藥品和生物藥品生產(chǎn)用聚合物組分和系統(tǒng)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上簡(jiǎn)報(bào)<665>藥品和生物藥品生產(chǎn)用聚合物組分和系統(tǒng)。通則包裝和銷售專家委員會(huì)提出這新的通則來(lái)說(shuō)明化藥和生物藥原料藥（APIs）和制劑（DPs）生產(chǎn)用的聚合物組分的確認(rèn)。<665>最開始以作為<661.3>“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”發(fā)布在PF42（3）【2016年5-6月版】上。當(dāng)前的提議考慮了<661.3>提案及于2016年6月20-21日舉辦的USP生物相容性和物料鑒定研討會(huì)所收到的建議。為了更好的理解和應(yīng)用這一新的通則，PF的期刊中也新增加了“藥品生產(chǎn)中所用的塑料組分和系統(tǒng)”（<1665>）這一章節(jié)。本

2、章討論了藥品生產(chǎn)用聚合物組分和系統(tǒng)的材料特性和選擇以及安全性確認(rèn)（GCDP：D.亨特）通訊號(hào)C征求意見截止時(shí)間：2017年7月31日附： 第（665）章 藥品和生物藥品生產(chǎn)中所用的聚合組分和系統(tǒng)1. 簡(jiǎn)述2. 范圍3. 評(píng)估流程3.1 初步評(píng)估3.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4. 結(jié)構(gòu)中的聚合物料4.1 <661.1>中未提及的塑料材質(zhì)4.2 固化聚合物材料 4.2.1 檢驗(yàn)方法4.2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5. 聚合成份和系統(tǒng)5.1 檢驗(yàn)方法5.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1. 概述制藥和生物制藥生產(chǎn)過(guò)程就是把原材料轉(zhuǎn)變成活性藥物成分（原料藥）（API）、生物制藥原料藥（DS）、制劑（DP）的過(guò)程。生產(chǎn)過(guò)程有全部或部分用到

3、由聚合物材料構(gòu)造的組分。從原材料到成品的生產(chǎn)工藝過(guò)程中，很有可能有一個(gè)或多個(gè)聚合組分會(huì)與藥品生產(chǎn)的工藝流體接觸。這種相互作用可能會(huì)導(dǎo)致設(shè)備相關(guān)的溶出物（PERLs）的累積，如果PERL在生產(chǎn)過(guò)程中持續(xù)存在，則有可能會(huì)改變生物制藥原料藥、制劑及相關(guān)中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2. 范圍本章適用于所有的原料藥、生物制藥、制劑的生產(chǎn)過(guò)程，包括化藥、生物醫(yī)藥、生物制品、定義為藥品的分子量小于500Da的小分子產(chǎn)品。 本章僅適用于涉及液體流的那些工藝，因?yàn)榫酆衔锝M分和液體工藝流相互作用的傾向大于固體或氣態(tài)工藝流（見圖1）。雖然本章并未說(shuō)明在生產(chǎn)過(guò)程中主成分、原料藥、生物原料藥、制劑在聚合物和系統(tǒng)中的吸附，但是

4、在制造材料，部件和系統(tǒng)的選擇和鑒定中應(yīng)考慮這個(gè)問(wèn)題。制藥和生物制藥制造部件可能包含一次性使用系統(tǒng)（SUS）和多用途系統(tǒng)（MUS）。 聚合材料和組分全部或部分用于SUS和MUS中，必須符合其預(yù)期用途。 那就是制造系統(tǒng)應(yīng)該是：l 由與藥物或生物制藥產(chǎn)品和所有加工中間體和/或工藝流體一起使用的材料和組分組成l 與醫(yī)藥或生物制品以及所有工藝中間體和工藝流體兼容l 實(shí)用首先關(guān)注兼容性，聚合物生產(chǎn)材料，組分或系統(tǒng)不應(yīng)釋放積累在藥物或生物制藥產(chǎn)品中的物質(zhì)，因?yàn)镻ERLs數(shù)量會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或患者的健康造成不利影響。病人的安全適用方面是本章節(jié)特殊關(guān)注的。生產(chǎn)用聚合物組分及系統(tǒng)化學(xué)性能符合預(yù)定用途，如果：l 組件或

5、系統(tǒng)由良好表征的材料構(gòu)成，且依照<661.1>章“塑料材料構(gòu)造”或類似文章來(lái)測(cè)試確認(rèn)，符合既定用途的精心挑選的良好性能材質(zhì)。l 組分或系統(tǒng)經(jīng)過(guò)合適的化學(xué)測(cè)試，如可提取物的分析，且該化學(xué)分析結(jié)果證明是可適用的，例如在毒理學(xué)安全性評(píng)估的背景下進(jìn)行了解釋。該化學(xué)測(cè)試及毒理學(xué)評(píng)估，統(tǒng)稱為“化學(xué)安全評(píng)估”藥用及/或生物制藥用聚合物組分包括,但不僅限于袋子、生物反應(yīng)罐、盒、色譜柱、連接器、灌裝針、過(guò)濾器、傳感器、管道、閥門、容器具。當(dāng)由聚合物構(gòu)成時(shí)，隔膜，墊圈和O形環(huán)在本章的范圍內(nèi)，但由有機(jī)彈性體材料構(gòu)成時(shí)則不在此章范圍內(nèi)。本章的測(cè)試方法適用于其目的，因此反映了可接受的做法?？商娲臋z驗(yàn)方法和

6、程序是可應(yīng)用的，但它們必須符合它們的預(yù)期目的并且被確定為與常規(guī)方法相同或更好（參見凡例6.30替代和協(xié)調(diào)的方法和程序）有關(guān)本章的理由和使用的信息，請(qǐng)參閱“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”。通過(guò)對(duì)<1665>的簡(jiǎn)要回顧，便于本章的實(shí)施。3. 評(píng)估流程 將PERLs可能對(duì)抗的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的質(zhì)量相匹配，達(dá)到所需的表征水平，通過(guò)兩階段的材料和部件表征方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，包括初始評(píng)估，然后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 完成的初步評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建立了必須在材料和組件基礎(chǔ)上執(zhí)行的測(cè)試。3.1 初步評(píng)估在沒(méi)有進(jìn)一步的鑒定之前，初步評(píng)估檢查聚合物料、成分或系統(tǒng)是否符合其既定用途（在患者安全方面）。第一步和第二步要考慮組分與工藝流

7、是否有接觸，與聚合物料、組分或系統(tǒng)相接觸的工藝流是否是液體。第三步要考慮該物料、組分或系統(tǒng)是否用于生產(chǎn)一個(gè)已批準(zhǔn)上市的原料藥、生物制藥或制劑。如果一種物料、組分或系統(tǒng)已經(jīng)被認(rèn)為是可以接受的，并且經(jīng)過(guò)了論證，則不需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步鑒定。（見圖1）該組分是否與工藝流體隔離該組分是否與工藝流體相接觸組分或系統(tǒng)是否用于被接受的生產(chǎn)操作中或者用于生產(chǎn)已批準(zhǔn)的藥品或原料藥等同的參照物組分或系統(tǒng)是否建立無(wú)需材料或組分測(cè)試證明無(wú)需材料或組分測(cè)試進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立物料和組分測(cè)試水平是否否是是否否是證明無(wú)需材料或組分測(cè)試無(wú)需材料或組分測(cè)試圖1. 聚合物料、組分或系統(tǒng)的初步評(píng)估最后一步考慮的是所評(píng)估的組分或系統(tǒng)是否

8、等同于已經(jīng)被認(rèn)為是可接受的另一種組分或系統(tǒng)（參照物）。例如，用于制造經(jīng)批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品的組分可以是用于制造不同但相似的藥物產(chǎn)品的第二種參照物。為了將組分或系統(tǒng)與參照物相關(guān)聯(lián)，請(qǐng)參閱<1665>“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”，4，表征過(guò)程，4.1 初步評(píng)估 里提供的指導(dǎo)原則。如果已經(jīng)為所要評(píng)估的組分建立了一個(gè)參照物，則只要提交論證就可以，不需要對(duì)該物料、組分或系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步鑒定。如果不能建立參照物，則進(jìn)入3.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定適當(dāng)和必要的材料和部件測(cè)試水平。3.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估材料和組件的測(cè)試是由材料或組件不適合其預(yù)期用途的風(fēng)險(xiǎn)驅(qū)動(dòng)的。材料或組件不適合使用的風(fēng)險(xiǎn)越大，所需測(cè)試的程度就越大。風(fēng)

9、險(xiǎn)評(píng)估是通過(guò)應(yīng)用<1665>“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”，4.表征過(guò)程，4.2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，4.2.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣和4.2.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣的應(yīng)用中詳細(xì)描述的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣來(lái)完成的，其中：l 確定適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)來(lái)源或風(fēng)險(xiǎn)維度l 提供在每個(gè)維度上量化風(fēng)險(xiǎn)的手段l 將量化風(fēng)險(xiǎn)與適當(dāng)?shù)奶卣鞑呗月?lián)系起來(lái)評(píng)估結(jié)果會(huì)產(chǎn)生三個(gè)層次的風(fēng)險(xiǎn)：低風(fēng)險(xiǎn)（A級(jí)）、中等風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)）以及高風(fēng)險(xiǎn)（C級(jí)）。這些級(jí)別與表1所示的材料，組件和系統(tǒng)的測(cè)試要求（參見4.2.1測(cè)試方法和4.2.2標(biāo)準(zhǔn)）相關(guān)：表1. 檢驗(yàn)要求的三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)水平風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別評(píng)估等級(jí)測(cè)試要求材質(zhì)組分或系統(tǒng)A基準(zhǔn)測(cè)試所有材質(zhì)應(yīng)遵照<661.1>下的規(guī)定

10、，如下：l 鑒別l 生物活性體外實(shí)驗(yàn)<87>l 理化特性l 可提取金屬l 與21CFR（174-179）間接食品添加劑法規(guī)有關(guān)的添加劑l <87>。如果依據(jù)<87>測(cè)試失敗，則依據(jù)塑料級(jí)別VI指定進(jìn)行體內(nèi)生物活性測(cè)試<88>。B拓展基準(zhǔn)測(cè)試所有材質(zhì)應(yīng)遵照<661.1>下的規(guī)定，如下：l 鑒別l <87>和<88>，塑料級(jí)別VI指定部分l 理化特性l 可提取金屬l 在<661.1>明確規(guī)定的指定添加劑檢驗(yàn)l <87>和<88>，塑料級(jí)別VI指定l 可提取金屬（參見萃取過(guò)程中萃取

11、溶劑中的C1溶液）C全面測(cè)試所有材質(zhì)應(yīng)遵照<661.1>下的規(guī)定，如下：l 鑒別l <87>l 理化特性l 可提取金屬l 在<661.1>明確規(guī)定的指定添加劑測(cè)試l <87>和<88>，塑料級(jí)別VI指定部分l 全面可萃取物分析（參見萃取程序下的標(biāo)準(zhǔn)萃取方案）a如果一個(gè)組分依照本章進(jìn)行測(cè)試，然后結(jié)果符合本章規(guī)定，那么，該組分材質(zhì)被認(rèn)為是符合本章規(guī)定的，無(wú)需遵照<661.1>進(jìn)行測(cè)試。b如果一個(gè)組分依照<88>符合塑料級(jí)別VI下的規(guī)定，那么該組分無(wú)需依照<87>進(jìn)行測(cè)試。粗體部分指風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)B和C中的組件

12、或系統(tǒng)在風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別A外的測(cè)試4. 結(jié)構(gòu)中的聚合物料所有用作構(gòu)造組分或系統(tǒng)的聚合物料必須經(jīng)過(guò)<661.1>塑料材質(zhì)里規(guī)定的測(cè)試，見表1和表2：l 鑒別l 生物活性l 理化特性l 可提取金屬l 聚合物添加劑4.1 在<661.1>里未包含的塑料材質(zhì)那些在<661.1>里未明確說(shuō)明的塑料材質(zhì)被定義為“未認(rèn)定的材料”。 對(duì)于符合本章的未認(rèn)定的材料，必須以與<661.1>中規(guī)定的材料相同的方式進(jìn)行表征測(cè)試。具體而言，未認(rèn)定的材質(zhì)必須經(jīng)由合適的方法論去鑒別及檢驗(yàn)其生物兼容性，理化特性，添加劑及有關(guān)的金屬可提取物。4.2 固化的聚合物材料某一生產(chǎn)組分，如墊片，管

13、道，及O型圈，可能會(huì)由那些固化在生產(chǎn)流程中的聚合物材料組成。那就沒(méi)有意義去檢驗(yàn)?zāi)切┥a(chǎn)此組分的未固化的原材料，因?yàn)楣袒瘯?huì)有顯著的化學(xué)特性在這個(gè)組分上。相反，假如這個(gè)材料用法與塑料材質(zhì)用法相類似，那就檢驗(yàn)這個(gè)固化組分。本文包含在結(jié)構(gòu)上類似于<661.1>已建立固化聚合物材料或組分檢驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn)的塑料組分的獨(dú)特組分。執(zhí)行本規(guī)范明確規(guī)定的檢驗(yàn)方法并注意本章中在表1中的材質(zhì)檢驗(yàn)要求。4.2.1檢驗(yàn)方法l 鑒別：參考<854> 中紅外光譜。儀器：使用能夠校正空白光譜的紅外分光光度計(jì)，能夠在透射模式下測(cè)量或配備內(nèi)部反射附件和適當(dāng)?shù)膬?nèi)部反射板。樣品制備傳輸模式：準(zhǔn)備適當(dāng)厚度無(wú)可見缺陷

14、 （裂紋或孔）樣本（聚乙烯約 250µ m;聚丙烯約 100 µ m)。通過(guò)暴露在高溫和高壓（2000psi或更高）的壓力下，樣品可被壓縮以形成薄的均勻的膜。 產(chǎn)生薄膜的溫度表示在生產(chǎn)熔體（其需要最低溫度）和降解樣品（其允許的最高溫度下降）之間的折中。 最終，如果所生產(chǎn)的薄膜有利于IR分析，所用的溫度是適當(dāng)?shù)膬?nèi)部反射模式：準(zhǔn)備平坦部分，根據(jù)需要進(jìn)行修整，以獲得方便安裝在內(nèi)部反射附件中的部分。 小心避免劃傷表面，如有必要，用干紙或軟布擦拭試樣，并使表面干燥。 在將樣品安裝在板上之前，通過(guò)在高壓（2000 psi或更高）下暴露于升高的溫度將其壓縮形成薄的單層薄膜。 然后將樣品牢

15、固地安裝在內(nèi)反射板上，確保充分的表面接觸步驟：將已安裝的樣品部分放置在紅外分光光度計(jì)或內(nèi)部反射附件的樣品室中，并將組件放置在紅外分光光度計(jì)的樣品束中。 對(duì)于內(nèi)部反射率，調(diào)整附件中的樣品位置和鏡子，以允許未衰減的參考光束的最大光透射。 （對(duì)于雙光束儀器，在完成附件中的調(diào)整之后，使參考光束衰減，以便在掃描樣本期間允許全尺寸偏轉(zhuǎn)。）l 理化特性測(cè)試提取液S1溶液（水提?。簩?5g試驗(yàn)材料置于頸部磨砂的硼硅酸鹽玻璃燒瓶中。 加入500mL凈化水，并在回流條件下煮沸5h。 使其冷卻，通過(guò)硅膠過(guò)濾器，將濾液收集在500 mL容量瓶中，用純凈水稀釋至刻度; 稀釋溶液稱為S1溶液。S1溶液在制備4小時(shí)內(nèi)使用

16、。S2溶液（正己烷提?。簩?g試驗(yàn)材料置于頸部磨砂的硼硅酸鹽玻璃燒瓶中。 加入100毫升正己烷，并在回流條件下煮沸4小時(shí)。 冷卻，并通過(guò)燒結(jié)玻璃過(guò)濾器快速過(guò)濾提取溶液。 過(guò)濾的溶液稱為S2溶液。S3溶液（酸提?。簩?00g試驗(yàn)材料置于頸部磨砂的硼硅酸鹽玻璃燒瓶中。 加入250mL的0.1N鹽酸，并在回流冷凝器下煮沸1小時(shí)，同時(shí)攪拌。 將溶液傾倒至250 mL容量瓶中，用0.1 N鹽酸稀釋至體積; 稀釋溶液稱為S3溶液。酸堿度BRP指示劑溶液：1.0mg / mL溴酚藍(lán)，0.2mg / mL甲基紅，0.2mg / mL酚酞混合在酒精中。 過(guò)濾，即得溶液。甲基橙溶液：將100mg甲基橙溶于80

17、mL純化水中，用醇R稀釋至100mL。 通過(guò)向100ml無(wú)二氧化碳的純化水中加入0.1mL甲基橙溶液來(lái)測(cè)試靈敏度。 用少于0.1mL 1N鹽酸將顏色從黃色變?yōu)榧t色。步驟：向100mL溶液S1中加入0.15mL BRP指示劑溶液。0.01N氫氧化鈉的滴定，確定其將指示劑的顏色改變?yōu)樗{(lán)色的體積。 向另一100mL部分S1溶液中加入0.2mL甲基橙溶液。0.01N鹽酸的滴定，確定使之達(dá)到黃色至橙色變色的開始所需要體積。總有機(jī)碳（TOC）：S1溶液的TOC含量根據(jù)<643>總有機(jī)碳中概述的一般方法測(cè)量。 然而，<643>是專用于測(cè)試低TOC值的高純度水的，因?yàn)樘崛〉挠袡C(jī)物質(zhì)，材

18、料提取物的TOC值可能高于純化水。 因此，用于執(zhí)行TOC分析的方法應(yīng)具有0.2 mg / L（ppm）的檢測(cè)限，應(yīng)具有0.2-20 mg / L的線性動(dòng)態(tài)范圍（包括TOC限值）。 如果建立線性度，可以使用具有較高上限濃度的線性范圍。 如果樣品提取物超出該上限線性范圍，則必須將其適當(dāng)稀釋以進(jìn)行分析?？扇苡谡和榈奈镔|(zhì)：將25mL S2溶液在加熱的玻璃蒸發(fā)皿中水浴蒸發(fā)，并在100°-105°的烘箱中干燥1小時(shí)。 使之冷卻并稱重盤子。苯基化合物：在250-340nm波長(zhǎng)下測(cè)定S2溶液的UV吸光度?？蓳]發(fā)物：用無(wú)水氯化鈣將約15g試驗(yàn)材料置于干燥器中干燥48小時(shí)。 稱取10.0克干

19、燥的試驗(yàn)材料，并在200°的烘箱中加熱4 h。 使之冷卻并稱重。 可揮發(fā)物計(jì)算如下：可揮發(fā)物（重量）= （初始重量 - 最終重量）/初始重量）×100l 可提取金屬S3溶液遵照<233>元素雜質(zhì)程序中規(guī)定的儀器和方法使用包括電感耦合等離子體 - 原子發(fā)射分光光度計(jì)和電感耦合等離子體質(zhì)譜分光光度計(jì)（參見<730>等離子體光譜化學(xué)）分析可提取金屬。4.2.2標(biāo)準(zhǔn)l 鑒定確定從3800cm-1至650cm -1（2.6-15m）的紅外光譜。 樣品應(yīng)表現(xiàn)出與USP硅橡膠彈性體RS相當(dāng)?shù)奈展庾V。 實(shí)質(zhì)上，與精確的等價(jià)相反，允許由該類聚合物之間的天然組成和/或

20、物理變化引起的輕微的光譜差異。 當(dāng)樣品和參考標(biāo)準(zhǔn)光譜之間的所有差異可以在這種天然成分和/或物理變化的背景下進(jìn)行解釋時(shí)，認(rèn)為是等效的。l 理化特性檢測(cè)酸堿度：需要不超過(guò)2.5mL的0.01N氫氧化鈉將指示劑的顏色改變?yōu)樗{(lán)色。需要不超過(guò)1.0mL的0.01N鹽酸才能使指示劑的顏色變化開始從黃色變?yōu)槌壬傆袡C(jī)碳：S1溶液的TOC濃度為不得大于 5 mg / L?？扇苡谡和榈奈镔|(zhì)：玻璃蒸發(fā)皿的重量差異，殘?jiān)稍锴昂笙嗖钚∮?5mg（3重量）苯基化合物：吸光度不得大于0.4可揮發(fā)物：對(duì)于使用過(guò)氧化物制備的硅氧烷彈性體，可揮發(fā)物為不得大于 0.5。 對(duì)于使用鉑制備的硅氧烷彈性體，可揮發(fā)物不得大于 2.0

21、l 可提取金屬砷，鎘，鉛，汞，鈷，鎳，釩，鋅，鉑，鋁： S3溶液中的測(cè)量值高于0.01 mg / L（ppm），報(bào)告相當(dāng)于0.025g/ g。如果測(cè)量的值低于這些值，報(bào)告結(jié)果小于 0.01 毫克/升 (ppm)，對(duì)應(yīng)小于 0.025 µ g/g。5. 聚合成分和系統(tǒng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣確定的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，聚合物組分（或體系）按照表1的規(guī)定進(jìn)行測(cè)試。聚合物組分經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏y(cè)試或加工，其性能符合其預(yù)期用途，并按照制造商的說(shuō)明使用。例如，如果一個(gè)組件在使用前通過(guò)輻照滅菌，則所測(cè)試的組件應(yīng)以與預(yù)期用途相媲美的方式進(jìn)行輻照。作為另一個(gè)例子，如果組件制造商和/或組件用戶在預(yù)定使用期間需要清洗過(guò)濾器，那么在

22、測(cè)試之前，過(guò)濾器也應(yīng)該類似地進(jìn)行清洗。5.1 檢驗(yàn)方法l 生物活性根據(jù)<87>體外生物活性測(cè)試中描述的測(cè)試程序?qū)M分或體系進(jìn)行體外生物活性測(cè)試。<88>體內(nèi)生物活性測(cè)試中所述的附加測(cè)試是制造不符合<87>體外測(cè)試要求或被分類為風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別B和C的組件或系統(tǒng)所必需的。具體而言， 應(yīng)該進(jìn)行與塑料類VI設(shè)計(jì)一致的由<88>指定的那些體內(nèi)試驗(yàn)。在<1031>藥物容器，醫(yī)療器械和植入物中使用的材料的生物相容性中提供了關(guān)于塑料類的相關(guān)信息。l 提取程序標(biāo)準(zhǔn)提取方案：本章對(duì)組件表征所需的提取統(tǒng)稱為“標(biāo)準(zhǔn)提取方案”。 在<1665>中進(jìn)一步討

23、論了標(biāo)準(zhǔn)提取方案的產(chǎn)生和使用。 標(biāo)準(zhǔn)提取方案的關(guān)鍵方面是：提取溶劑 C1溶液（酸性提取，pH 3）：將14.9g氯化鉀溶于1L純化水中，得到0.2M溶液。加入5.3 mL 0.2N鹽酸至250 mL 0.2 M氯化鉀溶液中，必要時(shí)，用0.2 N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3±0.1，并用純水調(diào)節(jié)至1 L。溶液C2（堿性提取，pH10）：在純化水中溶解14.2g磷酸氫二鈉，必要時(shí)，用0.1N鹽酸或0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH±10±0.1，并用純化水調(diào)節(jié)至1 L.溶液C3（有機(jī)提取，1/1（v / v）乙醇/水）：用500 mL純凈水稀釋500 mL乙醇，絕對(duì)（或變性）注 - 參

24、考<1665>用于生產(chǎn)藥物的塑料組分和系統(tǒng)，4.表征過(guò)程，4.4標(biāo)準(zhǔn)提取方案，4.4.1提取溶劑，用于選擇替代提取溶劑。提取條件：提取條件見表2，包括提取溫度（40°）和提取時(shí)間。 注 - 在某些情況下，本表中列出的組件可能在不符合風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)C的情況下使用。在這些情況下，組件不必按表2規(guī)定進(jìn)行測(cè)試。表2.通過(guò)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣指定為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)C的組件或系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)提取方案組分提取（C1,C2，C3溶液）40°提取提取時(shí)間1天7天21天存儲(chǔ)容器××-×混合袋×××-生物反應(yīng)袋××-×

25、管路接頭和隔離開關(guān)××-×無(wú)菌連接器和隔離開關(guān)××-×-傳感器/閥門×××-注塑件的攪拌機(jī)×××-聚合物泵表面×××-管路××-×墊片、 O 型圈×××-滅菌過(guò)濾器×××-過(guò)程過(guò)濾器××-×-切向流過(guò)濾器×××-色譜柱×××-灌裝針×××-

26、提取過(guò)程一般：對(duì)組件進(jìn)行的提取是動(dòng)態(tài)的，需要攪拌或打循環(huán)。 如果向測(cè)試單元添加提取溶劑，則可以創(chuàng)建一個(gè)開放式提取系統(tǒng)（例如，當(dāng)通過(guò)從袋子上切下一個(gè)角獲取袋子時(shí)，袋角現(xiàn)在是開放的接入點(diǎn)），開放接入點(diǎn)必須 以適當(dāng)方式關(guān)閉。 如果物品用于堵塞開口，物品應(yīng)從惰性材料中選擇在提取某些如管路和袋子等需長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)在要求的溫度下的組分，可能導(dǎo)致由于測(cè)試物品的蒸騰而導(dǎo)致的提取溶劑的損失。 為了緩解這種情況，填充的測(cè)試件可以裝在惰性二次容納材料中。 在體積損失大于20的情況下，提取過(guò)程應(yīng)作出相應(yīng)修改并重做。 在溶劑體積損失為20以下的情況下，可以直接分析提取物而不進(jìn)行體積調(diào)節(jié)。提取空白，指不與測(cè)試物品相接觸的那部

27、分提取溶劑，必須制備及測(cè)試，以便將提取的物質(zhì)與要分析的組分區(qū)分開來(lái)。當(dāng)提取需要一個(gè)不同于組分本身以外的提取容器時(shí)，必須注意選擇合適的容器，特別注意容器和提取溶液之間潛在的不相容性。 另外，容器應(yīng)包括適當(dāng)?shù)姆忾]空間，以最大限度地減少提取過(guò)程中溶劑損失或溶劑污染。 這是都是出于提取空白的考慮。檢測(cè)分析所需的最小提取溶液體積約為50 mL。 該體積可以從單獨(dú)提取或通過(guò)組合來(lái)自多個(gè)單獨(dú)提取的溶液獲得。 建議總提取量大于50 mL，從而能順利進(jìn)行必要的檢測(cè)分析。袋的提?。簩⑻崛∫喊茨け砻娣e與提取液保持6:1的比例（6cm 2 -1ml）裝在袋子里來(lái)提取袋子。 對(duì)于大容量袋，只要在提取袋中保持6:1膜表面

28、積與填充溶液體積的比例，則可以使用較小的袋（不大于5L的標(biāo)稱體積）產(chǎn)生提取物。 從填充的容器中除去多余的空氣，以確保袋的內(nèi)溶液接觸表面與填充溶液之間的充分接觸，在頂部空間中留下足夠的空氣以使之有效的混合。 注意，6：1表面積與體積比是基于袋內(nèi)溶液所接觸的表面積來(lái)計(jì)算的。在提取過(guò)程中，填充袋應(yīng)平放并在10-20 mm半徑內(nèi)以最小50 rpm轉(zhuǎn)速攪拌，以確保袋表面和填充溶液之間的適當(dāng)接觸。過(guò)濾器的提取：如果過(guò)濾器制造商規(guī)定過(guò)濾器必須在使用之前進(jìn)行漂洗，沖洗或使用前處理，則在提取之前，應(yīng)使用每單位面積所需的最小沖洗量來(lái)對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行類似的處理由于生產(chǎn)操作中使用的過(guò)濾器可能相當(dāng)大，所以可以使用相同材料結(jié)

29、構(gòu)的較小尺寸的過(guò)濾器在較小規(guī)模上實(shí)現(xiàn)過(guò)濾器提取。 在這種情況下，有必要適當(dāng)?shù)乜s放提取物。 這種縮放必須是合理的。過(guò)濾器可以自行封閉在塑料外殼內(nèi)，也可以是在使用時(shí)放置在不銹鋼外殼的模塊化濾筒中。 對(duì)于塑料外殼的自封式過(guò)濾器，過(guò)濾器通過(guò)使用提取溶劑填充外殼（包含過(guò)濾器）來(lái)完成提取，用惰性封閉封閉過(guò)濾器外殼的任何開口端，并將填充和封閉的過(guò)濾器外殼放入提取環(huán)境中。 自封式過(guò)濾器應(yīng)在提取期間在10-20 mm半徑內(nèi)以最小50 rpm轉(zhuǎn)速攪拌。 或者，溶劑可以通過(guò)使用惰性管和濕潤(rùn)泵組分的自封閉過(guò)濾器打循環(huán)（參見圖2）。 報(bào)告的最小流量范圍應(yīng)在0.1倍系統(tǒng)體積/分鐘內(nèi)。 有效過(guò)濾面積（EFA）與提取體積比（

30、cm2 / mL）應(yīng)至少為1：1。溶劑模型泵無(wú)菌連接器蓄集器PTFE管道A：無(wú)菌連接器囊式過(guò)濾器蓄集器PTFE管道泵B：囊式過(guò)濾器蓄集器PTFE管道泵C：陰性對(duì)照?qǐng)D2.自封式過(guò)濾器（或囊式過(guò)濾器）的提取濾芯可以浸入在合適尺寸的能提供最小的1：1 過(guò)濾面積 /體積比的惰性容器中的溶劑里。 濾筒應(yīng)在提取液中以一致的速率往復(fù)運(yùn)動(dòng)，以產(chǎn)生通過(guò)膜的動(dòng)態(tài)流動(dòng)（見圖3）。電機(jī)驅(qū)動(dòng)盤濾芯在裝有提取液的量筒中不銹鋼砝碼偏心轉(zhuǎn)子電機(jī)電機(jī)測(cè)試過(guò)濾器固定裝置圖3. 濾芯往復(fù)提取程序提取完成后，將提取液從殼體或再循環(huán)裝置中取出并收集進(jìn)行檢驗(yàn)。 當(dāng)提取過(guò)濾器時(shí)，需要記錄添加到殼體中或用于提取筒的提取溶劑的量，以及提取后收

31、集的提取溶劑的量，因?yàn)榭赡軙?huì)損失一些殘留溶劑。管道提?。河?：1的管道內(nèi)表面積與提取體積比（cm2 / mL）或?qū)嶋H接近的管道內(nèi)表面積提取溶劑吹掃管道來(lái)實(shí)現(xiàn)管道的提取。 對(duì)于內(nèi)徑小于0.5英寸的管道，請(qǐng)參閱其他組件提取下所述的提取條件。 管道的開放端用惰性封閉或夾緊，然后將填充的封閉管道放入提取條件中。 可以使用多個(gè)管道部分進(jìn)行提取以達(dá)到分析所需樣品體積。 抽出的管道可能需要置于惰性二次容納材料中，以抵消通過(guò)滲透引起的提取溶劑損失的影響。 在抽出時(shí)，封閉的管道樣品應(yīng)至少以50rpm的速度攪拌，以確保所有的表面都是濕的。萃取完成后，將萃取液從管中取出，測(cè)定體積，收集溶液進(jìn)行分析。 當(dāng)提取管道時(shí)，

32、需要記錄添加到管道中的提取溶劑的量和從管道收集的提取溶劑的量，因?yàn)榭赡軙?huì)發(fā)生提取溶劑的一些損失。 如前所述，提取溶劑的過(guò)度損失（大于20）要求重新設(shè)計(jì)和重新萃取。無(wú)菌連接器或隔離開關(guān)的提?。簾o(wú)菌連接器或隔離開關(guān)首先通過(guò)驅(qū)動(dòng)連接器或隔離開關(guān)實(shí)現(xiàn)，然后用提取溶劑填充，用惰性封閉件封閉任何開口端，并將填充和封閉的連接器或隔離開關(guān)放入提取環(huán)境中。 用于提取的連接器或隔離開關(guān)的數(shù)量由分析所需的體積決定。 在提取過(guò)程中，應(yīng)將密封的連接器或隔離開關(guān)樣品至少以50 rpm轉(zhuǎn)速攪拌。 連接器或隔離器內(nèi)表面積與提取體積比（cm2 / mL）應(yīng)保持在6：1或盡可能靠近。萃取完成后，將萃取溶液從連接器或隔離開關(guān)中取出

33、并收集用于分析。其他組分的萃?。罕?中列出的其他組分是通過(guò)密閉容器萃取提取的，其中將完整組分和適量的萃取溶液置于可關(guān)閉的惰性萃取容器中以產(chǎn)生提取單元。另外，在某些情況下，可能需要通過(guò)密閉容器提取來(lái)提取袋，過(guò)濾器，管道和連接器/隔離開關(guān)。通過(guò)將提取單元放置在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境（40°）中保持適當(dāng)?shù)某掷m(xù)時(shí)間來(lái)完成提取。提取溶液的適量是達(dá)到表面積提取體積比（cm 2 / mL）為6：1所需的體積，或者與實(shí)際相似。提取單元應(yīng)在提取期間以最小50 rpm攪拌。如果要提取的組分太大而不能適合合適尺寸的提取容器（如色譜柱），組分的一小部分代表性可用于提取物分析。應(yīng)該記錄對(duì)組件進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整所需的任何操作。與

34、標(biāo)準(zhǔn)提取方案不兼容的提取在某些情況下，因本協(xié)議的條件夸大了組分的使用條件，聚合制造組分在物理或化學(xué)上會(huì)與標(biāo)準(zhǔn)提取協(xié)議的條件不符。在表現(xiàn)出不兼容的情況下，組分的評(píng)估者必須建立與這種組分一起使用的替代提取過(guò)程。對(duì)于加速和模擬組件使用條件的適當(dāng)性，這種替代提取過(guò)程應(yīng)當(dāng)被證明和確認(rèn)合理。標(biāo)準(zhǔn)提取方案中規(guī)定的不引起不相容性的提取條件應(yīng)用于替代提取過(guò)程。如果替代提取方法涉及使用替代提取溶劑，則在替代提取過(guò)程中使用的萃取溶劑必須適合于測(cè)定有機(jī)可萃取物分布和可萃取金屬，溶劑必須與常用提取物的分析技術(shù)及可萃取金屬成分分析相容。l 有機(jī)提取物概況抽提物和提取空白物應(yīng)進(jìn)行分析測(cè)試，以確定有機(jī)可提取物的身份，并使用適當(dāng)和正交的色譜方法估算其濃度，與“藥物包裝/遞送系統(tǒng)相關(guān)的萃取物評(píng)估”一致。 可提取物的報(bào)告應(yīng)符合相關(guān)說(shuō)明和適當(dāng)?shù)膱?bào)告閾值，例如<1663>中定義的分析性排除閾值（AET）。l 可提取的金屬測(cè)試溶液：使用C1提取溶液及其相關(guān)提取空白。提取試驗(yàn)：遵照可提取金屬的提取物和空白試驗(yàn)儀器和方法<233>中規(guī)定的，包括電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度計(jì)或電感耦合等離子體質(zhì)譜分光光度計(jì)（見<730>）的指示。相關(guān)金屬：一種良好特性的塑料會(huì)測(cè)試其有意添加到聚合材料中或者由于其生產(chǎn)而合理地夾帶到材料中的所有金屬的可提取水平。這樣的金