是它們?cè)隗w內(nèi)很容易被免疫系 統(tǒng)識(shí)別和吞噬；因此脂質(zhì)體可能還沒(méi)有到達(dá)靶區(qū)，就已經(jīng)被機(jī)體清除掉了。采用STEALTH.技術(shù)，則可以避免這種情況。由于長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG(polyethylene glycol)凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。并且，如果長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于150 nm，它可以有效的 穿透腫瘤區(qū)的血管，在腫瘤區(qū)富集，這樣就改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒性。   A

4、LZA 采用STEALTH.技術(shù)，已經(jīng)成功的開發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil.。Doxil.主要用于 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和AIDS 相關(guān)的Kaposis 肉瘤。   2 Antigenics     目前Antigenics 正在開發(fā)兩個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品3,4：Aroplatin. 和ATRA-IV.。ATRA-IV. （又名ATRAGEN. ）是全反式維甲酸（all-trans-retinoic acid）的脂質(zhì)體注射制劑。全反式維甲酸主要用 于治療急性早幼性骨髓性白血病（acute promyelocytic leukemia）, 但是它的口服制劑存在一個(gè)重 要缺陷

5、，那就是藥效的持續(xù)時(shí)間太短。將其制成脂質(zhì)體制劑后，藥物的血藥濃度增加，起效時(shí)間 明顯延長(zhǎng)?，F(xiàn)在Antigenics 受FDA 委托，正在研究用ATRA-IV. 治療T 細(xì)胞非Hodgkin 氏淋巴瘤 （T cell non-Hodgkins lymphoma）的可行性。Aroplatin. 是第三代鉑類抗癌藥物，它的結(jié)構(gòu)和奧沙利鉑(Oxaliplatin.) 相似。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明， Aroplatin. 可能用于治療對(duì)其他鉑類藥物（ 卡鉑 carboplatin, 順鉑cisplatin）產(chǎn)生耐藥性的腫瘤。用Aroplatin. 脂質(zhì)體治療結(jié)腸癌的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn) 行中。   3 Aphio

6、s   Aphios 之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之地5,6，主要是由于它發(fā)展了一種獨(dú)特的脂質(zhì)體制備 工藝。該公司采用超臨界流體技術(shù)制備納米級(jí)單分散的脂質(zhì)體。該技術(shù)和常規(guī)的醇注入技術(shù)有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時(shí)用的是超臨界流體。采用該技術(shù)，Aphios 已經(jīng)成功的將紫杉醇（paclitaxel）, 喜樹堿（camptothecin）等難溶性藥物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實(shí)驗(yàn)表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質(zhì)體）的毒性遠(yuǎn)小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其治療乳腺癌的有效 性是Taxol.的2 倍左右。   4 BernaBiotech   Viro

7、somes 技術(shù)是BernaBiotech 最重要的技術(shù)平臺(tái)7。 Virosomes 可以用于傳送抗原，DNA-RNA,或治療性藥物。但是目前主要用作疫苗的載體。和傳統(tǒng)的疫苗相比，Virosomes 具有更好的免疫原性和耐受性，并且無(wú)需免疫佐劑。從本質(zhì)上講，Virosomes 與傳統(tǒng)脂質(zhì)體的區(qū)別主 要在于，Virosomes 的磷脂雙分子層上嵌入了病毒的膜蛋白。這些蛋白可以保證Virosomes 和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞發(fā)生融合，進(jìn)而將其所包被的特異性抗原遞呈給免疫細(xì)胞。Virosomes 不僅可以模擬天然抗原的遞呈方式，還可以同時(shí)引起體液免疫和細(xì)胞免疫，進(jìn)而增強(qiáng)疫苗的有效性。采用 Virosomes

8、 技術(shù)，BernaBiotech 已經(jīng)開發(fā)了2 個(gè)產(chǎn)品，一個(gè)是流感疫苗（Inflexal. V），一個(gè)是甲肝疫苗（Epaxal.）。   5 Biomira   Biomira 也在開發(fā)脂質(zhì)體疫苗8,9，但是它采取了和BernaBiotech 截然不同的策略。Biomira 所 用的抗原是人工合成的，而非天然的。首先通過(guò)高通道篩選得到具有免疫原性的短肽，將此短肽 和脂類物質(zhì)連接，就獲得了強(qiáng)免疫原性的人工抗原。制備脂質(zhì)體時(shí)，可將此人工抗原和佐劑摻入 進(jìn)去，得到脂質(zhì)體疫苗。現(xiàn)在該公司正在開發(fā)的產(chǎn)品是BLP25 脂質(zhì)體疫苗，該疫苗可以使機(jī)體對(duì)腫瘤相關(guān)抗原mucin MUC1 產(chǎn)生

9、特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)。   6 Celsion     Celsion 公司是脂質(zhì)體公司中的后起之秀10，它正與Duke 大學(xué)合作，開發(fā)熱敏脂質(zhì)體。熱敏 脂質(zhì)體可以克服傳統(tǒng)脂質(zhì)體所遇到的一些問(wèn)題：如藥物在腫瘤區(qū)釋放太慢，達(dá)不到有效濃度，可 能導(dǎo)致腫瘤的耐藥性等等。該公司的熱敏脂質(zhì)體制劑可以在4042迅速釋放絕大多數(shù)藥物。和 微波熱療技術(shù)相結(jié)合，其熱敏脂質(zhì)體技術(shù)可以成功的應(yīng)用于臨床。Celsion 公司正在開發(fā)阿霉素?zé)?敏脂質(zhì)體ThermoDox.，現(xiàn)已進(jìn)入1 期臨床。   7 Elan   自從Elan 收并了liposome company

10、之后11，也開始從事脂質(zhì)體藥物的研發(fā)工作。目前elan 已經(jīng)上市了一個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品Myocet.（阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液），主要用于治療乳腺癌。   8 Gilead   Gilead 的脂質(zhì)體技術(shù)主要來(lái)自Nexstar12,13。Nexstar 在被Gilead 收并之前，曾經(jīng)開發(fā)了2 個(gè)脂 質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B 脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體。其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動(dòng)載藥法-pH 梯度法的發(fā)明。   9 INEX   INEX 的創(chuàng)始人 Pieter cullis 是脂質(zhì)體領(lǐng)域非常著名的人物14。他

11、做了許多重要的工作，如擠出儀的發(fā)明，pH 梯度法的發(fā)明等等。INEX 的技術(shù)主要有2 個(gè)，靶向化療技術(shù)和靶向免疫治療技術(shù)。靶向化療技術(shù)是以主動(dòng)載藥為基礎(chǔ)的。 采用該技術(shù)平臺(tái)，INEX 公司正在開發(fā)3 個(gè)產(chǎn)品，OncoTCS(長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體)、 Topotecan TCS(鹽酸拓?fù)涮婵抵|(zhì)體注射液，和GlaxoSmithkline 合 作開發(fā))和Vinorelbine TCS(長(zhǎng)春瑞賓脂質(zhì)體)。 INEX 的靶向免疫治療平臺(tái)則是以O(shè)ligovax 為基礎(chǔ)的。Oligovax 實(shí)際上就是脂質(zhì)體包封的一段具有特定序列的寡核苷酸。此寡核苷酸片段具有免疫增強(qiáng)活性。當(dāng)Oligovax 和特異性的抗原聯(lián)用時(shí)

12、，可以大大增強(qiáng)機(jī)體對(duì)特異性抗原的免疫反應(yīng)。目前INEX 公司正在進(jìn)行Oligovax 和TRP-2（tyrosinase related protein-2, 一種黑色素瘤相關(guān)抗原）聯(lián)用治療黑色素瘤的研究。   10 Lipoxen   Lipoxen 是英國(guó)的一家私人公司15。它主要開發(fā)脂質(zhì)體疫苗。該公司的技術(shù)平臺(tái)ImuXen.和一 種脂質(zhì)體制備技術(shù)脫水-再水化相關(guān)。采用此技術(shù)制備蛋白質(zhì)-DNA 疫苗的脂質(zhì)體制劑，包括如下步驟：1）制備小單室脂質(zhì)體；2）將小單室脂質(zhì)體，疫苗和二糖按適當(dāng)?shù)谋壤旌虾髢龈桑?）在 適宜的條件下水化。采用該技術(shù)，可以有效的提高疫苗的包封效率。目

13、前該公司尚無(wú)產(chǎn)品上市。   11 Neopharm   Neopharm 是新興的脂質(zhì)體技術(shù)公司16,17。其核心技術(shù)在于制備脂質(zhì)體時(shí)采用了一種人工合成 的心磷脂四豆蔻酰甘油心磷脂。由于此心磷脂的特性，它可以和親脂性藥物強(qiáng)烈作用，將藥物穩(wěn) 定的嵌在脂質(zhì)體膜中，進(jìn)而提高了制劑在體內(nèi)和體外的穩(wěn)定性。目前正在開發(fā)的產(chǎn)品有4 個(gè), LE-SN38、LE-rafAON、 LEM 和LEP。SN38 是依利替康（irinotecan）的活性代謝產(chǎn)物，由于SN-38     不能溶于常用的藥用溶劑，所以無(wú)法直接給藥，將SN-38 制成脂質(zhì)體之后，可以解決上述問(wèn)題。LE

14、-rafAON 包裹的是抗c-raf 的反義寡核苷酸。LE-rafAON 可以抑制腫瘤產(chǎn)生的Raf-1 蛋白，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)并提高腫瘤對(duì)放療和化療的敏感性。另2 個(gè)正在研發(fā)的脂質(zhì)體產(chǎn)品是LEM（米托蒽醌脂質(zhì)體，mitoxantrone）和LEP(紫杉醇脂質(zhì)體，paclitaxel)。   12 Polymun   Polymun 是奧地利的一家公司18。它的主要成就就是發(fā)明了一種可以放大的脂質(zhì)體制備技術(shù)交叉流注射（cross-flow injection）。目前該公司正在研發(fā)的產(chǎn)品有人Cu-Zn 超氧化物歧化酶。   13 Skyepharma   D

15、epofoam.是Skyepharma 公司的脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)19,20。Depofoam.是微米級(jí)的、蜂窩狀的磷 脂雙層結(jié)構(gòu)，實(shí)際上它是一種比較特殊的多室脂質(zhì)體。當(dāng)采用二次乳化法制備脂質(zhì)體時(shí)，如果油相中含有甘油三酯，就會(huì)得到Depofoam.。經(jīng)過(guò)20 多年的開發(fā)，Depofoam.已經(jīng)成為一種非常重要的緩釋技術(shù)。它可以用來(lái)傳遞化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)以及DNA 等。采用該技術(shù)Skyepharma 公司已經(jīng)開發(fā)了2 個(gè)品種Depomorphine.和Depocyt.。Depocyt.主要用于治療淋巴性腦膜炎。將阿糖胞苷制成Depocyt.后，給藥次數(shù)從每2 d 1 次減少為每3 周1 次，極大的改善了

16、病人的順應(yīng)性。Depomorphine. 主要用于緩解手術(shù)后疼痛。傳統(tǒng)的嗎啡制劑由于作用時(shí)間短，需要多次給藥。而   Depomorphine.的作用可以持續(xù)48 h，這段時(shí)間正是手術(shù)后疼痛的高峰期。    14 Transave   Transave 主要研究可用于吸入治療的脂類復(fù)合物和脂質(zhì)體制劑21。目前該公司的開發(fā)重點(diǎn)是治療肺病的脂質(zhì)體抗生素、化療藥物和基因治療藥物。 以上介紹了14 家致力于開發(fā)脂質(zhì)體藥物的外國(guó)公司所采用的技術(shù)平臺(tái)和開發(fā)的產(chǎn)品。從中可 以得到一些很有意義的結(jié)論。1）目前脂質(zhì)體藥物的研發(fā)重點(diǎn)重要集中在3 個(gè)方面：a. 包裹抗腫 瘤的

17、化療藥物，尤其是阿霉素類、長(zhǎng)春新堿類和喜樹堿類藥物。這是因?yàn)橹|(zhì)體可以有效的降低 這些化療藥物的不良反應(yīng)，提高藥物的治療指數(shù)。b. 用做蛋白質(zhì)-多肽疫苗以及DNA 疫苗的載 體。由于脂質(zhì)體是一種有效免疫佐劑，作為疫苗的載體，它可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。c. 用作核酸類藥物的載體。以脂質(zhì)體為載體進(jìn)行基因治療是一個(gè)很好的方向，可以避免病毒類載體的不良反應(yīng)。2）在國(guó)外，開發(fā)脂質(zhì)體藥物的公司基本上都有屬于自己的技術(shù)平臺(tái),或是新穎的脂質(zhì)體   制備技術(shù)如Aphios 公司的超臨界流體技術(shù)和Polymun 的交叉流注射技術(shù)，或是獨(dú)特的脂質(zhì)體類型 如ALZA 公司的STEALTH.脂質(zhì)體、Skyep

18、harma 公司的Depofoam.。正是這些專利技術(shù)保證了這些脂質(zhì)體公司的競(jìng)爭(zhēng)力和生命力。       參考文獻(xiàn)：   1 Abra RM, Bankert RB, Chen F, et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with     第3 期 李春雷等：國(guó)外部分公司脂質(zhì)體藥物研發(fā)現(xiàn)狀 77   tumor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and

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