血液灌流在腎病中的應用

1、1珠海健帆生物科技有限公司珠海健帆生物科技有限公司血液灌流在腎病科的應用血液灌流在腎病科的應用2提提 要要前言關于血液灌流組合型人工腎組合型人工腎在臨床的應用血液灌流在其它領域的應用34 把患者血液引出體外并通過凈化設備，除去其中某些致病物質，達到治療疾病的目的，這個過程即為血液凈化。 血液凈化技術包括血液透析、血液濾過、血漿置換、血液灌流等等。5血液血液濾過濾過(HF)血液灌流血液灌流(HP)血血漿漿置置換換(PE)單純單純超超濾濾(IU)連續(xù)連續(xù)性性動靜動靜脈血液脈血液濾過濾過連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過連續(xù)連續(xù)性性(CBP)間間歇性歇性(IBP)血液透析血液透析濾

2、過濾過(HDF)血液透析血液透析(HD)血液血液凈凈化模式化模式連續(xù)連續(xù)性性靜靜脈脈靜靜脈血液脈血液濾過濾過6提提 要要前言關于血液灌流組合型人工腎組合型人工腎在臨床的應用血液灌流在其它領域的應用7 血液灌流（Hemoperfusion HP)將患者的血液引出體外，并經(jīng)過灌流器，通過吸附劑的吸附作用清除外源性和內源性毒物，達到血液凈化目的的一種治療方法。 8 YatzidisYatzidis在在19641964年體外試驗裸活性炭血液灌流。年體外試驗裸活性炭血液灌流。 Kolff Kolff 在在19651965年證明裸活性炭能釋放有害栓塞年證明裸活性炭能釋放有害栓塞顆粒，去除了大量血小板、白細

3、胞、紅細胞。顆粒，去除了大量血小板、白細胞、紅細胞。 加拿大華裔科學家張明瑞在加拿大華裔科學家張明瑞在6666年采用運轉人工年采用運轉人工細胞的原理，成功發(fā)明了細胞的原理，成功發(fā)明了ACACACAC，之后國際上血液吸，之后國際上血液吸附技術強國專家級人物開始重視并在一般醫(yī)院所采附技術強國專家級人物開始重視并在一般醫(yī)院所采用。用。 19791979年天津一中心首先在國內應用年天津一中心首先在國內應用HPHP治療藥物治療藥物中毒。中毒。9 1982年，何炳林等研制成功了一種帶有羥基的大孔吸附樹脂NK-9，主要用于吸附腹水中膽紅素1987年，何炳林等合成了NK-110樹脂，可以去除大分子有毒物質，如

4、游離膽紅素、膽汁酸等，并對其吸附性能進行了表征 10 活性炭活性炭 樹脂樹脂比表面積比表面積 1000 m2/g 數(shù)百數(shù)百- 1500m2/g孔徑孔徑 大小不一大小不一 可調節(jié)可調節(jié),一般在一般在13-15nm之間之間 吸附譜吸附譜 廣泛廣泛 相對特異性相對特異性吸附強度吸附強度 相對小相對小 大大機械強度機械強度 顆粒易脫落顆粒易脫落 好好主要吸附主要吸附 無選擇性無選擇性 相對特異選擇性相對特異選擇性物物 質質 各種分子量各種分子量 500-50000道爾頓道爾頓主要適應癥主要適應癥 藥物中毒藥物中毒 藥物中毒、重型肝炎、尿毒癥藥物中毒、重型肝炎、尿毒癥生物相容性生物相容性 差差 好好11

5、提提 要要前言關于血液灌流組合型人工腎組合型人工腎在臨床的應用血液灌流在其它領域的應用12世界人口和透析世界人口和透析EUUSA巴西巴西中國中國日本 全球全球人口：人口：約約 64 億億人人透析患者：透析患者：約約 137 萬人萬人出典（Table4)改編2005年EDTA開催時報告1301020304050美國美國日本巴西巴西德國德國中國中國6 61515位位其他其他人口人口( (億億人）人）0 010102020303040405050透析患者透析患者( (萬人萬人) )出處:根據(jù)（Table4)改編2005年來自EDTA的報告世界各國透析患者的數(shù)量14維持性血液透析常見并發(fā)癥維持性血液透

6、析常見并發(fā)癥15尿毒癥并發(fā)癥相關毒素尿毒癥并發(fā)癥相關毒素小分子水溶性溶質小分子水溶性溶質與蛋白質結合的小分子化合物與蛋白質結合的小分子化合物中分子物質中分子物質蛋白質類蛋白質類尿毒癥毒素尿毒癥毒素小分子水溶性溶質小分子水溶性溶質16尿毒癥毒素分類尿毒癥毒素分類、游離的小分子水溶性溶質（毒素）：、游離的小分子水溶性溶質（毒素）： 如尿素、肌酐、尿酸、胍類，約如尿素、肌酐、尿酸、胍類，約45種。其相對分子質種。其相對分子質量多量多300D。 2、中分子物質（毒素）、中分子物質（毒素） ： 為多肽、細胞因子。共為多肽、細胞因子。共 22 種種,分子質量分子質量555D-32KD； 如：如： 甲狀旁腺

7、激素甲狀旁腺激素PTH(MW9000)； 腎素及血管緊張素腎素及血管緊張素(4000) ； IL-1(MW17.5kD)； 瘦素瘦素(MWl6KD)； 視黃醇結合蛋白視黃醇結合蛋白(MW 21.2K D)。17尿毒癥毒素分類尿毒癥毒素分類3 3、與蛋白質結合的小分子化合物（毒素）與蛋白質結合的小分子化合物（毒素） ： 共共 25 25 種種 ，多為分子質量，多為分子質量500D500D以下以下; ;多數(shù)具有疏水多數(shù)具有疏水/ /親脂性親脂性; ;如同型半胱氨酸如同型半胱氨酸(Hey)(Hey)、馬尿酸馬尿酸、硫酸吲哚硫酸吲哚( (IndoxylsulfateIndoxylsulfate) )，

8、精胺，精胺( (SpermineSpermine) )、甲酚、甲酚(p-cresol)(p-cresol)4 4、蛋白質（毒素）、蛋白質（毒素） ：分兩類：分兩類： 1 1、低分子量蛋白質：、低分子量蛋白質： 2 2-MG -MG 、肌球蛋白、肌球蛋白,D,D因子、因子、粒細胞抑制蛋白粒細胞抑制蛋白(GIP)(GIP)等。等。 2 2、經(jīng)化學修飾的蛋白質：晚期糖基化產(chǎn)物、經(jīng)化學修飾的蛋白質：晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)(AGE)修飾修飾的蛋白質的蛋白質(AGE-P)(AGE-P)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)(AOPP)、和甲氨酰、和甲氨?；鞍踪|等?；鞍踪|等。 18具有生物活

9、性的中分子毒素具有生物活性的中分子毒素腎上腺髓質素終末糖基化產(chǎn)物蛋白質終末氧化物心房利鈉肽2-MG 內啡肽促脂素膽囊收縮素Clara細胞蛋白補體D因子細胞因子睡眠誘導蛋白內皮素粒細胞抑制蛋白 粒細胞抑制蛋白 瘦素甲硫氨酸腦啡肽神經(jīng)肽 視黃醇結合蛋白19PTH清除減少高磷血癥高磷血癥低鈣血癥低鈣血癥1,25（OH）2D3不足不足 腎功能腎功能衰竭衰竭合成過多生理狀態(tài)下，生理狀態(tài)下，PTH可作用于體內多種靶組織、靶器官可作用于體內多種靶組織、靶器官 多種組織器官的功能紊亂與組織損傷多種組織器官的功能紊亂與組織損傷軟組織鈣化 鈣化防御 心血管功能異常 腎性骨病 神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂 胰島素抵抗和高血糖癥

10、 高甘油三酯血癥 免疫功能受損 骨髓纖維化和骨硬化癥 皮膚瘙癢 性功能障礙 甲狀旁腺素（甲狀旁腺素（PTHPTH）20Increasedbone resorbingcystokine production(IL-1, IL-6 & TNF )AGE-modified 2-MGBoneresorptionBone & jointdestructionIncreased IL-6 productionDisturbance ofbone & cartilage metabolismStimulation ofosteoblast & osteoclast2-MG與與

11、DRA的骨關節(jié)損害的骨關節(jié)損害 2-MG積蓄引起的積蓄引起的DRA骨關節(jié)障礙骨關節(jié)障礙 2122 同型半胱氨酸同型半胱氨酸隨訪隨訪時間時間無無事件生存機率事件生存機率同型半同型半胱氨酸水平與生存率關系圖胱氨酸水平與生存率關系圖23心臟病心臟病6%截肢或致命性外周血管疾病4%5%卒中 1%微血管并發(fā)癥，如失明5%1.Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.2.Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.HcyHcy是心血腦管疾病獨立危險因素是心血腦管疾病獨立危險因素Hcy24尿毒癥毒素

12、與并發(fā)癥的關系尿毒癥毒素與并發(fā)癥的關系25天然纖維膜天然纖維膜regeneratedcellulose改良改良纖維膜纖維膜modifiedcellulose親親水性水性共聚共聚合材料合材料hydrophilized Copolymers親親水水/ /疏水疏水聚合聚合物物混合混合材料材料hydrophobic/hydrophilicBlend合成膜合成膜syntheticmembranes纖維膜纖維膜cellulosicmembranesAN69 (Hospal) PMMA (Toray) EVAL (Kuraray)PEPA (Nikkiso)SPAN (Akzo/Asahi)PA/PAES/

13、PVP (Gambro)PAES/PVP (Hospal)PSU/PVP(Fresenius/Minntech/Braun, Kawasumi,Toray,Asahi)PES/PVP (Membrana-Bellco-Baxter, Nipro)Cuprophan (Membrana)RC (Asahi)RG (Tejin, Terumo)Hemophan (Membrana)CA, CTA (Membrana/ Toyobo)SMC (Membrana)PEG (Asahi) SCE (Membrana/Tejin)26PA聚胺(Polyamide)膜表面材質疏水性聚合材料增加生物相容性增加

14、內毒素抵抗能力PAESPAES聚碸聚碸(Polyaryl-Ether-Sulfone)(Polyaryl-Ether-Sulfone)主要膜結構材質主要膜結構材質疏水疏水性性聚合材料聚合材料抗高溫增加材料穩(wěn)定性 PVP(聚乙烯吡咯啉酮)次膜結構材質親水性聚合材料高超濾性能27推出高通量膜推出高通量膜高通量膜低通量膜腎小球基膜 低通量膜高通量膜28高通量膜的孔徑增大，對分子量通透性增加（高通量膜的孔徑增大，對分子量通透性增加（30-40%30-40%）超高通量對同形半胱氨酸、吲哚硫酸鹽清除增加，蛋白流失也增超高通量對同形半胱氨酸、吲哚硫酸鹽清除增加，蛋白流失也增加加聚砜膜的吸附作用聚砜膜的吸附作

15、用孔徑大孔徑小低通膜高通膜是否可以放大這種吸附作用？29提提 要要前言關于血液灌流組合型人工腎組合型人工腎在臨床的應用血液灌流在其它領域的應用30HAHA血液灌流器的原理血液灌流器的原理 HAHA血液灌流器的吸附劑是經(jīng)獨特血液灌流器的吸附劑是經(jīng)獨特工藝處理的工藝處理的中性大孔吸附樹脂中性大孔吸附樹脂，其，其吸附能力主要取決于吸附能力主要取決于三維網(wǎng)狀結構三維網(wǎng)狀結構的分子篩的分子篩作用和樹脂分子基團與被作用和樹脂分子基團與被吸附物質之間的吸附物質之間的親和力親和力。31HAHA樹脂示意圖樹脂示意圖32HAHA樹脂吸附過程示意圖樹脂吸附過程示意圖外擴散外擴散內擴散內擴散吸附吸附33吸附過程吸附過

16、程34大孔樹脂大孔樹脂苯乙烯苯乙烯丙酸酯丙酸酯乙烯苯乙烯苯 甲苯甲苯二甲苯二甲苯大孔樹脂大孔樹脂致孔致孔劑劑交聯(lián)劑35 組合型人工腎組合型人工腎36“組合型人工腎組合型人工腎”概念的提出概念的提出 20042004年年1010月月2626日，加拿大日，加拿大麥吉爾大學張明瑞教授在麥吉爾大學張明瑞教授在深圳大學國際會議廳作的深圳大學國際會議廳作的“世界血液灌流的現(xiàn)狀和世界血液灌流的現(xiàn)狀和新技術新技術”學術報告中提出學術報告中提出了：了： 組合型人工腎組合型人工腎 (HD+HP)(HD+HP)37提提 要要前言關于血液灌流組合型人工腎組合型人工腎在臨床的應用血液灌流在其它領域的應用38實實 驗驗

17、報報 告告 檢驗灌流器（130罐）對腎衰竭患者血漿中各物質的吸附率采用腎衰竭患者血漿進行樹脂吸附實驗，樹脂：血漿=1g：27ml，送中山三院及南方醫(yī)院等檢測 測試結果：130罐對腎衰竭患者體內儲留物質的清除十分有效 39血清甲狀旁腺素的清除血清甲狀旁腺素的清除 48.613.1401020304050iPTH清除率兩種治療方式iPTH清除率的比較AP組HD組樹脂吸附能有效地清除iPTH，緩解皮膚瘙癢，而血液透析不能清除iPTH和緩解皮膚瘙癢 婁探奇，中國血液凈化，2005 40樹脂吸附對患者血清瘦素水平的影響樹脂吸附對患者血清瘦素水平的影響 39.90.30510152025303540瘦素清

18、除率兩種治療方式血清瘦素清除率的比較AP組HD組樹脂吸附能安全有效地清除瘦素，而血液透析不能清除瘦素 婁探奇，中國血液凈化，200441HPHP對炎性介質清除率對炎性介質清除率42ChinJ Hypertension，2008，16(3)：331-4.組合型人工腎組合型人工腎- -有效降壓有效降壓HD組組HD+HP組組P0.05P0.05P0.05n=42n=42單位：單位：mmHg單位：單位：mmHg治療時間：治療時間：8w43HPHP對對AOPPAOPP的影響的影響 組別 例數(shù) 透析前 透析后半年后(mol/L)HD 20 62.57.6 60.58.5 73.57.8#HDF 20 61

19、.78.6 49.57.9* 47.98.5# HP 20 60.87.6 48.65.6* 62.58.3 P 0.01; # P 0.05.常規(guī)HD不能清除AOPP，隨著時間推移AOPP有升高的趨勢；HDF、HP能有效清除AOPP，可延緩尿毒癥患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生彭侃夫,吳雄飛,等.中國血液凈化,2006,5(7):38644 各種血液凈化方式對尿毒癥毒素的清除效率的比較各種血液凈化方式對尿毒癥毒素的清除效率的比較清除物清除物/ /方式方式 清除方式清除方式 小分子毒素小分子毒素 蛋白結合毒素蛋白結合毒素 中大分子毒素中大分子毒素低流量透析低流量透析 彌散彌散 高高 無無 低至無低至無高

20、流量透析高流量透析 彌散彌散 中到高中到高 低低 低低血液濾過血液濾過 對流對流 中到高中到高 低低 低低血液透析濾過血液透析濾過 彌散對流彌散對流 高高 低低 稍高稍高血液灌流血液灌流 吸附吸附 不一不一 高高 高高透析灌流透析灌流 彌散吸附彌散吸附 高高 高高 高高生物人工腎生物人工腎 彌散對流代謝彌散對流代謝 高高 待研究待研究 高高45提提 要要前言關于血液灌流組合型人工腎組合型人工腎在臨床的應用血液灌流在其它領域的應用46血液凈化技術在中毒領域臨床應用血液凈化技術在中毒領域臨床應用 1 1、清除毒物。、清除毒物。 2 2、替代重要臟器功能。、替代重要臟器功能。 3 3、維持內環(huán)境平衡

21、。、維持內環(huán)境平衡。47血液灌流救治中毒的適應征血液灌流救治中毒的適應征1、血藥濃度達到或超過致死量者、血藥濃度達到或超過致死量者2、藥物或毒物種類、劑量不明者、藥物或毒物種類、劑量不明者3、無特異性對癥解毒藥者、無特異性對癥解毒藥者4、兩種以上藥物、毒物中毒者、兩種以上藥物、毒物中毒者5、病情進行性惡化或出現(xiàn)意識障礙、呼吸抑制、低、病情進行性惡化或出現(xiàn)意識障礙、呼吸抑制、低血壓、低體溫者血壓、低體溫者 6、機體對毒物清除功能障礙如肝、腎功能不全者、機體對毒物清除功能障礙如肝、腎功能不全者7、血液凈化清除率高于內源性清除者、血液凈化清除率高于內源性清除者8、毒物對內環(huán)境有嚴重影響或有延遲效應（

22、甲醇、毒物對內環(huán)境有嚴重影響或有延遲效應（甲醇、乙二醇、百草枯）乙二醇、百草枯）481、血液灌流、血液灌流(HP) 適用于中大分子毒物、環(huán)狀小分子或與血漿蛋適用于中大分子毒物、環(huán)狀小分子或與血漿蛋白結合率高的物質，特別是對疏水親脂基團有很高白結合率高的物質，特別是對疏水親脂基團有很高的吸附能力。的吸附能力。 2、血液透析、血液透析(HD): 其中以血液透析濾過效果最好。其中以血液透析濾過效果最好。3.血液透析聯(lián)合血液灌流血液透析聯(lián)合血液灌流(HD+HP)：495051血液凈化治療清除效果比較血液凈化治療清除效果比較52免疫吸附治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫吸附治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡53DNADNA免疫吸附

23、劑的吸附原理免疫吸附劑的吸附原理 免疫吸附劑的吸附原理是抗原與抗體之間的特殊識免疫吸附劑的吸附原理是抗原與抗體之間的特殊識別和親和作用。是自然界里存在的最專一的親合作別和親和作用。是自然界里存在的最專一的親合作用之一。用之一。 將抗原將抗原/ /抗體作用適當擴展，某些抗原類似物與抗抗體作用適當擴展，某些抗原類似物與抗體具有相似的結合能力，用這些抗原類似物作為配體具有相似的結合能力，用這些抗原類似物作為配基，制備的親合吸附劑，有時也可以成為免疫吸附基，制備的親合吸附劑，有時也可以成為免疫吸附劑。這一類吸附劑能夠適當擴大免疫吸附劑的實用劑。這一類吸附劑能夠適當擴大免疫吸附劑的實用范圍。范圍。54系

24、統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 一種多因素引起的機體免疫失衡而產(chǎn)生一系列一種多因素引起的機體免疫失衡而產(chǎn)生一系列自身抗體所導致的自身免疫系統(tǒng)性疾病，其臨床自身抗體所導致的自身免疫系統(tǒng)性疾病，其臨床特征是有自身抗體引起免疫炎癥反應，最終導致特征是有自身抗體引起免疫炎癥反應，最終導致細胞、器官的損傷和破壞。本病發(fā)病率為細胞、器官的損傷和破壞。本病發(fā)病率為30.1-70.4/10萬，男女比例為萬，男女比例為1：9-10，各年齡組均可，各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年為多。發(fā)病，但以青壯年為多。55 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)遺傳遺傳 環(huán)境因素環(huán)境因素體液免疫體液免疫

25、自身免疫異常、抗原、性激素自身免疫異常、抗原、性激素細胞免疫細胞免疫 T T抑制細胞抑制細胞T T輔助細輔助細胞胞“失能失能” 細胞因子細胞因子 B B細細胞胞自身抗體產(chǎn)生自身抗體產(chǎn)生 免疫復合物形成免疫復合物形成 SLESLE發(fā)病發(fā)病56自身抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 患者體內可以檢測出多種自身抗體患者體內可以檢測出多種自身抗體, ,如抗核抗體、如抗核抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗血細胞抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗血細胞抗體、 類風濕因子類風濕因子等，其中抗核抗體最為重要，等，其中抗核抗體最為重要， SLESLE患者抗核抗體檢患者抗核抗體檢出率為出率為95-100%95-100%，如抗，如抗dsDNAdsDNA抗體，抗抗體，抗SmSm抗體等。抗體等。57免疫凈化療法免疫凈化療法免疫凈化免疫凈化血漿置換PE雙重濾過血漿凈化DFPP免疫吸附IA細胞凈化cytapheresis58載體載體配基配基AbAgAbAbAgAgAgAb配體配體配體配體配體配體免疫吸附免疫吸附樹脂樹脂纖維素纖維素瓊脂瓊脂活性炭活性炭59國家國家863計劃項目計劃項目國家自然科學基金重大項目國家自然科學基金重大項目國家火炬計劃項目國家火炬計劃項目 美國發(fā)明專利美國發(fā)明專利 2001年1月南開大學將這項技術在世界范圍內