脂質體阿霉素專家共識

1、脂質體阿霉素專家共識第一頁，共37頁幻燈片一、蒽環(huán)類藥物概述一、蒽環(huán)類藥物概述第二頁，共37頁幻燈片蒽環(huán)類藥物的適應癥急性白血病惡性淋巴瘤乳腺癌肝細胞癌卵巢癌胃癌軟組織肉瘤第三頁，共37頁幻燈片蒽環(huán)類蒽環(huán)類藥物藥物心臟心臟毒性毒性臨床臨床表現表現蒽環(huán)類藥物療效是肯定的； 蒽環(huán)類抗癌藥物的心臟毒性限制其應用第四頁，共37頁幻燈片蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）450 mg/m2（放射或合并用藥， 350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用過ADM， 800 mg/m2）柔紅霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA） 93 mg/m2阿克拉霉素（AC

2、M）2000mg（ 用過ADM 800mg ）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用過ADM等藥物， 70小時)每月一次用藥相當于連續(xù)輸注腫瘤暴露時間更長，可以克服腫瘤細胞的多藥耐藥基因 (MDR) 的表達通過滲透到新生血管中獲得腫瘤靶向性安全性改善心臟毒性風險較低脫發(fā)發(fā)生率較低中性粒細胞減少和貧血發(fā)生率低，生長因子支持需求降低多美素多美素 ( (聚乙二醇脂質體多柔比星聚乙二醇脂質體多柔比星) )Hussein MA, et al. Cancer 2002;95(10):2160-8; Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19(14):3312-22.;

3、OBrien MER, et al. Ann Oncol 2004;15(3):440-9.; Alberts DS, et al. Semin Oncol 2004;53-90.; Vail DM, et al Semin Oncol 2004;16-35.第七頁，共37頁幻燈片心臟毒性降低，臨床累積劑量達到2000mg/m2接受鹽酸多柔比星脂質體治療的患者發(fā)生心臟事件的風險顯著低于鹽酸多柔比星普通制劑組（HR=3.16，P450mg/m2時，鹽酸多柔比星脂質體治療組的患者發(fā)生心臟事件的風險并未增加。心臟事件發(fā)生率%多柔比星多柔比星脂質體累積劑量mg/m2* O Brien et al.Re

4、duced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCL(CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol.2004;15:440-449PLD心臟安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物第八頁，共37頁幻燈片 二、脂質體阿霉素在多發(fā)性骨髓二、脂質體阿霉素在多發(fā)性骨髓 瘤治療中的臨床應用瘤

5、治療中的臨床應用第九頁，共37頁幻燈片多發(fā)性骨髓瘤的治療l多發(fā)性骨髓瘤：傳統(tǒng)化療主要是含蒽環(huán)的VAD方案l新藥的出現 提高MM患者的緩解率 延長總生存至今仍不可治愈 終將進展為復發(fā)/難治MMMM每次復發(fā)間隔越來越短 控制TTP至關重要第十頁，共37頁幻燈片 Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24MR：微小緩解PR：部分

6、緩解VGPR：非常好的部分緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴格意義的完全緩解mCR: 分子學上的完全緩解至疾病進展時間（至疾病進展時間（TTPTTP）緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR時間 CR是獲得長期生存的重要預測指標: 無論對于初治還是復發(fā)的治療 緩解越深，至疾病進展時間（TTP）越長，預示總體生存越長緩解的深度與長期療效密切相關第十一頁，共37頁幻燈片蒽環(huán)類與新藥聯合使用延長TTP在體外1,2,3 及活體 4 模型中均觀察到協(xié)同效應通過多種途徑產生相互作用，提高抗腫瘤活性l硼替佐米扭轉蒽環(huán)類耐藥 NF-kB1,2, Bcl-2, P-糖蛋白, DNA

7、損傷修復3l蒽環(huán)類扭轉硼替佐米耐藥抑制 MKP-1蛋白的應激反應41Mark et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136-1144; 2Mitsiades et al. Blood. 2003;101:2377-2380; 3Hideshima et al. Blood. 2003;101:1530-1534; 4Small et al. Mol. Pharmacol. 2004;66:1478-1490.蒽環(huán)類藥物與硼替佐米或免疫調節(jié)劑具有協(xié)同作用，聯合使用可以提高患者深度緩解率，延長總體生存！第十二頁，共37頁幻燈片脂質體阿霉素用于老年脂質體阿霉素用于老年NDM

8、M-聯合聯合Thal vs MPTOffidani M, et al. Leu& Lymphoma, 2010; 51: 14441449, Italy第十三頁，共37頁幻燈片Offidani M, et al. Leu& Lymphoma, 2010; 51: 14441449, ItalyPFSOS脂質體阿霉素聯合Thal 療效優(yōu)于MPT第十四頁，共37頁幻燈片挽救治療：PLD+硼替佐米一線推薦第十五頁，共37頁幻燈片初始治療：DVD為推薦方案第十六頁，共37頁幻燈片 三、脂質體阿霉素在惡性淋巴瘤三、脂質體阿霉素在惡性淋巴瘤 治療中的臨床應用治療中的臨床應用第十七頁，共37

9、頁幻燈片惡性淋巴瘤的治療霍奇金淋巴瘤：一線治療常用方案為ABVD方案，到目前治愈率可達80%以上，復發(fā)后常采用大劑量化療聯合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一線常用方案為CHOP方案，B細胞淋巴瘤整體預后較好，10年的OS可達50%左右，T細胞淋巴瘤整體預后相對較差。淋巴瘤的治療目標治愈第十八頁，共37頁幻燈片Zaja 研究設計Daa Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687) 新診斷的老年患者 (60 歲) ，CD20+ 彌漫大B細胞淋巴瘤 分級 II-IV 或有較大病灶/疾病 中位年齡69 歲 (范圍 60-75 歲) 使用國際預后指

10、數將患者進行分層低危 = 13.3%低度-中危 = 20%高度-中危 = 43.3%高危 = 23.3% N = 30反應率反應率主要研究終點主要研究終點:I 期I, 單臂, 探索性研究6個療程脂質體多柔比星 30 mg/m2 IV第1 天 Q3W (在傳統(tǒng)CHOP-R 中替換多柔比星)潑尼松 : 100mg/d, po, 第1-5天環(huán)磷酰胺 ：750mg/m2, iv , 第1天長春新堿 : 1.4mg/m2, iv, 第1天利妥昔單抗 :375mg/m2 ，第8天（第1周期），之后周期在治療前使用第十九頁，共37頁幻燈片含含PLD的的CHOP方案總緩解率可達方案總緩解率可達76%F. ZA

11、JA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 2180第二十頁，共37頁幻燈片F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 218065.5%68.5%含含PLD的的CHOP方案兩年方案兩年EFS和和OS分別為分別為65.5%和和68.5%第二十一頁，共37頁幻燈片含含PLD的的CHOP方案安全性良好方案安全性良好F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10

12、): 2174 2180LVEF與血清肌鈣蛋白無明顯變化，心臟安全性好與血清肌鈣蛋白無明顯變化，心臟安全性好第二十二頁，共37頁幻燈片Bartlett - 研究設計Data Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9.脂質體多柔比星10 mg/m2 20 mg/m2 (D) 第1和第8天Q3W長春瑞濱 15 mg/m2 20 mg/m2 (V) 第1和第8天Q3W吉西他濱 800 mg/m2 1000 mg/m2 (G) 第1和第8天Q3W復發(fā)或難治的Hodgkins 疾病 (所有患者具有可測量的疾病)N = 91 之前未進行過造血干細胞移植( n

13、= 51)之前進行過造血干細胞移植(n = 40)患者按照之前進行過或未進行過造血干細胞移植進行分層，并分別進行評價2 - 6 療程 *最大耐受劑量, 反應率, 安全性主要研究終點主要研究終點:I -II期期, 開放性標記的開放性標記的, 復發(fā)復發(fā)HD的合作組研究的合作組研究*有反應的患者允許在 2 療程以后停藥以進行造血干細胞移植第二十三頁，共37頁幻燈片XBCA0147-07348-25之前未接受造血干細胞移植之前未接受造血干細胞移植之前接受過造血干細胞移植之前接受過造血干細胞移植n = 51n = 40脂質體多柔比星脂質體多柔比星15 mg/m2 第1和第8天Q3W 10 mg/m2 第

14、1和第8天Q3W吉西他濱吉西他濱1000 mg/m2 第1和第8天Q3W800 mg/m2 第1和第8天Q3W長春瑞濱長春瑞濱20 mg/m2 第1和第8天Q3W15 mg/m2 第1和第8天Q3WBartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. 劑量限制毒性: 黏膜炎 (未接受過移植的), 發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(移植之后的)Bartlett研究使用劑量XBCA0193-08325-6第二十四頁，共37頁幻燈片XBCA0147-07348-25ORR (%)CI 95%之前未接受造血干細胞移之前未接受造血干細胞移植植 n = 516144.5 - 75

15、.8之前接受過造血干細胞移之前接受過造血干細胞移植植 n = 407557.8 - 87.9Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. 不管之前接受過多少次治療，受試者都獲得了對治療的反應關鍵詞: ORR: 總體反應率Bartlett研究有效性第二十五頁，共37頁幻燈片與毒性較大的移植前進行的挽救治療相比，反應率是相當的對于之前移植失敗的患者，較高的反應率確定了GVD方案對之前接受過高強度治療的患者的療效對于復發(fā)性Hodgkins 淋巴瘤，GVD 是一種有效且耐受良好的移植前挽救治療方案。Bartlett et al. Ann Oncol. 200

16、7;18(6):1071-9.Bartlett研究結論第二十六頁，共37頁幻燈片NCCN指南對脂質體阿霉素的治療推薦第二十七頁，共37頁幻燈片第二十八頁，共37頁幻燈片 二、建議的脂質體阿霉素的臨床應二、建議的脂質體阿霉素的臨床應用用 第二十九頁，共37頁幻燈片適用人群：化療含蒽環(huán)類藥物的方案，可用多柔 比星脂質體替代傳統(tǒng)阿霉素體力狀態(tài)評分較差患者；器官功能低下，具有心臟毒性風險高危因素并應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的患者；紐約心臟協(xié)會（NYHA）評分認定II級以下應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物心臟病患者；年齡60歲的老年患者；需要注意蒽環(huán)遠期毒性反應、需要保護心臟功能的兒童青少年患者；伴有髓外腫塊的患者。第三十頁

17、，共37頁幻燈片心臟毒性的高危因素The cumulative anthracycline dose；Chest radio therapy；African- American ethnicity；Very young or very old age；Diabetes；HypertensionVery high or very low body weightSevere co-morbidities It can be hypothesized that patients with 3 risk factors face a five- to six fold increased risk o

18、f cardio toxicity compared with patients with no risk factor.第三十一頁，共37頁幻燈片淋巴瘤的方案與劑量：淋巴瘤的方案與劑量：1) 非霍奇金淋巴瘤 RCHOP方案：Q3W鹽酸多柔比星脂質體：30-40 mg/ m2，1小時，IV d1；環(huán)磷酰胺：750g/ m2，IV d1；長春新堿：1.4mg/ m2（最大2mg） ，IV d1；強的松 ：100mg，po，d1-5利妥昔單抗：375mg/m2，IV d0；第三十二頁，共37頁幻燈片2）復發(fā)霍奇金淋巴瘤 GVD方案：Q3W鹽酸多柔比星脂質體：15 mg/m2，1小時，IV d1，8；吉西他濱：1000 mg/m2，IV d1，8；長春瑞濱：20 mg/m2，IV d1，8；3）皮膚T細胞淋巴瘤 多柔比星脂質體