復方藥品創(chuàng)新研發(fā)策略.docx

1、中國臨床藥理學與治療學綜述與講座中國筠理學會主辦CN34-1206/R.ISSN1009-2501ht<p：/2013(ktil8<10)ill75-1181復方藥品創(chuàng)新研發(fā)策略袁秉祥陳莉娜“2,王冰21西安交通大學醫(yī)學院藥理學系，2陜西省新型治療疫苗工程技術研究中心，西安710061,陜西摘要固定劑量復方藥品研發(fā)是創(chuàng)新過程，目前已成為突破藥物研究瓶頸的新出路之一。復方藥品組方必須基于藥物相互作用理論，充分利用與治療目的相同的作用和效應，進行組方論證，進行多因素多水平分析和臨床聯(lián)合用藥驗證，確定目標組方，最后進入新藥規(guī)范化研究和試驗。復方藥品的創(chuàng)新研發(fā)全過程(藥學、藥效學、藥動學、

2、毒理學和臨床試驗)與全創(chuàng)新藥物同樣規(guī)范和嚴格，并且必須進行拆方分析。本文從復方藥品組方原則、研發(fā)策略、研發(fā)技術要求規(guī)范要點等方面進行了綜述。關鍵詞及方藥品研發(fā)；藥物相互作用理論；多因素多水平分析技術；組方原則；技術要求規(guī)范中圖分類號：R965.1文獻標識碼：A文章編號：1009-2501(2013)10-1175-07復方藥品或固定劑量復方藥品(Fixed-dosecombinationfinishedpharmaceuticalproducts,FDC-FPPs,FDCs)是多活性組分固定劑量制劑，其目的是利用藥物相互作用的有益因素改善和提高藥物的整體治療效應。復方藥品研發(fā)是創(chuàng)新過程，已成為

3、突破藥物研究瓶頸的新出路之一。目前尚無針對FDCs研發(fā)的國際統(tǒng)一指導原則、注冊要求，更無統(tǒng)一國際標準。復方藥品研發(fā)首先應是組方合理，并應進行多因素多水平分析和2012-12-31收輜2013-05-3。修四國家自然科學青年&金頊目(30901808)】陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃項H(2011KTCL03-20)袁素祥，男，教授，博導.研究方向：數(shù)學藥理學.Tel-mail(ybx臨床聯(lián)合用藥驗證，確定目標組方,進入新藥規(guī)范化研究和試驗，H.復方藥品的研發(fā)全程均須進行定量拆方分析。本文從復方藥品組方原則、研發(fā)策略、研發(fā)技術要求規(guī)范要點等方面進行綜述。1復方藥品

4、的組方原則復方藥品的組方可來源于臨床聯(lián)合用藥處方和臨床用藥經(jīng)驗，但不是所有的臨床經(jīng)驗處方都可成為復方藥品組方，這些臨床處方必須符合藥物相互作用理論的充分論證。有些復方約品組方也可直接來源于藥物相互作用理論分析，然后進行臨床處方驗證。藥物相互作用必須符合治療目的,復方藥品組方論證如下：1.1共靶點作用1.1.1競爭性抑制兩個藥物作用于同一靶點.通常發(fā)揮競爭性拮抗效應以對抗藥物的缺點或不良反應，例如丙橫舒與青卷素作用于同一靶點，抑制青毒素使青霉素排泄減少。1.1.2受體增敏兩個藥物作用于同一受體，使藥物對受體的數(shù)目和親和力，使受體增敏或敏感性增強，例如胰島素與腹島素增敏劑(橫酰腿類、噪喳烷二酮類、

5、雙服類)之間的關系,從而減少胰島素的用牝或減輕胰島素抵抗(圖Do1.2多靶點作用藥物可通過細胞內(nèi)外多祀點作用產(chǎn)生協(xié)同作用，可以使療效成倍提高，或?qū)顾幬锶秉c和不良反應。藥物可作為細胞外信號分子與細胞膜上的接收器(受體)結合，也可與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白結合，或者與靶細胞內(nèi)效應盅白結合。效應蛋白可以是快反應效應蛋白，如代謝酶、離子通道；效應蛋白也可以是慢反應效應蛋白，如轉(zhuǎn)錄因子進而影響靶基因表達。例如，胰島素作用的信號轉(zhuǎn)導及與硒的多靶點協(xié)同以促進葡匐糖的利用”（圖1）.使降糖效果提高,并減少了胰島素的劑址.近年美國FDA根據(jù).博尾酒”療法.接連批準了多個二聯(lián)和三聯(lián)抗艾滋病藥'°這些

6、EIX's仰同步干擾H1V感染的多個信號轉(zhuǎn)導過程（入胞、逆轉(zhuǎn)錄、整合、其制、裝配）。二約岌方有:可比b（ombivir）、克拉曲拉（Kalelra）、依帕徐康（Epzicom）;三藥復方有：三協(xié)唯（Trizivir）、曲凡達（Truvada）、阿曲派拉（Airipla）。碩陸服類IF橫酸服類圖I胰島素釋放、胰島素信號轉(zhuǎn)導作用和藥物多把點、多部位協(xié)同降糖作用TPK:船兼酸要白波降；IRS：淼島來受休成物；PI3K:禁澆跳服醐3波睥；GLlTs荀茍摭*逐體1.3多環(huán)節(jié)（部位）作用各組方藥通過影響機體的機能過程或代謝途徑的多個環(huán)行.或作用F不同的組織部位.從而更明顯地抑制機體的病理過程或病原

7、體的代謝和生R或更明顯地激活某些生理機能和生命活動.以成倍提高療效?，F(xiàn)舉例如F：1.3.1復方降糠藥7熨胰島素可以與硒和其他口服降糖藥組成復方注射劑或組合包裝荷品.同時發(fā)揮促進胰島索分泌、激動和增敏峻島素受體、增加胰島素信號轉(zhuǎn)導蛋白和效應蛋白.協(xié)同增加葡匐格的利用.并可抑制葡萄概小腸吸收（圖1）。復方降糖藥具有協(xié)同降糖效應，可增加胰島索受體敏感性,減少腹島素的用ht.發(fā)揮對抗胰島素耐受的良好作用。1.3.2復方降壓藥>”復方降壓藥或聯(lián)合用藥通過多環(huán)節(jié)作用使降壓作用更有效、更持久、更穩(wěn)定、更安全.這是高血壓病的最佳治療方案c組成降壓夏方或聯(lián)合應用的坊物均是具有便好降壓的常用藥物.如血管緊張

8、索轉(zhuǎn)化械抑制藥（ACEI）、血管緊張素受體陽斷藥（ARB）、鈣拾抗藥、利尿藥、P受體阻斷藥、q受體陽斷藥。ACE1、鈣拾抗藥、利尿藥或ARB、鈣拮抗藥、利尿藥是常見合理的組方。1.3.3復方抗血小板功能藥”血小板和血管內(nèi)皮的花牛四烯酸代謝過程和血小板聚集受到許多因素影響.其中許多醵和受體均可成為藥物作用的靶點、環(huán)節(jié)和部位“（圖2）°例如阿司匹林通過抑制環(huán)軻麗使TXA：和PGF扁合成減少.抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓作用；同時阿司匹林也可通過抑制PGI2合成封使血管內(nèi)皮細胞PG1：合成減少,反而促使血小板聚集，出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象。硒一方面像阿司匹林那樣，抑制花生四烯酸環(huán)仗陋通路使TXA

9、生成減少：同時通過對花生四烯酸脂氧北四路的抑制使PGL生成增多：另方面硒可通過激活谷胱H肽過敏化物能（GSH-Px）.減少氧自由基（CFR）,減少花生四烯酸釋放.迎而減少TXA?生成.并可激活血管內(nèi)皮PGL合成酶，促進PGL合成.1.4多效應協(xié)同或拮抗各組分藥針對疾病的多種癥狀、體征、生化變化、危險因素、藥物副作用和并發(fā)癥.發(fā)揮協(xié)同或拮抗作用.使復方藥品更顯再地改善疾病的進程或緩解或消除疾病的癥狀O例如:針對感N呼吸道癥狀（咳、喘、痰）、全身癥狀（發(fā)熱、頭痛）和病理變化（急性炎癥、過敏）的復方抗感H藥品；針對合并癥的抗高血與調(diào)血脂藥的夏方藥品。多效應協(xié)同復方藥品-般組方簡單.理論性不強,許多產(chǎn)

10、品技術含ht也不高,但產(chǎn)品種類最多.1.5影響藥動學進入體內(nèi)的藥物相W.影響體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）和速率參數(shù)，以提高、延K或改善療效例如：丙橫舒與青霉素G結合腎小管同一轉(zhuǎn)運體.競爭性抑制背林G的腎小管主動分泌或排泄.延長外霉素G的半衰期和作用時間;腎上腺素激動皮下組織a受體引起血管收縮.使皮下注射的»魯偉因吸收減慢，延長和增強普魯k因的局麻效應，并減輕其吸收中毒反應。除了上述抑制藥物轉(zhuǎn)運過程.岌方藥品也可添加藥動學特性如混合胰島素同時保留普通胰島素的快效特性和伯.柄蛋白鋅胰島素的長效特性。圖2血小板功能及各類抗血小板藥物的作用環(huán)節(jié)和部位COXI,環(huán)Ke環(huán)L'PGG

11、/國列昧素GnPGH小甘列腺素H.,TXA:血栓#A；A【）P：二確敲胺等；GP|bIlla受體：血小恤膜鏡安白IIbIlla受休1.6影響神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)運影響遞質(zhì)的合成、釋放、攝取、轉(zhuǎn)運和滅活.從而加強或減弱遞質(zhì)類藥物的作用。例如.左旋多巴（L-dopa）與K比多巴（Carbidopa）和或恩他K朋（Eniacapone）組成抗帕金森病FDCs可明顯提高L-dopa在腦內(nèi)的濃度目前已上市2個復方抗帕金森病制ffls（l）Sinemet（L-D（）PA+K比多巴），（2）Siale-vo（恩他長朋+L-DOPA+卡比多巴）.1.7其他組方（1）補充多種菅芥成分（維生素、氨基酸、常»

12、元素、微址元素、不飽和脂肪酸等）;（2）岌方外用制劑（透皮吸收劑、抗感染膏劑、皮膚病藥、陰道拴劑、滴眼劑等>（3）多價疫苗”,包括多價治療型或預防性疫苗.如常用多價疫苗百白破疫苗破PTvaccine）.新多價疫苗和新佐劑疫苗是當前研究熱點.如多價抗流感疫苗（Multivalentinfluenzavaccin）等。2復方藥品研發(fā)策略2.1復方藥品研發(fā)技術路線和模式西藥新為研發(fā)模式是基礎f臨床.包括藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)；中藥新藥研發(fā)模式是臨床f基礎-臨床；而矩萬約品的模式可能包括臨床f基礎-*臨床->基礎f臨床。岌方藥品的研發(fā)起始組方，組方也可能來源F臨床聯(lián)合用藥的處方或臨床經(jīng)驗.也經(jīng)常i

13、T.接起源于理論組方,隨后進行基于藥物相互作用理論的組方，組方確定后進行多因素多水平定址研究.包括組方優(yōu)化、藥物相互作用關系分析、主'次藥分析、確定最佳配比劑ht和比例；此時最好再次進行臨床處方驗證,繼后進行制劑I：藝、質(zhì)量標準和初步穩(wěn)定性研究；此時應及時進行成為性評估,包括初步約物效應、約動學和初步安全性評價.并及時申清發(fā)明專利。到此為止研究告一段落.根據(jù)成藥性、可行性、風險效益分析.慎重進行復方新藥的研發(fā)立項。其后的臨床前和臨床研究建新藥規(guī)范研究階段.也是新約研發(fā)集中投入資金的開始。必須指出.FI乂、s研究和研發(fā)的整個過程（圖3）都必須進行藥物相互作用的拆方分析。2.2多因素多水平

14、定量分析技術一組方優(yōu)化、配方比例和藥物相互作用研究多因索多水平分析技術可以得出F列結論：（1）主次藥分析.分析出哪個因索是主要因素.哪個因素是次要因素I(2)藥物相互作用分析，分析出藥物相互作用的性質(zhì).如協(xié)同、相加、拮抗、無關等，哪個因素起獨立作用,哪些因素有相互影響；(3)處方優(yōu)化,可分析出起相反作用的組分藥；(4)最佳配比劑量和比例。配方比例和藥物相互作用研究需要采用多因素、多水平的實驗設計m，包括：(1)正交設計(Orthogonaldesign)；(2)均勻設計(Uniformitydesign);(3)權重配方法(Weightedmodificationmethod);(4)參數(shù)法(

15、Parametermethod)；(5)映射法(Refectionmethod)；(6)正交t值法()r-thogonalttest)；(7)綜合指數(shù)法(Comprehensiveindexmethod);(8)等效線法(Loewe);(9)合并指數(shù)法(Chou-Talalay)；(10)概率和法(Equiprobabilityregulatingtherapy)。在此我們推薦使用正交設計、均勻設計、概率和法和權重配方設計。2.2.1正交設計3正交設計以嚴謹而巧妙的分組安排來分析多因素多水平的資料。正交設計的缺點是：實驗分組數(shù)較多；所得的復方配比關系是大、中、小劑量是非連續(xù)數(shù)據(jù)，因此得不出精確

16、的劑量比例。圖3復方新藥研發(fā)模式示意圖2.2.2均勻設計R。)1978年七機部由于導彈設計提出了一個五因素、大于10水平的試驗要求，方開泰教授與王元教授經(jīng)過幾個月的共同研究，提出了“均勻設計”試驗設計用于導彈設計，并取得了成效。均勻設計很好地解決r復方藥品的組方優(yōu)化、精確的配比比例等要求。2.2.3概率和法我國著名藥理學家金正均教授創(chuàng)建提出了“藥物相加的概率和法''的新測定公式，可簡便分析復方藥品藥物相互作用，具有省錢省時、快速合理的優(yōu)點，有很強的實用性，被同行專家稱譽為“金氏公式",并在藥理學研究和臨床中得到廣泛使用。2.2.4權重配方設計孫瑞元教授等利用均勻設計和

17、優(yōu)化(或超級)拉丁方設計原理.并根據(jù)復方藥品屆效關系規(guī)律，建立的數(shù)據(jù)分析方法和科學、高效、簡便的新藥組方方法。權重配方法進行規(guī)范的多比例、多劑量的優(yōu)選實驗設計與優(yōu)化研究手段。2.3復方藥品成藥性分析成藥性指進行了初步藥效學研究、藥代動力學特性和安全性的早期評價.具有開發(fā)為藥物潛能的特性。成藥性分析/研究則是初步判斷化合物或化合物組合是否具有開發(fā)為藥物潛能的過程的研究&】，是對復方藥品優(yōu)劣品質(zhì)的綜合預見性分析，包括藥品質(zhì)量可控性、有效性、安全性、投資風險性、上市預期、社會或經(jīng)濟效益等。即使初步的、早期研究提示r藥物的療效和安全性，也不一定都能轉(zhuǎn)換為上市產(chǎn)品。因為復方藥品所選擇的組方成分往

18、往是在臨床上應用的療效確切的藥物，在安全性方面較一般意義上的候選藥物更安全。在復方藥品研發(fā)正式立項之前.應對其進行成藥性評估.以確定復方藥品研發(fā)的繼續(xù)或放棄。復方藥品的成藥性較高。3復方藥品研發(fā)的技術要求規(guī)范要點雖然復方降壓藥的研發(fā)有了規(guī)范要求草案"6，其上市已經(jīng)形成一定規(guī)模，在2010年惕銷500強藥品中已有9個復方降壓制劑分別是繳沙坦+組氯哩嗪、氯沙坦+氫氯哩嗪、厄貝沙坦+氫氯唾嗪、替米沙坦+狙知嚏嗪、氨氯地平+貝那普利、依那普利+氫氯哩嗪、唾那普利+氛氯嗥嗪、莫西普利+氫疑唾嗪、氨疑地平+阿托代他汀。目前還沒有針對FDCs的國際統(tǒng)一指導原則，一些國家藥管機構制定了專門針對特定類

19、別藥物的本國指導原則，如歐洲藥品管理局（EMA）于2005年發(fā)布了復方藥物非臨床研究的指導原則草案fl.2008年正式生效。這些文件對復方藥品研發(fā)有很大指導意義：新藥上市管理法規(guī)（FDA、ICH、WHO、SFDA等）的一般指導原則（質(zhì)量、安全和有效）適用于復方制劑。但由于各國尚未制定規(guī)范的復方藥品注冊要求，更無統(tǒng)一國際標準，因此我國應制定出符合國際規(guī)范要求乂具有中國特色的技術規(guī)范。3.1技術要求原則復方藥品研發(fā)的技術要求符合新藥研發(fā)的一般規(guī)律和要求。任何指導原則都不是唯一的，接受科學進步和更合理試毀設計與分析手段。復方藥品不拒絕藥物相互作用更合理和高效的多因素多水平實驗設計和數(shù)據(jù)處理方法。3.

20、2組方論證（1）合理性：用藥物相互作用理論論證復方或聯(lián)合用藥改善整體療效的藥理學理論基礎，包括多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應的協(xié)同治療作用或拮抗不良反應。組方是對組分藥作用和相互作用機制和本質(zhì)的再認識和提高。堅決拒絕簡單拼湊和隨意組合。（2）最佳性：應明確臨床醫(yī)生可根據(jù)病人情況進行處方調(diào)整.為什么要組成固定組方及其制劑？需要論證組方的最佳性和不可分離性，定量:分析最佳配比關系，論證任意組合可能的低依從性和低療效，固定組方可以使病人獲益明顯大于醫(yī)生隨意的聯(lián)用。3.3藥物相互作用與不良反應全面收集和掌握藥物相互作用和不良反應資料，排除或避免組方可能潛在的不良反應，因為不良反應加重是隨時否定組方和中止復方研

21、發(fā)關鍵因素。要做到及時規(guī)避復方的藥品不良反應，可建立藥物相互作用和不良反應數(shù)據(jù)庫，并進行智能管理；建立基于模型的復方藥品安全評價體系，并及時進行收益/風險評估。3.4組分藥的要求（1）藥動學要求：各組分藥應具有相似的藥動學速率參數(shù)和體內(nèi)過程。有時根據(jù)臨床用藥需求也可用不同部位部位或半衰期不同的組分藥o（2）藥效學要求：各組分藥應是作用明確、機制清楚、臨床療效好、安全范圍廣的藥品，并明確在復方中的主/次作用。一般不使用作用同一靶點的組分藥.（3）藥學要求：組分藥應結構明確、來源清楚和理化性質(zhì)穩(wěn)定。（4）藥事學要求：各組分藥最好是專利期已滿的上市藥品。3.5組方大小蛆方越大.相互作用關系越復雜隱含

22、的不良反應越多.研究風險越大；組方越大，多因素、多水平分析越復雜，拆方研究和物質(zhì)分析更夏雜、更困難。由于制劑工藝和拆方分析的復雜性，23個組分藥的復方較常見;4個組分藥的復方很少見；5個蛆分藥的復方（幾乎）沒有。但英國和印度甚至正在研制6個半劑址藥組成的復方Polypill和Polycapf,51（雷米普利+氯哩嗪+阿替洛爾寸辛伐他汀或阿伐他汀+阿司匹林+葉酸）。他們針對心血管疾病的合并癥和危險因素的同時具有抗高血壓、調(diào)血脂、抗血小板功能和抗同型半胱氨酸的的復方藥品。3.6制劑工藝要求要讓二種或多種不同理化性質(zhì)得為用成份做成復方制劑，有很多技術難點要攻克，必須符合藥品制劑學要求。一般要求組分藥

23、無配伍禁忌，工藝研究時需要進行藥物理化性質(zhì)相互影響分析。復方制劑工藝研究比單藥更為復雜，包括復方制備條件、相互影響和組方最佳比例的定址分析。劑量配比應參考：（1）各組分藥的劑量范圍；（2）如果藥物具有相互協(xié)同作用.各組分藥，特別是主組分藥，劑M應低于或偏低于單用劑量；（3）進行劑量配比的多因素、多水平定址分析。3.7藥物相互作用的定量分析多因素多水平分析和定量拆方分析是復方藥品研發(fā)的突出特點和獨特的技術要求mm】。（1）多因素多水平分析：根據(jù)每個復方藥品的研究要求，我們經(jīng)常采用正交設計;均勻設計；權重配方設計。這些多因素多水平分析可獲得如下信息：a.主藥/次藥；b.相互關系（協(xié)同、相加、拮抗、

24、無關）;c.組方最佳配比比例和劑量。但是多因素、多水平分析不能替代具有確定性的拆方研究（有陽性/陰性對照組、多劑量組、足夠例數(shù)顯著性分析）o（2）拆方分析（藥學、藥效學、毒理學、藥動學、臨床試驗）：與模型蛆比較，復方是否有效和劑量依賴性；將主藥為陽性對照藥，可分析出：復方藥品是否提高了療效（協(xié)同、相加）；是否增加了新的療效（無關）；是否不良反應是否降低（拮抗。夏方藥品研發(fā)的復雜性和困難主要是由于拆方分析貫穿于復方研發(fā)的臨床前和臨床試驗的全過程，貫穿于藥品物質(zhì)分析、質(zhì)段保證、穩(wěn)定性、藥效學、藥動學、安全評價、臨床試驗等所有內(nèi)容。拆方分析的所有試驗均可用主組分藥作為陽性對照藥，這使得拆方分析的分蛆

25、數(shù)減少.試驗效率明顯提高。4小結復方藥品創(chuàng)新研發(fā)尚無統(tǒng)一規(guī)范，我們提出，組方必須經(jīng)過組方論證和實驗研究，綜合全面考慮和論證各組方藥物在不同水平(分子、細胞、組織、整體)和不同方面(藥效學、藥動學、藥劑學)的相互影響，充分利用與治療目的相同的作用和效應，進行合理巧妙的組方；然后進行多因素多水平分析和臨床聯(lián)合用藥驗證；經(jīng)過對大量同類組方的篩選,確定出目標組方；最后進入新藥規(guī)范化研究和試驗。夏方藥品的研發(fā)全過程(藥學、藥效學、藥動學、毒理學和臨床試驗)而且還必須進行定段拆方分析.還應進行多因素多水平組方的優(yōu)化和配比比例定it研究。夏方藥品的研發(fā)與全創(chuàng)新藥物一樣，應具有避循同樣的規(guī)范，并因為藥品之間的

26、交互作用大部分是引起不良反應的疊加，因此臨床前及臨床研究應更嚴格。我國應抓住創(chuàng)新藥物發(fā)展契機,重視復方藥品創(chuàng)新研發(fā)，創(chuàng)建復方藥品研發(fā)流程、規(guī)范,制定評價體系，依托我國廣泛的臨床資源，加快審批進程，在國際競爭中占據(jù)搶先優(yōu)勢地位。參考文獻1 羅國安，梁瓊哉，劉清飛，等.復方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系展望J.世界科學技術中醫(yī)藥現(xiàn)代化.2009,11(1):3-10.2 Khanna1.Drugdiscoveryinpharmaceuticalindustry：productivitychallengesandtrends_J.DrugDiscovToday,2012,17(19/20)：10881102.3

27、WahlqvistML,LeeMS,ChuangSY.ctal.Increasedriskofaffectivedisordersintype2diabetesisminimizedbysulfonylureaandmetformincombination：apopulation-basedcohortstudyJ.BMCMed.2012,10(l)：150.4 XuTJ,YuanBX,ZouYM,etal.TheeffectofinsulinincombinationwithseleniumonbloodglucoseandGLUT4expressioninthecardiacmuscleo

28、fstreptozotocin-induceddiabeticratsJ_.FundamClinPharmacol.2010,24(2):199-204.5 TrouierB,MachoufN,ThomasR,etal.Aba-cavir/lamivudinefixeddosecombinationwithritonavir-boosteddarunavir：asafeandefficaciousregimenforHIVtherapyJ.HIVClinTrials.2012,13(6):335342.6WardD.GrantR,Rilpivirine/tenofovir/emtricit-a

29、binefixeddosecombinationisanefficaciousandwell-tolerated,*switch*regimenforpatientsontherapyJ.JlotAIDSSoc,2012.15(6).18351.7 InoueM.Tightercontrolofpostprandialhyperglycemiawithmitiglinide/voglibosefixed-dosecombinationinJapanesepatientswithtype2diabetesmcl-litusJ.ExpertOpinPharmacother.2012.13(16):

30、2257-2268.8 WilliamsSA.BuysmanEK.HulberiEM,etal.HemoglobinAleoutcomesandhealthcareresourceuseintype2diabetesmellituspatientstreatedwithcombinationoralantidiabeticdrugsthroughsteptherapyandloosedoseandfixed-dosecombinationsJ.ManagCare.2012,21(7)；4048.9 KjeldsenSE,McsserliFH,ChiangCE.etal.Arefixed-dos

31、ecombinationantihypertensivessuitableasfirst-linctherapy"J?CurrMedResOpin,2012,28(10),1685-1697.10 PunziH,ShojaeeA.MaaJF,etal.Efficacyandtolerabilityoffixed-doseamlodipine/olmesartanme-doxomilwithorwithouthydrochlorothiazideinHispanicandnonHispanicpatientswhosebloodpressureisuncontrolledonantih

32、ypertensivemonotherapyJ.TherAdvCardiovascDis,2012.6(4)：149-161.fillTaylorAA,RagbirS.Threeinone：safety,efficacy»andpatientacceptabilityoftriplefixed-dosecombinationmedicineinthemanagementofhypertensionJ.PatientPreferAdherence.2012.6；555563.12HatalaR.PellaD,HatalovaK.etal.Optimizationofbloodpress

33、uretreatmentwithfixed-combinationpcrindopril/amlodipincinpatientswitharterialhypertensionJ|.ClinDrugInvestig*2012,32(9)：603-612.L13AngiolilloDJ.HwangC,DattoC,etal.Impactofafixed-dosecombinationofnaproxenandesomeprazolemagnesiumonserumthromboxaneB2inhibitionbylowdoseaspirinover5daysinhealthya-dults：a

34、phaseI,randomized,double-blind*placebo-controlled«noninferiorilytrialJ.ClinTher,2011,33(12):1883-1893.14 劉宇.張明升.影響血液及造血系統(tǒng)藥M/袁秉祥.戒偉進，主編.圖表藥理學.北京：人民衛(wèi)生出版社.2010:104-109.15 TeoKK,LiangY.Polypill：lightsandshadows'J.CurrHypertensRep,2010,12(4):276281.16jReichmannH,EmreM.Optimizinglevodopather-apyt

35、otreatwearing-offsymptomsinParkinson'sdisease：focusonIcvodopa/carbidopa/entacaponcJ.ExpertRevNeurother.2012,12(2)：119131.17 GuptaSK,SoslerS.LahariyaC.IntroductionofHaemophilusinfluenzaetypeb(Hib)aspentavalent(DPT-HepB-Hib)vaccineintwostatesofIndiaJ.IndianPediatr,2012,49(9)-707-709.18 黃曉暉，謝海棠，史軍，

36、等.現(xiàn)代定岫與理學的研究進展及展望口.中國臨床藥理學與治療學，2009,14(6):601-612.19 蔡周權.代勇，李明芬.正交設計法在藥物制劑研究中的應用進展J.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005.21(24):33953396.20 方開泰.均勻設計一數(shù)論方法在試驗設計的應用J.應用數(shù)學學報，1980,3(4)：363372.21 ZhengQS»SunRY.QuantitativedesignofdrugcompatibilitybyweightedmodificationmethodFJActaPharmacologicaSinica*1999,20(11)；10431051.22

37、徐為人，湯立達.加強成藥性綜合評價提高我國新藥創(chuàng)制效率J.中國醫(yī)藥技術經(jīng)濟與管理2007,1(7)：6-12,ICH.InternationalConferenceonHarmonization(ICH)-DraftGuidance：E12APrinciplesforClinicalEvaluationofNewAntihypertensiveDrugsS一.ICHSteeringComrnitlee.2march.2000.24_EMA.Guidelineonclinicalinvestigationofmedicinalproductsinthetreatmentofhypertensio

38、nS.London,18November»2010.EMA/238/1995/Rev.3.25 NIH.JNC7Express；TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection*Evaluation,andtreatmentofHighBloodPressureS.U.S.NationalInstituteofHealthNationalHeart,Lung,andBloodInstitute.NIHPublicationNo.03-5233,May2003.26 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血

39、壓防治指南2010J.中華高血壓雜志,2011,19(8)：701-743.27_EMEA.Guidanceonthenon-clinicaldevelopmentoffixedcombinationsofmedicinalproducts(draft)S.London.13October.2005.CHMP/EMEA/CHMP/SWP/258498/2005.L28JEMEA.GuidanceonthenonclinicaldevelopmentoffixedcombinationsofmedicinalproductsS.London,24January,2008.EMEA/CHMP/SWP/258498/2005.29鄭青山.何迎春，楊蛆，等.藥物相互作用分析與復方藥效模擬：一個方法學研究J.中國藥理學通報，2007,23(8):1106-1112.Strateg