妊娠期血小板減少癥(第二部分)

1、妊娠期血小板減少癥（第二部分）免疫性血小板減少癥患者何時(shí)應(yīng)接受藥物治療？ITP 婦女孕期藥物治療的目標(biāo)是將血小板引起的局部麻醉和分娩的出血并 發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。由于這些患者的血小板功能通常是正常的，因此沒有 必要將其計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)。目前的共識(shí)建議，除分娩期外，孕婦的 治療適應(yīng)癥與其他患者的治療指征一致 （8 、36） 。妊娠合并 ITP 的治療建議 主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)和專家共識(shí)。目前尚無證據(jù)表明 ITP 孕婦的血小板閾值 有其特異性 （36） 。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀性出血、血小板計(jì)數(shù)降至 30X109/L 以 下時(shí)，或?qū)⒀“逵?jì)數(shù)增加到被認(rèn)為對(duì)手術(shù)安全的水平時(shí)， 應(yīng)開始治療 （8） 。 在分娩時(shí)

2、，對(duì) ITP 的管理基于對(duì)與分娩、硬膜外麻醉有關(guān)的產(chǎn)婦出血風(fēng)險(xiǎn) 的評(píng)估，以及建議進(jìn)行這些手術(shù)的最低血小板計(jì)數(shù) （硬膜外麻醉血小板不低 于 70x109/L ，剖宮產(chǎn)不低于 50 x109/L）（30 ，36 ，37）。妊娠期免疫性血小板減少癥的治療方法是什么？皮質(zhì)類固醇或靜脈注射免疫球蛋白 （IVIG） ，或兩者共同使用，是第一線治 療產(chǎn)婦 ITP（8 ，36） 。盡管這兩種方法都是可以接受的，但專家意見建議將 皮質(zhì)類固醇作為最長(zhǎng) 21 天療程的標(biāo)準(zhǔn)初始治療方法 （8，36） 。考慮到出血 的發(fā)生和嚴(yán)重程度、所需血小板數(shù)量增加的速度以及可能的不良反應(yīng)，應(yīng) 根據(jù)患者的具體情況調(diào)整治療方法。在最初

3、的治療過程中，沒有證據(jù)指導(dǎo) 那些反復(fù)或持續(xù)血小板減少伴出血的患者的進(jìn)一步治療 (36)潑尼松的劑量為 0.5-2 mg/kg ，每日推薦作為成人 ITP 的初始治療方案 (8， 36) 。雖然很少有數(shù)據(jù)可以區(qū)分妊娠和非妊娠婦女對(duì)ITP 的管理，但在懷孕期間，普遍的建議是先在低劑量 (10-20 毫克 /天)的情況下服用潑尼松， 然后調(diào)整到使血小板數(shù)量適當(dāng)增加的最低劑量 (8) 。4-14 天內(nèi)起效，并在 1-4 周內(nèi)達(dá)到高峰 (16) 。建議使用皮質(zhì)類固醇至少 21 天，然后逐漸減少， 直到達(dá)到維持防止大量出血的血小板數(shù)量所需的最低劑量 (36) 。靜脈注射免疫球蛋白是治療糖皮質(zhì)激素不能耐受的

4、免疫性血小板減少癥 的合適方法，可用于治療糖皮質(zhì)激素引起的明顯不良反應(yīng)或需要快速增加 血小板水平。 靜脈注射免疫球蛋白最初應(yīng)以 1g/kg 作為一次性劑量， 但如 有必要可重復(fù)使用 (36) 。 1-3 天內(nèi)起效，峰值通常在 2-7 天內(nèi)達(dá)到 (16) 。 靜脈注射丙種球蛋白治療費(fèi)用昂貴， 而且可獲得性有限。 在考慮使用 IVIG 時(shí)，謹(jǐn)慎的做法是向經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生尋求咨詢。脾切除術(shù)是對(duì)一線治療失敗的 ITP 患者的一種可選擇治療方案 (8) 。在 ITP 患者中，脾切除是能維持在 1 年和更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供長(zhǎng)時(shí)間緩解的治療方法 (36 例)。由于胎兒的風(fēng)險(xiǎn)和妊娠后期的技術(shù)困難，通常在妊娠期間避免這

5、 一手術(shù)。然而，如果有必要的話，在妊娠期間可以安全地完成脾切除術(shù)， 最好是在妊娠中期。 目前缺乏有關(guān)外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)方式 (開腹或者腹腔鏡)的數(shù)據(jù) (36) 血小板輸注只應(yīng)作為控制危及生命的出血或?yàn)椴∪诉M(jìn)行緊急手術(shù)作準(zhǔn)備 的臨時(shí)措施。大劑量 （兩倍至三倍 ）的血小板應(yīng)靜脈注射大劑量皮質(zhì)類固醇 或靜脈注射丙種球蛋白，從每 30 分鐘至 8 小時(shí)不等 （8，36） 。對(duì)血小板計(jì) 數(shù)的影響似乎是短暫的 （36） 。用于治療 ITP 的其他治療方法，如細(xì)胞毒性 藥物 （環(huán)磷酰胺或長(zhǎng)春新堿 ）、Rh D 免疫球蛋白或免疫抑制劑 （硫唑嘌呤或 利妥昔單抗 ）在妊娠期間沒有得到充分評(píng)估，可能有潛在的胎兒

6、不良反應(yīng) （8，36） 。雖然抗纖溶藥物 （如氨甲環(huán)酸 ）已在病例報(bào)告中作為血小板減少癥 患者出血的輔助治療進(jìn)行了討論，但其療效尚待證實(shí) （36） 。 免疫性血小板減少癥婦女應(yīng)接受哪些額外的特殊處理？對(duì)于無癥狀的 ITP 的妊娠期一般無需特殊護(hù)理。專家建議對(duì)無癥狀婦女每 三個(gè)月進(jìn)行一次母親血小板計(jì)數(shù)的連續(xù)評(píng)估，并且對(duì)血小板減少癥患者進(jìn) 行更頻繁的評(píng)估 （7） 。患有 ITP 的孕婦應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥、 水楊酸以 及避免創(chuàng)傷 （8） 。雖然可能會(huì)推薦口服抗血小板藥物 （如小劑量阿司匹林治 療以降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn) ），但目前尚無數(shù)據(jù)可用于已知血小板減少癥婦女 的指導(dǎo)。接受脾切除術(shù)的患者應(yīng)避免肺

7、炎球菌、流感嗜血桿菌和腦膜炎球 菌感染。如果診斷為 ITP ，應(yīng)向有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行咨詢和持續(xù)的評(píng)估是適 當(dāng)?shù)摹Ｈ焉锖喜⒚庖咝匝“鍦p少的胎兒或新生兒有無措施能否預(yù)防顱內(nèi)出 血？ITP雖然母體 ITP 患者中胎兒或新生兒顱內(nèi)出血并不常見，但可以推斷在 患者中增加孕婦血小板計(jì)數(shù)的治療方法也能改善胎兒血小板計(jì)數(shù)。然而， 藥物治療，如 IVIG 和皮質(zhì)類固醇不能可靠地預(yù)防胎兒血小板減少或改善 胎兒結(jié)局 （38） 。由于這些療法中的一些 （如 IVIG） 沒有在適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)中得到充分的測(cè)試，因 此沒有足夠的數(shù)據(jù)來推薦用于胎兒適應(yīng)癥的孕產(chǎn)婦藥物療法。沒有證據(jù)表明，對(duì)于 ITP 引起的母體血小板減少癥的胎兒，

8、剖宮產(chǎn)比陰道 分娩更安全 （8 ，36） 。然而，應(yīng)避免在分娩過程中增加對(duì)胎兒的出血風(fēng)險(xiǎn)， 包括使用胎兒頭皮電極或胎頭負(fù)壓吸引分娩（8） 。多項(xiàng)觀察性研究評(píng)估了800 多名 ITP 婦女所生的新生兒，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血的發(fā)生率低于1% ，血小板減少的嬰兒的出血性并發(fā)癥與分娩方式無關(guān) （17 、18 、39） 。大多數(shù)新生 兒出血發(fā)生在分娩后 24-48 小時(shí)，血小板計(jì)數(shù)最低 （39） 。鑒于新生兒嚴(yán)重 出血的風(fēng)險(xiǎn)很低，妊娠合并 ITP 的分娩方式應(yīng)僅根據(jù)產(chǎn)科因素來確定 （8 ， 36）。什么測(cè)試或特征可以用來預(yù)測(cè)妊娠合并免疫性血小板減少的胎兒血小板 減少的嚴(yán)重程度？沒有產(chǎn)婦試驗(yàn)或臨床特征能夠可靠地預(yù)

9、測(cè) ITP 婦女所生嬰兒血小板減少的 嚴(yán)重程度。母親的血清學(xué)檢查、預(yù)防性脾切除術(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血小板相關(guān)抗體的存在都與新生兒血小板減少癥相關(guān)性不大（39 ，40）胎兒血小板計(jì)數(shù)測(cè)定在免疫性血小板減少癥中有作用嗎？沒有證據(jù)支持常規(guī)使用產(chǎn)時(shí)胎兒血小板計(jì)數(shù) （36） 。頭皮取樣充滿不準(zhǔn)確和 技術(shù)困難，臍帶穿刺術(shù)根據(jù)適應(yīng)癥、胎齡和胎盤情況，每項(xiàng)手術(shù)有 0.6%-1.3% 的胎兒丟失風(fēng)險(xiǎn) （41 、42） 。陰道分娩和剖宮產(chǎn)的顱內(nèi)出血發(fā)生 率低，新生兒結(jié)局無明顯差別，支持 ITP 一般不需要測(cè)定胎兒血小板的觀 點(diǎn) （8 ，36） 。 對(duì)于妊娠合并免疫性血小板減少癥的嬰兒，適當(dāng)?shù)男律鷥鹤o(hù)理是什么？ 無論采

10、用哪種分娩方式，分娩都應(yīng)該在這樣的環(huán)境下完成，即熟悉該疾病 的臨床醫(yī)生可以治療任何新生兒并發(fā)癥并獲得治療所需的藥物。分娩時(shí)， 應(yīng)通過臍帶血管的靜脈穿刺來確定臍帶血的血小板計(jì)數(shù)。 肌肉注射 （如維生 素 K） 或選擇性手術(shù) （如男性包皮環(huán)切術(shù) ）應(yīng)延遲，直到血小板計(jì)數(shù)被知道。 嬰兒應(yīng)臨床觀察和血液學(xué)參數(shù)監(jiān)測(cè)， 因?yàn)檠“鍞?shù)在出生后 2 天到 5 天間 趨于最低點(diǎn) （8） 。隨著新生兒血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)增加， 通過向兒科醫(yī)生或其 他保健提供者有效地交流有關(guān)母親的信息，有助于新生兒的護(hù)理 （43） 。 血小板減少癥患者能接受局部麻醉嗎？ 目前還沒有研究評(píng)估血小板計(jì)數(shù)下限用于安全、錐管內(nèi)鎮(zhèn)痛和麻醉。沒有

11、數(shù)據(jù)支持區(qū)域麻醉的特定最低血小板計(jì)數(shù)，而且每個(gè)病例都必須單獨(dú)文獻(xiàn)只提供了有限的和回溯性的數(shù)據(jù)來解決這個(gè)問題，但是最近的一次 對(duì)來自 19 個(gè)機(jī)構(gòu)的 84 ，471 名產(chǎn)科患者的回顧性隊(duì)列研究，結(jié)合系統(tǒng)的 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)， 支持了血小板計(jì)數(shù)大于 70 x109/L 的產(chǎn)婦發(fā)生硬膜外或錐管內(nèi) 麻醉的風(fēng)險(xiǎn)極低 (小于 0.2%) 的說法 (37) 。將這一擴(kuò)大的數(shù)據(jù)外推到以前的 建議中，可以認(rèn)為硬膜外麻醉或脊髓麻醉是可以接受的 (44) 。血小板計(jì)數(shù) 為 70 x109/L 或以上的患者硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn)特別低， 前提是血小板水平 穩(wěn)定，無其他獲得性或先天性凝血疾病，血小板功能正常，且未接受任何 抗血小板或

12、抗凝治療 (37 ， 44) 。雖然小劑量阿司匹林治療并不是硬膜外麻 醉的禁忌癥，但當(dāng)小劑量阿司匹林的使用與產(chǎn)婦血小板減少癥的臨床情況 相符時(shí)，目前尚無數(shù)據(jù)可用于確定硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn) (45) 。較低的血小板 計(jì)數(shù)也是可以接受的，但目前還沒有足夠的已發(fā)表的證據(jù)來提出建議。對(duì) 于血小板計(jì)數(shù)低于 70 x109/L 的患者，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和收益做出個(gè)人決定。 什么時(shí)候應(yīng)該對(duì)可能的胎兒 - 新生兒同種免疫血小板減少癥進(jìn)行評(píng)估， 哪些 測(cè)試在診斷中有用？ 在其他原因不明的胎兒或新生兒血小板減少、出血或超聲檢查結(jié)果提示持 續(xù)的顱內(nèi)出血， 應(yīng)懷疑胎兒 - 新生兒同種免疫血小板減少癥。 實(shí)驗(yàn)室診斷包 括 HPA

13、 類型的確定，父母的接合性， 以及確認(rèn)母親抗血小板抗體對(duì)父親 (或 胎兒 - 新生兒 )血小板和不相容抗原的特異性。血小板分型可通過血清學(xué)或 基因分型來確定， 因?yàn)榇蠖鄶?shù)胎兒 -新生兒異位血小板減少癥的相關(guān)基因和 多態(tài)性已被確定。當(dāng)父親相關(guān)抗原的是雜合子時(shí)，這種血小板分型是有幫 助的，因?yàn)樘貉“蹇乖中图瓤梢杂脗鹘y(tǒng)的方法進(jìn)行，也可以用最近 從母親血液中提取胎兒細(xì)胞 DNA 進(jìn)行(46) 。從理論上講，這種方法也應(yīng) 該適用于絨毛取樣，盡管在使用這種方法時(shí)要謹(jǐn)慎，因?yàn)樵谔菏艿接绊懙那闆r下，這種方法可能會(huì)增加致敏作用 (25 ， 47) 。胎兒 -新生兒異基因 免疫性血小板減少癥的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估可

14、能是復(fù)雜的，結(jié)果可能是不明確的， 而且抗原不相容也不能總是被確定。因此，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的區(qū)域?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行 胎兒- 新生兒同種免疫血小板減少癥的檢測(cè)，該實(shí)驗(yàn)室對(duì)胎兒-新生兒同種免疫血小板減少癥具有特殊的興趣和專門知識(shí) (25) 。此外，與在這方面有 經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生咨詢和持續(xù)評(píng)估 (例如，母胎醫(yī)學(xué) )是適宜的。以人群為基礎(chǔ)的 血小板抗原不相容性篩查 (如 HPA-1a) 在理論上是有益的，但目前尚不確 定該方案在臨床上是否有用或是否具有成本效益 (48) 。另一個(gè)爭(zhēng)議的領(lǐng)域是對(duì)姐妹有妊娠合并胎兒- 新生兒異位免疫性血小板減少癥的婦女的適當(dāng)照顧。評(píng)估這些患者的血小板抗原不相容性或人類白細(xì) 胞抗原表型可能是值得

15、的 (28) 。如何確定妊娠合并胎兒 - 新生兒異基因免疫性血小板減少癥的胎兒血小板 計(jì)數(shù)？與 ITP 一樣，目前還沒有足夠的間接方法來測(cè)定胎兒血小板計(jì)數(shù)。母親的 抗血小板抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)性較差。此外，以前受影響的兄 弟姐妹的預(yù)后 (例如出生時(shí)血小板計(jì)數(shù)或分娩后識(shí)別的顱內(nèi)出血) 也不能可靠地預(yù)測(cè)胎兒血小板減少癥的嚴(yán)重程度 (28) 。目前，估計(jì)胎兒血小板計(jì)數(shù) 唯一準(zhǔn)確的方法是直接通過經(jīng)皮臍血取樣 (41) 。在胎兒 -新生兒同種免疫性 血小板減少癥 (49 例)中，11% 的胎兒采血過程中報(bào)告了嚴(yán)重的并發(fā)癥 (如緊急早產(chǎn) ) 胎兒- 新生兒異位免疫性血小板減少癥的產(chǎn)科處理是什么？

16、產(chǎn)科治療妊娠合并胎兒 - 新生兒同種免疫性血小板減少癥的主要目的是預(yù) 防顱內(nèi)出血及其相關(guān)并發(fā)癥。 然而，與 ITP 相比，與胎兒 - 新生兒同種免疫 性血小板減少相關(guān)的顱內(nèi)出血的頻率更高，說明更積極的干預(yù)措施是合理 的。此外，避免顱內(nèi)出血的策略必須在產(chǎn)前啟動(dòng)，因?yàn)樽訉m內(nèi)顱內(nèi)出血的 風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)胎兒 - 新生兒同種免疫性血小板減少癥 （抗原檢測(cè)陽(yáng)性或父親為抗原純合 ） 的胎兒的最佳管理仍然不確定。對(duì)這些胎兒的管理決定應(yīng)該是個(gè)體化的， 在開始為婦女制定任何治療計(jì)劃之前，應(yīng)當(dāng)征求熟悉這種疾病的產(chǎn)科和兒 科專家的咨詢意見。在這一研究領(lǐng)域?qū)＜覅f(xié)商一致的基礎(chǔ)上采取的辦法建 議實(shí)行分層管理 （50） 。根據(jù)在先

17、前受影響的妊娠中是否有顱內(nèi)出血發(fā)生和 發(fā)生時(shí)的孕齡 （妊娠前或妊娠 28 周時(shí)診斷 ）。孕婦因胎兒 - 新生兒異位免疫 性血小板減少癥被分成不同的組。產(chǎn)婦監(jiān)測(cè)和治療的強(qiáng)度也相應(yīng)調(diào)整。 為了增加胎兒血小板計(jì)數(shù)和避免顱內(nèi)出血，已經(jīng)使用了幾種治療方法，包 括使用 IVIG 、聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 （51 、 52）和胎兒血小板輸注 （27） 。 然而，這些療法中沒有一種在所有案例是有效的。胎兒直接應(yīng)用 IVIG 并 不能可靠地改善胎兒血小板計(jì)數(shù)，盡管只有少數(shù)病例被報(bào)道 （53 例 ）。血小 板輸注與母體血小板是一貫有效的增加胎兒血小板計(jì)數(shù)。不過，輸注的血 小板半衰期短，需要一周的時(shí)間，可能會(huì)惡化同種異體免疫。傳統(tǒng)上， 在處理胎兒 -新生兒異位免疫性血小板減少癥時(shí)， 已將胎兒采血包 括在內(nèi)， 以確定治療的必要性和有效性。 根據(jù)胎兒 - 新生兒異位免疫性血小板減少癥治療干預(yù)的前瞻性試驗(yàn)結(jié)果，早期臍帶穿刺術(shù)（妊娠 20-24 周 ）被認(rèn)為是不必要的 （51 ， 54） 。一項(xiàng)對(duì) 26 項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧表明，一種非侵 入性的治療方法， 在妊娠合并胎兒 - 新生兒同種免疫性血小板減少癥時(shí)， 每 周使用 IVIG 或不加皮質(zhì)類固醇的非侵入性管理方法在預(yù)防血小板減少所 致的胎兒和新生兒出血方面與宮內(nèi)血小板輸注同樣有效 （49） 。根據(jù)胎兒顱 內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)