穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價_怎樣建立藥品有效期

1、 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價怎樣建立藥品有效期在我們撰寫穩(wěn)定性研究資料的時候，常常需要對已有的數(shù)據(jù)作出合理的評價，并且得出包括效期在的研究結(jié)論。ICH Q1E指南教會我們，該如何評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如何建立產(chǎn)品效期或復(fù)驗期。部分容在Q1E的基礎(chǔ)上引用化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則作為補(bǔ)充。我們在進(jìn)行注冊申報時，有時長期穩(wěn)定性試驗未至擬定效期末的取樣點，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不完整。這時常常會使用“外推法”來預(yù)測產(chǎn)品的效期或復(fù)驗期。當(dāng)然，外推法并非一項隨意的活動，并不是我們主觀希望現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持多長的效期就可以定多長，也并非只能把效期定在已有完整穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的時間點。那么具體該如何計算呢?在此，把Q1E所

2、列的容匯總成一圖表，希望能較簡單地呈現(xiàn)其外推的規(guī)則：擬室溫貯藏的原料藥或制劑加速無明顯變化長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋圍的2倍（外推不超過12個月）長期或加速隨時間有變化長期數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)（處方相近；生產(chǎn)規(guī)模較小；包裝容器相似）外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）長期數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計分析有統(tǒng)計分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋圍的2倍（外推不超過12個月）加速有明顯變化中間條件下沒有明顯變化長期數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月長期數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計分析有統(tǒng)計分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持外推至長期覆蓋時

3、間1.5倍（外推不超過6個月）中間條件下有明顯變化不應(yīng)超過長期試驗覆蓋的時間擬冷藏的原料藥或制劑加速無明顯變化長期或加速隨時間幾乎沒有變化外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）長期或加速隨時間有變化長期試驗數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計分析而未進(jìn)行或長期試驗數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析，但可提供相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)外推至長期覆蓋時間外3個月長期試驗數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計分析并已進(jìn)行了統(tǒng)計分析，和有統(tǒng)計分析結(jié)果和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)的支持外推至長期覆蓋時間1.5倍（外推不超過6個月）加速有明顯變化在加速放置條件的第3到第6個月發(fā)生明顯變化應(yīng)依據(jù)長期試驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。在加速放置條件試驗的前3個月發(fā)生明顯變化應(yīng)依據(jù)長期試

4、驗的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。還應(yīng)討論說明在短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運輸途中或處置過程中）時所產(chǎn)生的影響?？捎靡慌匣蛑苿┻M(jìn)行短于3個月的加速試驗，來進(jìn)一步支持這一討論。擬冷凍貯藏的原料藥或制劑應(yīng)根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定。在缺乏適宜的加速試驗條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如5±3或25±2）下、在一個適當(dāng)?shù)臅r間周期進(jìn)行試驗，以說明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件（如運輸途中或處置過程中）所產(chǎn)生的影響。需在低于-20貯存的原料藥或制劑應(yīng)根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定，并個案評估。一、什么是外推法外推法是一種根據(jù)已知數(shù)據(jù)來推斷未來的數(shù)據(jù)的方法。在申報中，可用外推法建立超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋

5、時間圍的復(fù)驗期或有效期，尤其適用于在加速試驗條件下沒有發(fā)生明顯變化的情況。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推的合理性取決于對變化模式的了解程度、數(shù)學(xué)模型的擬合度和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)。任何外推法應(yīng)保證外推得到的復(fù)驗期或有效期對未來放行時檢驗結(jié)果接近放行標(biāo)準(zhǔn)的批次是有效的。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的外推是假定：在所獲得的長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋圍外，其變化模式一樣。在考慮采用外推法時，所假定的變化模式的正確性是關(guān)鍵。當(dāng)判斷長期數(shù)據(jù)是否符合直線回歸或曲線回歸時，數(shù)據(jù)本身也可驗證所假設(shè)的變化模式的正確性，并可用統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)與假設(shè)的直線或曲線的擬合程度進(jìn)行檢驗。在長期數(shù)據(jù)覆蓋的時間圍外，不可能進(jìn)行這種相互驗證。因此，由外推法得到的復(fù)驗期或有

6、效期，應(yīng)與時采用后續(xù)得到的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進(jìn)行驗證。尤其要對承諾的批次，在外推的復(fù)驗期或有效期的最后時間點上用測得的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。也就是說，1）外推法假設(shè)穩(wěn)定性趨勢是延續(xù)的；2）未驗證的推測是不完整的；3）驗證的過程是用統(tǒng)計方法進(jìn)行的。二、對建立原料藥或制劑室溫貯藏復(fù)驗期或有效期數(shù)據(jù)的評價應(yīng)按本節(jié)要求，對從正式穩(wěn)定性研究中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價。應(yīng)依次對每一個指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。對室溫貯藏的原料藥或制劑，評估應(yīng)從加速條件下或在中間條件下出現(xiàn)任何明顯變化開始，至整個長期試驗結(jié)果的變化和趨勢。在某些情況下，可超過長期試驗數(shù)據(jù)所覆蓋的時間圍，外推復(fù)驗期或有效期。附錄A提供的決策樹可用于幫助判

7、斷。1. 在加速條件下沒有明顯變化當(dāng)加速條件下未發(fā)生明顯變化時，可根據(jù)長期和加速試驗的數(shù)據(jù)來確定復(fù)驗期或有效期。1.1 長期和加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間沒有或幾乎沒有變化和變異當(dāng)考察的某一指標(biāo)的長期試驗數(shù)據(jù)和加速試驗數(shù)據(jù)顯示沒有或幾乎沒有隨時間的變化與變異時，表明該原料藥或制劑在建議的復(fù)驗期或有效期，該指標(biāo)能很好地符合其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，一般認(rèn)為不必進(jìn)行統(tǒng)計分析，但應(yīng)當(dāng)說明判斷理由。理由中可包括對變化模式或未變化的討論，對加速試驗數(shù)據(jù)、質(zhì)量平衡和/或在Q1A中規(guī)定的其它支持性數(shù)據(jù)的相關(guān)性的討論?？捎猛馔品▉碓O(shè)置超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋圍的復(fù)驗期或有效期，所設(shè)置的復(fù)驗期或有效期可達(dá)到長期試驗數(shù)據(jù)覆

8、蓋圍的二倍，但不能超過覆蓋圍外12個月。1.2 長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示有變化和變異性如果考察的某一指標(biāo)的長期試驗數(shù)據(jù)和加速試驗數(shù)據(jù)顯示了隨時間的變化、和/或因子或各因子間的數(shù)據(jù)有變異性，則在建立復(fù)驗期或有效期時應(yīng)對長期試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。當(dāng)穩(wěn)定性差異發(fā)生在批次之間、其他因子（如：規(guī)格、容器大小和/或裝量）之間或除數(shù)據(jù)組合外的其他因素組合（如規(guī)格與容器大小和/或與裝量組合）之間，建議的復(fù)驗期或有效期就不應(yīng)超過由批次、因子或因子組合中所得到的最短時間期限。或者，當(dāng)指標(biāo)的變化是由一個特定因子（如規(guī)格）引起的，可針對該因子的不同水平（如不同規(guī)格）設(shè)計不同的有效期。應(yīng)闡明引起產(chǎn)品變化有差異的原因和這些

9、差異對產(chǎn)品的總體影響。可用外推來設(shè)置超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋圍的復(fù)驗期或有效期，但是，外推的程度取決于該指標(biāo)的長期試驗數(shù)據(jù)是否能進(jìn)行統(tǒng)計分析。1）數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析如果長期試驗數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析，但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，建議的復(fù)驗期或有效期可外推至長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但不能超過長期試驗覆蓋時間外6個月。有關(guān)的支持性數(shù)據(jù)包括在開發(fā)階段所研究批次的良好的長期試驗數(shù)據(jù)，這些研究批次與進(jìn)行初步穩(wěn)定性的批次相比處方相近；生產(chǎn)規(guī)模較小；包裝容器相似。2）數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計分析如果長期試驗數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計分析但未進(jìn)行統(tǒng)計分析，則外推的程度與“數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析”一樣。如果進(jìn)行了統(tǒng)計分析，當(dāng)有統(tǒng)計分析

10、和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持時，復(fù)驗期和有效期可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的2倍，但不得超過覆蓋時間外12個月。2. 在加速條件下產(chǎn)生明顯變化當(dāng)在加速條件下產(chǎn)生明顯變化時，復(fù)驗期和有效期應(yīng)根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗的結(jié)果來定。注：下列物理變化在加速條件下可能會發(fā)生，但它們不屬于明顯變化。如果沒有其他明顯變化，則不需要進(jìn)行中間條件試驗：1）設(shè)計應(yīng)在37熔化的栓劑發(fā)生軟化，且其熔點得到了明確的驗證；2）如果確屬于明膠交聯(lián)引起的，12粒明膠膠囊或凝膠包衣片的溶出度不符合規(guī)定。然而，如在加速條件下半固體制劑發(fā)生相分離，則需進(jìn)行中間條件的試驗。另外，在確定“沒有其他明顯變化”時，應(yīng)考慮潛在的相互影響。2.1

11、中間條件下沒有明顯變化如果中間條件沒有發(fā)生明顯變化，可用超出長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的外推法，外推的程度取決于長期試驗數(shù)據(jù)是否能進(jìn)行統(tǒng)計分析。1）數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析若某一考察指標(biāo)的長期試驗數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析時，如果有相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)，可將復(fù)驗期或有效期外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間外3個月。2）數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計分析如果某一考察指標(biāo)的長期試驗數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計分析但未進(jìn)行統(tǒng)計分析，可外推的程度與數(shù)據(jù)“不能進(jìn)行統(tǒng)計分析”一樣。如果進(jìn)行了統(tǒng)計分析，在統(tǒng)計分析和相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)支持下，可將復(fù)驗期或有效期外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但不得超過覆蓋時間外6個月。2.2在中間條件下發(fā)生明顯變化如果在中間條

12、件進(jìn)行試驗時發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗期或有效期不應(yīng)超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋的時間。另外，還可以建議比長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間更短的復(fù)驗期或有效期。三、對建立原料或制劑低于室溫貯藏復(fù)驗期或有效期數(shù)據(jù)的評價1. 擬冷藏的原料藥或制劑除非下面另有規(guī)定，需貯存在冰箱的原料藥或制劑的數(shù)據(jù)評估與貯存于室溫的原料藥或制劑的數(shù)據(jù)評估的原則一樣。1.1 在加速試驗條件下沒有明顯變化在加速條件下未發(fā)生明顯變化時，除了外推的程度應(yīng)更受限制外，可采用在上面闡述的原理外推超出長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋圍的復(fù)驗期或有效期。如果長期或加速試驗數(shù)據(jù)隨時間幾乎沒有變化或變異時，一般不用統(tǒng)計分析支持。建議的復(fù)驗期或有效期可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋

13、時間的1.5倍，但不能超出覆蓋時間外6個月。如果長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間有變化或變異性，但如果長期試驗數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計分析而未進(jìn)行或長期試驗數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計分析，但可提供相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)，建議的復(fù)驗期或有效期最多可超出長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間3個月。如果長期或加速試驗數(shù)據(jù)顯示隨時間有變化或變異時，但如果長期試驗數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計分析并已進(jìn)行了統(tǒng)計分析，和有統(tǒng)計分析結(jié)果和相關(guān)支持性數(shù)據(jù)的支持，則建議的復(fù)驗期或有效期可外推到長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間的1.5倍，但不能超出覆蓋時間外6個月。1.2 在加速試驗條件下發(fā)生明顯變化如果在加速放置條件的第3到第6個月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗期或有效期應(yīng)依據(jù)長期試驗

14、的數(shù)據(jù)來定，不宜外推。另外，還可能定一個比長期試驗的數(shù)據(jù)覆蓋的時間更短的復(fù)驗期或有效期。如果長期試驗的數(shù)據(jù)顯示變異性，應(yīng)采用統(tǒng)計分析對建議的復(fù)驗期或有效期進(jìn)行驗證。如果在加速放置條件試驗的前3個月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗期或有效期應(yīng)依據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定，不宜外推。還可能定一個比長期試驗的數(shù)據(jù)覆蓋的時間更短的復(fù)驗期或有效期。如果長期試驗的數(shù)據(jù)顯示變異性，應(yīng)采用統(tǒng)計分析對設(shè)置的復(fù)驗期或有效期進(jìn)行驗證。另外還應(yīng)討論說明在短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運輸途中或處置過程中）時所產(chǎn)生的影響?？捎靡慌匣蛑苿┻M(jìn)行短于3個月的加速試驗，來進(jìn)一步支持這一討論。2. 擬冷凍貯藏的原料藥或制劑如果原料藥或制劑需

15、冷凍貯存，復(fù)驗期或有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定。對于需要冷凍貯存的原料藥或制劑，在缺乏適宜的加速試驗條件的情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如5±3或25±2）下、在一個適當(dāng)?shù)臅r間周期進(jìn)行試驗，以說明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件（如運輸途中或處置過程中）所產(chǎn)生的影響。3. 需在低于-20貯存的原料藥或制劑需貯存于-20以下的原料藥或制劑，其復(fù)驗期或有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定，并個案評估。在化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中指出：目前尚無針對冷凍保存（-20±5）原料藥的加速試驗的放置條件;研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5±3或25

16、77;2）條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時間的試驗，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響。對擬在-20以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20±5）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗。四、一般的統(tǒng)計方法如果可能，申報資料中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法來對長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其目的是建立一個高可信度的復(fù)驗期或有效期，以確保將來在相似條件下生產(chǎn)、包裝和貯藏的所有批次的樣品的特性在此期間能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。一旦采用一種統(tǒng)計分析方法評價隨時間變化或變異的長期試驗數(shù)據(jù)，則應(yīng)采用一樣的統(tǒng)計方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，用于驗證或延長已批準(zhǔn)的復(fù)驗期或有效期。回歸分析是評價定量指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復(fù)驗期或有效期的一種合適的方法。定量指標(biāo)與時間之間的關(guān)系決定了這些數(shù)據(jù)是否需進(jìn)行轉(zhuǎn)換以進(jìn)行線性回歸分析。一般這種關(guān)系可用算術(shù)或?qū)?shù)坐標(biāo)中的線性或非線性函數(shù)來表示。有時非線性回歸能更好反映其真實關(guān)系。評估復(fù)驗期或有效期的一個合適的方法是：通過確定某一定量指標(biāo)（如含量，降解產(chǎn)物）平均值的95%置信限與建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的第一時間點來定