中心靜脈導管纖維蛋白鞘的組織病理學特點及發(fā)生機制的研究進展

1、中心靜脈導管纖維蛋白鞘的組織病理學特點及發(fā)生機制的研究進展段青青 張麗紅 王保興 摘要：所有類別的中心靜脈通路裝置，其中心靜脈內導管表面都有纖維蛋白鞘形成，是由內皮細胞、平滑肌細胞和膠原蛋白組成的膜狀物，可直接導致導管失功。其發(fā)生機制目前主要存在兩種觀點：第一種觀點認為，纖維蛋白鞘是血液中的蛋白沉積于導管表面，繼發(fā)血栓機化而形成。第二種觀點認為纖維蛋白鞘的形成是靜脈壁中的平滑肌細胞和內皮細胞，對導管成分和相關血栓的一種生物學反應，而不單純是非細胞成分的沉積和血栓形成。了解其組織病理學成分和發(fā)生機制可指導臨床預防纖維蛋白鞘的發(fā)生，保證透析導管的通暢。關鍵詞：中心靜脈導管；纖維蛋白鞘；組織病理學；

2、發(fā)生機制隨著經濟發(fā)展、醫(yī)療保險的普及，終末期腎臟病患者得以依賴血液凈化長期存活，建立良好的血管通路是進行血液凈化治療的前題。在等待動靜脈內瘺成熟的過程中，以及不能建立有效動靜脈內瘺的透析患者，中心靜脈插管成為患者賴以生存的惟一通路。K/DOQI指南指出：目前21%終末期腎病患者應用中心靜脈導管作為透析通路。90年代資料統(tǒng)計，每年約有三百至四百萬條中心靜脈管路系統(tǒng)建立1,2。目前我國終末期腎病血液透析的患者中，中心靜脈臨時導管、帶cuff的中心靜脈導管均已廣泛使用。研究已證實，所有類別的中心靜脈通路裝置，包括有皮下隧道和沒有皮下隧道的導管，皮下埋植及由周圍靜脈插入的中心靜脈導管，其中心靜脈內都有

3、導管周圍覆蓋物，即纖維蛋白鞘形成3,4,5。纖維蛋白鞘可以直接導致中心靜脈導管失功能，并是中心靜脈狹窄的重要危險因素，故引起國內外廣泛關注。本文旨在對纖維蛋白鞘的組織病理學成分和形成機制進行總結和整理，為纖維蛋白鞘的預防和治療提供理論依據(jù)和方法。1纖維蛋白鞘的概述：纖維蛋白鞘是包裹于中心靜脈導管表面，由細胞成分和非細胞成分組成的膜狀物。它起始于導管與靜脈壁的接觸點，并與靜脈壁緊密相聯(lián)，即使導管拔出也不易被移除。據(jù)報道在首次置管發(fā)生管路功能障礙的患者中，由纖維蛋白鞘引起的在置管一周約占1.3%，平均跟蹤調查98天后約占75%6,7。纖維蛋白鞘在置管24小時后，在導管和靜脈壁接觸點開始形成，然后沿

4、管壁延伸，達到 作者單位：050051 石家莊，河北醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院腎內科 段青青與張麗紅對本文有同等貢獻，均為第一作者通信作者：王保興050051 石家莊，河北醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院腎內科Email:wbxing2011管壁全長約需要5-7天的時間8,9。纖維蛋白鞘可以導致血栓形成，管路功能障礙，繼發(fā)感染，導管拔除及拔除后肺栓塞等一系列并發(fā)癥，是危害導管功能，造成管路失功的最主要原因7。2纖維蛋白鞘的組織病理學成分：關于纖維蛋白鞘的組織病理學成分，是一個存在爭議的問題。早在1971年，一篇對55名鎖骨下靜脈插管患者尸體解剖的研究，首次對纖維蛋白鞘的組織病理學成分進行了報道。該篇文章認為纖維

5、蛋白鞘的組成成分主要為血液中纖維蛋白的沉積，強調沒有內皮化和組織化的證據(jù)8。隨后有一些相關短期研究支持該觀點10-13。進入19世紀90 年代對該問題又有了一系列新的實驗研究。1995年對52只大鼠的研究報道，所有導管的血管內部分表面都有鞘形成，由內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和大量膠原纖維組成，并證實鞘的內皮細胞存在于鞘的血管管腔側，并與靜脈穿刺點處血管自身的內皮細胞層相連續(xù)14。1996年OFarrell 等人15對15只大鼠進行硅樹脂導管頸靜脈插管。分別對置管3，7，60天的大鼠進行組織病理學研究，應用HE染色，massons trichrome染色及PTAH染色。發(fā)現(xiàn)早期在靜脈導管插

6、入點形成紅色血栓，其中含有纖維蛋白成分；7天后，血栓開始部分機化；60天后血栓完全機化，成為成熟的鞘，由大量紡錘樣成纖維細胞和膠原蛋白組成，不含有纖維蛋白成分，是一種致密的、半透明的纖維結締組織。該研究認為，所謂的“纖維蛋白鞘”僅在早期含有纖維蛋白成分，而成熟后不含該成分。含纖維蛋白的血栓易碎裂，能被溶栓劑溶解，而成熟的鞘是致密的纖維結締組織，不能被溶栓劑溶解。因此認為3-7天為血栓形成階段，是進行早期預防和干預的治療窗。但該研究樣本量較小，標本染色種類較少，時間間隔窗設計不甚合理，具有一定的局限性。1998年Xiang DZ等人9對123只大鼠頸靜脈插管進行了6個月的觀察研究。應用了掃描電鏡

7、、透視電鏡和免疫組織化學染色，對標本的組成成分進行全面的研究，確認了平滑肌細胞的參與。該研究將大鼠分為三大組，穿刺后立即拔管觀察組，插管觀察組，拔管后觀察組。穿刺后立即拔管觀察組可見，1-3天時，靜脈導管穿刺處有靜脈壁內皮缺失，并有附著血栓形成，7天后，靜脈壁內皮再生，血栓完全消失。插管觀察組可見，置管3天內，在靜脈穿刺點與導管之間有血栓形成，成為靜脈壁與導管的連接橋梁；在置管7天后，逐漸有平滑肌細胞從損傷的靜脈壁通過血栓橋向導管側遷移，這些圓胖的合成型平滑肌細胞分泌膠原蛋白，于此同時，血栓橋內有新生微血管形成，置管9天靜脈壁內皮細胞沿血栓橋爬行，覆蓋整個血栓表面，逐漸形成了由平滑肌細胞和膠原

8、蛋白為主體，由內皮細胞覆蓋表面，沿導管壁向遠端生長的鞘。隨時間延長，鞘中平滑肌細胞和微血管逐漸減少，平滑肌細胞由合成型逐漸轉化成功能型，內皮細胞由立方活躍型，逐漸轉化為扁平靜止型，膠原蛋白逐漸增多。拔管后觀察組可見，拔管后10個月，鞘仍牢固的附著在靜脈壁上，鞘內可有少量血凝塊。該研究強調平滑肌細胞遷移是鞘形成的關鍵步驟。認為鞘是一種結構穩(wěn)定的組織，不會被血流和機體的纖溶系統(tǒng)破壞。該研究提出插管組在導管中下段新的接觸點可以有第二個纖維蛋白鞘或有附壁血栓形成，與插管入口處纖維蛋白鞘無連續(xù)性。該實驗不僅應用了光鏡，還應用了掃描電鏡、透視電鏡和免疫組織化學染色，對標本分層次研究，樣本量較大，分組和時間

9、間隔較合理，首次對拔管后鞘的轉歸進行了觀察，提出了導管相關鞘的概念。2001年該研究組對兔子的實驗也支持以上觀點，并明確指出纖維蛋白鞘應稱作導管相關鞘16。2000年Suojanen等人17應用經股靜脈纖維蛋白鞘剝除術，活體剝除了8位患者的10例管周組織，通過大體觀察和HE染色進行了組織病理學分析。4例標本為長薄鞘狀物，作者認為是通常所說的纖維蛋白鞘，由大量層狀嗜伊紅組織和一定量炎細胞組成，其中一例有新鮮血栓附著。4例為大塊狀組織，作者認為是機化后的血栓，由深染的嗜伊紅組織，纖維組織，內皮細胞及大量炎細胞組成，其中一例有新鮮血栓附著。2例成分介于這兩者之間。該研究認為造成導管失功的主要原因是導

10、管周圍血栓形成，可伴或不伴纖維蛋白鞘的形成。但該研究應用圈套導絲對鞘進行剝除，在剝除過程中會造成標本成分的丟失脫落，同時在標本經過股靜脈導管鞘時，也會破壞標本的組織結構，影響其完整性。該實驗是對唯一對人類活體纖維蛋白鞘的病理學研究，但其標本例數(shù)較少，沒有進行免疫組織化學染色及電鏡觀察，具有一定的局限性。2006年對8只豬超聲介導下頸靜脈硅樹脂插管的研究顯示，纖維蛋白鞘覆蓋了整個血管內導管長度的33%-100%18。該研究分別觀察了置管7，14，30，45天時導管表面成分。置管7天時，導管周圍出現(xiàn)了由細胞成分和非細胞成分組成的覆蓋物，覆蓋物主要由平滑肌細胞，紅細胞，血栓和小區(qū)域聚集的內皮細胞，膠

11、原蛋白組成。置管14天時，鞘主要由內皮細胞、平滑肌細胞和膠原蛋白組成。置管30天和45天時，鞘中細胞成分逐漸減少，膠原蛋白逐漸增加。并且隨著插管時間的延長，內皮細胞層覆蓋在鞘表面，與插入點靜脈壁逐漸融合。在所有纖維蛋白鞘標本中都可以觀察到新生血管的生成。該研究是對大型哺乳動物的研究，與人類更為接近，但標本例數(shù)較少，存在一定的局限性。3纖維蛋白鞘的形成機理：3.1形成基礎：目前國內外對纖維蛋白鞘的形成機制還沒有定論，但普遍認為與導管相關血栓形成有關。血栓形成有三個必要因素，即血管內皮損傷，血流瘀滯及機體高凝狀態(tài)。研究證實，導管插入造成的直接內皮損傷，導管留置對靜脈壁的壓迫19，導管隨呼吸、心跳2

12、0,21及機體活動22,23對靜脈壁造成的慢性摩擦，均會導致血管內皮損傷。導管插入占據(jù)血管管腔，會造成局部血流瘀滯24,25。1997年James等人26的研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者特殊的血流動力學比正常人更易形成血栓。該研究證實，透析患者的血小板表面膜蛋白異常表達，更易被激活。并且透析器膜，透析導管表面及透析時血流動力學改變造成的剪切力增加，均可激活血小板。透析患者血漿也存在異常，如高纖維蛋白血癥，抗凝血因子的水平降低，高半胱氨酸血癥等，均造成機體的高凝狀態(tài)。以上三點的相互作用，是血液透析患者導管相關血栓形成的主要原因，被認為可能是形成纖維蛋白鞘的基礎。3.2形成過程：對于纖維蛋白鞘的形成過程，

13、目前主要存在兩種觀點。第一種觀點認為，纖維蛋白鞘是經過血液中的蛋白沉積，繼發(fā)血栓，血栓機化的過程而形成，其本質就是機化的血栓。當異物暴露在血液中，其表面會迅速形成一層厚100nm的蛋白層,這些蛋白包括纖維蛋白原，-球蛋白，白蛋白，脂蛋白，凝血因子等27。纖維蛋白原強烈吸附血小板，被吸附的血小板釋放一系列促進血栓形成的物質。-球蛋白吸附白細胞，并增強白細胞的吸附功能，促進炎性介質的釋放。而白蛋白降低血小板和白細胞的粘附作用。也有文章指出暴露在血液中的異物會直接激活凝血系統(tǒng)，使其表面沉積纖維蛋白原和纖維蛋白，隨后血小板粘附形成血小板小梁作為支架，繼而內源性凝血系統(tǒng)被激活，紅細胞和白細胞被網(wǎng)絡在小梁

14、中28。纖維蛋白鞘的形成與導管材料對血漿蛋白，血小板的吸附性，對內源性凝血途徑的激活能力及引起機體炎癥反應的程度均有關系。第二種觀點認為導管相關纖維蛋白鞘的形成是靜脈壁對導管成分和相關血栓的一種生物學反應，強調靜脈壁對損傷及異物刺激的反應，靜脈壁中的平滑肌細胞和內皮細胞在此過程中起決定性作用，而不單純是非細胞成分的沉積和血栓形成。插管造成的血管壁損傷，啟動血栓形成29,30。插管后血流動力學的改變及導管和靜脈壁之間的血液瘀滯均加速了血栓的形成。血栓機化的同時損傷處靜脈壁平滑肌細胞增殖、遷移，內皮細胞沿表面爬行覆蓋，最終形成纖維蛋白鞘。許多研究均認為靜脈壁中平滑肌細胞在纖維蛋白鞘的形成過程中起決

15、定作用。一些關于血管損傷的研究認為，損傷的內皮細胞和平滑肌細胞，分泌一系列生長因子31,32，這些生長因子通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用33,34，激活平滑肌細胞，使其由收縮型轉變?yōu)楹铣尚?，具有增殖和遷移的能力35,36，這是不同于單純血栓機化的過程。動物實驗中已證實的纖維蛋白鞘中的合成型平滑肌細胞由靜脈壁平滑肌細胞遷移而來。一些對人類插管后靜脈壁的研究證實，插管后內皮細胞損傷，隨置管時間延長，靜脈壁增厚，靜脈壁內平滑肌細胞增生，有些變?yōu)閳A胖的合成型37?？梢酝茰y，人類纖維蛋白鞘中的平滑肌細胞也有類似過程。研究認為炎癥細胞與靜脈血栓形成有關38。1975年Schwartz S39及1998年

16、Xiang DZ9都發(fā)現(xiàn)血栓中存在少量中性粒細胞，但都認為其在鞘的形成過程中不起主要作用。2000年對活體纖維蛋白鞘的剝除的報道中也提及有炎細胞的組分17，但對其作用沒有進行詳細的分析。直到2006年的豬模型試驗證實，在導管插入靜脈的部位有炎癥反應，導管放置時間較短（7天和14天）的動物以急性炎癥細胞（中性粒細胞）為主，留置時間較長（30天和45天）的動物以慢性炎癥細胞為主18。但是這些圍繞導管聚集在靜脈壁內的炎癥細胞僅在HE染色可見，而在免疫組化不能被證實。可能是由于抗體的種族特異性和活性的問題，也可能與福爾馬林固定有關。關于炎細胞在鞘形成過程中的作用，還需要進一步研究和證實。內皮細胞沿導管

17、壁外側爬行，覆蓋整個纖維蛋白鞘表面，參與纖維蛋白鞘的形成。增生活躍的血管內皮特異性表達整連蛋白3，整連蛋白拮抗肽能特異性抑制這種整連蛋白的活性40，影響內皮粘附于細胞外基質，從而降低內皮細胞的生存和增生41。2003年對雄性SD大鼠的一項研究證明，整連蛋白拮抗肽RGDFV可以影響內皮細胞的增殖及粘附生長，使纖維蛋白鞘的延伸長度降低40%，認為內皮細胞在鞘的形成中起重要作用42。內皮細胞作為一種保護膜，一方面保護鞘內結構不被纖溶系統(tǒng)溶解，另一方面使鞘表面不易形成血栓。同時該研究觀察到，纖維蛋白鞘的大體結構中有較薄透明的部分，也有較厚不透明的部分。并觀察到鞘表面的內皮細胞層存在一定的內皮損傷和內皮

18、缺失。血小板和白細胞在這些損傷處的內皮下組織粘附，纖維蛋白也在此處沉積。從而認為內皮細胞層的損傷和缺失引起纖維蛋白、血小板、紅細胞、白細胞在鞘的沉積，引起鞘的增厚，改變鞘的透明度。內皮損傷和缺失是纖維蛋白鞘薄厚不均的主要原因42。4預防和治療: 對于纖維蛋白鞘的治療，有一些研究提出了應用尿激酶和重組組織型纖維蛋白酶原激活劑的治療方案。2000年一項研究應用尿激酶與纖維蛋白鞘剝除術進行了對比43。認為尿激酶治療有效。2000年Savader和他的同事44研究了rt-PA的有效性。有效性在即刻為100%，90天持續(xù)通暢性為76%，并且沒有相關并發(fā)癥發(fā)生。隨后又有一系列相關研究均驗證了該方法的有效性

19、45,46。但是這些臨床研究，僅限于導管功能恢復，沒有影像學和組織學的證據(jù)。而1996年報道成熟的鞘不能被纖溶劑溶解15，1998年Xiang DZ9也證實，成熟的鞘不含纖維蛋白，纖溶劑無效。1973年Peter等人12報道導管周圍纖維蛋白鞘的發(fā)生率為80%，并且在鞘的末端有血栓附著，但沒有詳細描述。1998年的一篇尸體解剖的個例報道顯示一部分導管被鞘包裹，在鞘的末端有一小結節(jié)附著，小結節(jié)一直延伸到導管表面47。1996年一篇對兒童的放射影像學研究，區(qū)分出“管尖血栓”和“鞘血栓”，管尖血栓在導管尖端，鞘血栓圍繞導管末端一整圈48。但這些研究均沒有進行組織病理學分析。1996年Sivaram 等

20、人49用經食道超聲心動圖的方法觀察到兩例“鞘血栓”，但是均為附壁血栓。1999年有研究應用超聲影像學在拔管后區(qū)別出鞘樣血栓和致密血栓，但都與靜脈壁相連，且沒有組織病理學分析50。直到2001年Xiang DZ16報道，在鞘表面，尤其是鞘的末端，約50%有小結節(jié)狀鞘相關血栓形成。組織病理學證實，這些血栓有不同程度的溶解，沒有平滑肌細胞的浸潤，也沒有機化。以上研究均提示纖維蛋白鞘相關血栓易在鞘的末端形成。導管置入體內后，在透析或輸液間期，鞘作為一個支架，沿其末端，形成了許多新鮮血栓。由此認為纖溶劑溶解的是鞘末端阻塞導管的血栓，并非鞘本身。然而正是這些鞘相關血栓造成導管失功的重要原因，由于靜脈造影及

21、超聲不能區(qū)別鞘和血栓，故認為溶栓對纖維蛋白鞘有效。5小結：動物研究表明，纖維蛋白鞘是在血栓橋的基礎上，逐漸轉化為表面附有內皮細胞的細胞-膠原蛋白組織。雖然形成初期纖維蛋白成分存在，但是成熟的鞘不含纖維蛋白。目前對人類纖維蛋白鞘的組織病理學研究僅限于早期的尸體解剖和小樣本HE染色研究，尚需要進一步的探索和證實。纖維蛋白鞘的形成過程是機體對于異物的一種保護性反應，是機體自身調整修復的過程，具體形成機制，有待進一步的研究。關于纖維蛋白鞘的轉歸，1998年Xiang DZ等人9對123只大鼠頸靜脈插管的研究報道，拔管10個月后，證實鞘仍牢固的附著在靜脈壁上，不被機體纖溶系統(tǒng)清除，并可見鞘內可有少量血凝

22、塊形成。但目前對人類纖維蛋白鞘最終轉歸還沒有相關報道，推測有可能激活機體纖溶系統(tǒng)而被清除，或在隨后的一段時間內碎裂阻塞肺動脈，或長期原位存在。同時，我們認為纖維蛋白鞘如果覆在靜脈壁上，與靜脈壁逐漸融合，就成為管壁增厚的一部分，可能造成中心靜脈狹窄。 纖維蛋白鞘可以直接導致中心靜脈導管的失功，目前缺乏人類纖維蛋白鞘的組織病理學、發(fā)生機制的大樣本研究，需要進一步探索，以指導其早期預防和有效治療。參考文獻：1 Trerotola SO. Interventional radiologic placement and management of infusion catheters. In: S Sa

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