調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物

1、 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物Antiatherosclerotic Drugs (Antiatherosclerotics) Brief description 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化中常見(jiàn)而重要的類(lèi)是動(dòng)脈硬化中常見(jiàn)而重要的類(lèi)型，是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。是心肌型，是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。是心肌梗死和腦梗死的主要病因。是發(fā)達(dá)國(guó)家人口死梗死和腦梗死的主要病因。是發(fā)達(dá)國(guó)家人口死亡的主要原因，我國(guó)也有死亡率增高的傾向。亡的主要原因，我國(guó)也有死亡率增高的傾向。 血管壁硬化、管腔狹窄是一個(gè)慢和進(jìn)行性血管壁硬化、管腔狹窄是一個(gè)慢和進(jìn)行性的疾病，可能從兒童時(shí)就開(kāi)始，但也具有快

2、速的疾病，可能從兒童時(shí)就開(kāi)始，但也具有快速發(fā)展的潛力。故有發(fā)展的潛力。故有“動(dòng)粥植根于青少年，發(fā)展動(dòng)粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年在中年，發(fā)生在老年”的說(shuō)法。的說(shuō)法。 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS)n是一種在中等或大動(dòng)脈內(nèi)壁形是一種在中等或大動(dòng)脈內(nèi)壁形成的斑塊，受累動(dòng)脈的內(nèi)膜脂成的斑塊，受累動(dòng)脈的內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞質(zhì)沉著、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管平滑肌細(xì)胞的遷浸潤(rùn)以及血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生等，形成泡沫細(xì)胞、移和增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊、進(jìn)而引起動(dòng)脂紋和纖維斑塊、進(jìn)而引起動(dòng)脈增厚或變硬、彈性喪失，使脈增厚或變硬、彈性喪

3、失，使動(dòng)脈變得狹窄和血栓形成動(dòng)脈變得狹窄和血栓形成n引起重要生命引起重要生命器官和四肢血器官和四肢血流量、及供氧流量、及供氧量降低。量降低。 心臟供氧血心臟供氧血液減少，心臟液減少，心臟病發(fā)作病發(fā)作 - - 大腦供氧大腦供氧血液中斷，腦血液中斷，腦卒中卒中 - - 四肢供氧四肢供氧血液減少，壞血液減少，壞疽疽Critical Areas of AtherosclerosisAS 如何致病如何致病 病因及影響因素病因及影響因素 血脂異常血脂異常 氧自由基氧自由基 其他原因有其他原因有: 高血壓高血壓 (冠心病患者中冠心病患者中60%70%有高血壓有高血壓); 吸煙吸煙 (吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡

4、率較不吸煙者吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者 高高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍倍); 糖尿病糖尿病 (主要并發(fā)癥之一主要并發(fā)癥之一); 年齡年齡 (老年老年人易患人易患); 性別性別 (男性男性為冠心病的易患因素為冠心病的易患因素)血脂血脂 膽固醇（膽固醇（Ch） 甘油三酯（甘油三酯（TG） 磷脂（磷脂（PL）游離脂肪酸（游離脂肪酸（FFA）載脂蛋白（載脂蛋白（apo）（）（ABCDE）脂蛋白系統(tǒng)（脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿血漿膽固醇酯（膽固醇酯（CE） TC游離膽固醇（游離膽固醇（FC）乳糜微粒（乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂

5、蛋白（中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）. 氧自由基（氧自由基（oxygen free radicals, OFR）：）： OFR是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物，主要有是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物，主要有: 超氧陰離子自由基（超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基）、羥自由基(HO*)、過(guò)、過(guò)氧化氫氧化氫(H2O2)和過(guò)氧化脂質(zhì)和過(guò)氧化脂質(zhì)(ROOH)等。等。OFR的作用：的作用：產(chǎn)生大量脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（產(chǎn)生大量脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（LPO），導(dǎo)致膜的流），導(dǎo)致膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變。動(dòng)性和通透性發(fā)生改變。 直接氧化直接氧化LDL，通過(guò)產(chǎn)生，通過(guò)

6、產(chǎn)生ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過(guò)程，促損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。治療措施治療措施 動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣, , 根據(jù)作用機(jī)制不同根據(jù)作用機(jī)制不同n調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥n抗氧化劑抗氧化劑n多烯脂肪酸類(lèi)多烯脂肪酸類(lèi)n內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)藥內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)藥抗抗AS藥物分類(lèi)藥物分類(lèi)調(diào)脂藥物四類(lèi)型調(diào)脂藥物四類(lèi)型降脂貝特與他汀降脂貝特與他汀抗氧化劑用維抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類(lèi)粘多糖和多糖類(lèi)天然肝素有前景天然肝素有前景 主

7、降主降TCTC、LDL:LDL:他汀、樹(shù)脂他汀、樹(shù)脂n調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 主降主降TGTG、VLDL:VLDL:貝特、煙酸貝特、煙酸 降低脂蛋白：阿司匹林降低脂蛋白：阿司匹林n抗氧化劑：普羅布考、抗氧化劑：普羅布考、VitEVitEn多烯脂肪酸類(lèi)多烯脂肪酸類(lèi): :多烯康（海洋生物）多烯康（海洋生物） 亞油酸、亞麻酸（植物油）亞油酸、亞麻酸（植物油）n粘多糖和多糖類(lèi)：低分子肝素：伊諾肝素粘多糖和多糖類(lèi)：低分子肝素：伊諾肝素 天然類(lèi)肝素：天然類(lèi)肝素：硫酸軟骨素硫酸軟骨素n冠心舒：豬粘膜提取的含硫酸乙酰肝冠心舒：豬粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素和軟骨素的復(fù)合物素、硫酸皮膚素和軟骨素的復(fù)合物n具有

8、調(diào)血脂、降心肌耗氧、抗血小板、具有調(diào)血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和阻滯動(dòng)脈硬化形成的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和阻滯動(dòng)脈硬化形成的作用作用n抗凝血作用僅為肝素的抗凝血作用僅為肝素的1/47且口服有且口服有效效n有良好前景有良好前景1.血漿脂質(zhì)代謝紊亂血漿脂質(zhì)代謝紊亂血脂代謝紊亂有血脂代謝紊亂有原發(fā)性原發(fā)性和和繼發(fā)性繼發(fā)性之分。之分。前者是由于前者是由于遺傳缺陷遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱(chēng)酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱(chēng)為為家族性家族性脂代

9、謝紊亂。脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂（甲減）、肝病和腎病等引起的。紊亂（甲減）、肝病和腎病等引起的。第第1 1節(jié)節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 高脂血癥高脂血癥分型分型 分型分型 脂蛋白變化脂蛋白變化 血脂變化血脂變化 CM TG TC a LDL TC b VLDL及及LDL TG TC IDL TG TC VLDL TG CM 及及VLDL TG TC 血漿脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：血漿脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑： （內(nèi)源性和外源性代謝途徑）（內(nèi)源性和外源性代謝途徑）Lipoprotein Metabolism and Transport

10、 Pathways FFA 按作用機(jī)制的不同可分為：按作用機(jī)制的不同可分為： 主要影響膽固醇主要影響膽固醇合成合成的藥物的藥物 主要影響膽固醇主要影響膽固醇吸收吸收的藥物的藥物 影響影響脂蛋白脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物 其它調(diào)血脂藥其它調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥物分類(lèi)調(diào)血脂藥物分類(lèi)1.1.影響膽固醇影響膽固醇合成合成的藥物的藥物： 甲基戊二酸單酰輔酶甲基戊二酸單酰輔酶A( HMG-CoA) 還原酶抑制劑還原酶抑制劑n來(lái)源：來(lái)源： 真菌合成真菌合成n代表藥物：代表藥物： 美伐他?。婪ニ。╩evastatinmevastatin） 洛伐他?。宸ニ。╨ovastatinlova

11、statin） 普伐他?。ㄆ辗ニ。╬ravastatinpravastatin） 辛伐他?。ㄐ练ニ。╯imvastatinsimvastatin） 氟伐他?。ǚニ。╢luvastatinfluvastatin）n內(nèi)源性膽固醇（占總量?jī)?nèi)源性膽固醇（占總量70%），藥物前身或其代），藥物前身或其代謝結(jié)構(gòu)與謝結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，可與膽固醇合成的早相似，可與膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性地抑制期階段競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA還原酶活性，還原酶活性， （本類(lèi)藥物對(duì)酶的親和力比（本類(lèi)藥物對(duì)酶的親和力比HMG-CoA高高1000倍）倍） HMG-CoA還原酶是還原酶是Ch合成的限速酶合成的限速酶

12、HMG-CoA MVA(甲羥戊酸）甲羥戊酸） 鯊烯鯊烯 Ch作用機(jī)制作用機(jī)制 - 阻礙內(nèi)源性阻礙內(nèi)源性Ch合成、代償性地增加了肝細(xì)胞膜合成、代償性地增加了肝細(xì)胞膜 上上LDL受體的合成、降低血漿受體的合成、降低血漿LDL水平、水平、 阻礙阻礙VLDL的合成和釋放的合成和釋放 - 大劑量能輕度降低血漿大劑量能輕度降低血漿TG水平水平 - 輕度增加輕度增加HDL-C水平水平 - 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎和穩(wěn)定改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎和穩(wěn)定AS斑塊的作用。斑塊的作用。 大量臨床研究證實(shí)大量臨床研究證實(shí) ，可以降低冠心病、心肌梗死的發(fā)，可以降低冠心病、心肌梗死的發(fā) 病率和死亡率病率和死亡率藥理作用藥理作用

13、n用于各種原發(fā)性（雜合子家族性高膽固醇用于各種原發(fā)性（雜合子家族性高膽固醇血癥、血癥、III型高脂蛋白血癥）和繼發(fā)性高膽型高脂蛋白血癥）和繼發(fā)性高膽固醇血癥（糖尿病性、腎性高脂血癥）。固醇血癥（糖尿病性、腎性高脂血癥）。n多數(shù)多數(shù)statins對(duì)對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥患者（不能合成患者（不能合成LDL受體）受體）無(wú)效，即無(wú)降無(wú)效，即無(wú)降低低LDL作用，而作用，而atorvastin對(duì)該類(lèi)患者有對(duì)該類(lèi)患者有效。效。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n 19991999年，年，健康報(bào)健康報(bào)對(duì)他汀有一個(gè)代表性的評(píng)述：對(duì)他汀有一個(gè)代表性的評(píng)述：“他汀類(lèi)藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)界里程碑式的重要成果，他

14、汀類(lèi)藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)界里程碑式的重要成果，相當(dāng)于青霉素對(duì)肺炎、風(fēng)濕病的征服，醫(yī)學(xué)界稱(chēng)之為相當(dāng)于青霉素對(duì)肺炎、風(fēng)濕病的征服，醫(yī)學(xué)界稱(chēng)之為血脂革命血脂革命或是或是他汀革命他汀革命”。 席卷全球的席卷全球的“他汀風(fēng)暴他汀風(fēng)暴” 2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代，橫掃歐美的年代，橫掃歐美的STATIN STORM“STATIN STORM“他汀風(fēng)他汀風(fēng)暴暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場(chǎng)革命，他汀類(lèi)，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場(chǎng)革命，他汀類(lèi)物質(zhì)被世界公認(rèn)為人類(lèi)有史以來(lái)最有效調(diào)脂、降壓和物質(zhì)被世界公認(rèn)為人類(lèi)有史以來(lái)最有效調(diào)脂、降壓和防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)可與防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)

15、學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)可與青霉素相提并論：青霉素相提并論：1 1、腦中風(fēng)和腦梗塞、腦中風(fēng)和腦梗塞 “對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預(yù)防性給他對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預(yù)防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減少。少?！?-美國(guó)哈佛大學(xué)美國(guó)哈佛大學(xué)n2 2、冠心病和心肌梗塞、冠心病和心肌梗塞 “許多大型研究已證實(shí)他汀類(lèi)降低心臟病患者死亡許多大型研究已證實(shí)他汀類(lèi)降低心臟病患者死亡率達(dá)率達(dá)30%30%?！?-美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHAAHA）新聞公報(bào)（）新聞公報(bào)（2001.8.302001.8.30）n “他汀類(lèi)可以非常顯著地降低心臟病患

16、者患各種心他汀類(lèi)可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險(xiǎn)。血管病的危險(xiǎn)?！?-具有里程碑意義的大型國(guó)際冠心病二級(jí)預(yù)防研究具有里程碑意義的大型國(guó)際冠心病二級(jí)預(yù)防研究n3 3、心絞痛、心絞痛 “ “顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)（顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)（14%14%對(duì)對(duì)32%32%）和住院病死）和住院病死率（率（3%3%對(duì)對(duì)14%14%）。）?！?-國(guó)際國(guó)際PTTPTT研究研究n4 4、降低血脂、降低血脂 “ “使家族性高脂血癥患者平均延長(zhǎng)壽命使家族性高脂血癥患者平均延長(zhǎng)壽命7 7年。年?！?-日本日本醫(yī)學(xué)論壇報(bào)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)n “據(jù)據(jù)4 4年臨床觀察年臨床觀察44444444例患者，服藥組患者的總膽例患者，

17、服藥組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降25%25%、35%35%、10%10%，高密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白升高8%8%?！?” -北歐北歐4S4S試驗(yàn)。試驗(yàn)。n5 5、血管硬化、血管硬化 “ “急性冠狀動(dòng)脈綜合癥發(fā)作后，早期應(yīng)用為期急性冠狀動(dòng)脈綜合癥發(fā)作后，早期應(yīng)用為期6 6周周的治療，血管內(nèi)皮功能可得到迅速改善。的治療，血管內(nèi)皮功能可得到迅速改善?！?-加拿大加拿大DupuisDupuisn6 6、高血壓、高血壓 “他汀類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用確已使冠心病及高血壓他汀類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用確已使冠心病及高血壓防治進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代，調(diào)脂治療在國(guó)外已有好

18、的進(jìn)展，防治進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代，調(diào)脂治療在國(guó)外已有好的進(jìn)展，逐漸成為冠心病、高血壓三大現(xiàn)代療法之一。逐漸成為冠心病、高血壓三大現(xiàn)代療法之一?！?-中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)n 由于他汀類(lèi)物質(zhì)在防治冠心病、心肌梗塞、腦中風(fēng)、由于他汀類(lèi)物質(zhì)在防治冠心病、心肌梗塞、腦中風(fēng)、 腦梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越療效，腦梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越療效，20002000年年他汀類(lèi)藥物在全球的銷(xiāo)售額已達(dá)他汀類(lèi)藥物在全球的銷(xiāo)售額已達(dá)167167億美元，成為全球億美元，成為全球銷(xiāo)量第一的心腦血管疾病防治產(chǎn)品，在美國(guó)就有銷(xiāo)量第一的心腦血管疾病防治產(chǎn)品，在美國(guó)就有20002000萬(wàn)萬(wàn)人常年服用此類(lèi)藥物，自人

19、常年服用此類(lèi)藥物，自19871987年洛伐他汀由美國(guó)年洛伐他汀由美國(guó)FDAFDA批批準(zhǔn)上市后，幾種新的他汀類(lèi)藥物相繼出現(xiàn)：辛伐他汀、準(zhǔn)上市后，幾種新的他汀類(lèi)藥物相繼出現(xiàn)：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。n不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1 1、較少而輕，大劑量偶見(jiàn)胃腸反應(yīng)、頭痛等、較少而輕，大劑量偶見(jiàn)胃腸反應(yīng)、頭痛等 2 2、橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥 是較為嚴(yán)重的副反應(yīng)，其是較為嚴(yán)重的副反應(yīng)，其中西立伐他汀尤為突出，產(chǎn)生高劑量致死性反中西立伐他汀尤為突出，產(chǎn)生高劑量致死性反應(yīng)。因此應(yīng)。因此20012001年拜爾公司主動(dòng)從市場(chǎng)上撤出了年拜爾公司主動(dòng)從市場(chǎng)上撤出了該

20、產(chǎn)品拜斯汀。該產(chǎn)品拜斯汀。 # # 使用中，使用中， 控制劑量、及合用藥物品種；控制劑量、及合用藥物品種； 觀察肌痛、肝功等觀察肌痛、肝功等n代表藥物：代表藥物：1 1）考來(lái)烯胺又稱(chēng)消膽胺、降脂樹(shù)脂）考來(lái)烯胺又稱(chēng)消膽胺、降脂樹(shù)脂1 1號(hào)。號(hào)。2 2）考來(lái)替泊又稱(chēng)降膽寧）考來(lái)替泊又稱(chēng)降膽寧n為堿性陰離子交換樹(shù)脂的氯化物，是苯乙烯和二為堿性陰離子交換樹(shù)脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，不易被消乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，不易被消化酶破壞?；钙茐?。2. . 影響膽固醇吸收的藥物影響膽固醇吸收的藥物： 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂 （bile acid binding

21、resin)藥理作用藥理作用n 攝入的脂類(lèi)，經(jīng)過(guò)水解，以膽汁酸作為主要的攝入的脂類(lèi)，經(jīng)過(guò)水解，以膽汁酸作為主要的代謝去路。通常，代謝去路。通常，95%95%可在十二指腸的下部和空可在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。腸的上部被吸收。n口服考來(lái)烯胺后，口服考來(lái)烯胺后，螯合膽汁酸結(jié)合螯合膽汁酸結(jié)合，降低對(duì)外源，降低對(duì)外源性膽固醇的吸收和增加對(duì)肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，性膽固醇的吸收和增加對(duì)肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，使膽固醇排泄量增加使膽固醇排泄量增加1010倍之多倍之多。降低低密度脂蛋。降低低密度脂蛋白（白（LDLLDL）水平，最終降低膽固醇濃度。）水平，最終降低膽固醇濃度。LDLLDL受體受體乙酸乙酸

22、膽固醇膽固醇膽汁酸膽汁酸7 羥化酶羥化酶HMGCoA還原酶還原酶腸腔腸腔膽固醇膽固醇結(jié)合劑結(jié)合劑 +膽酸膽酸肝臟肝臟x膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂的調(diào)血脂作用機(jī)理膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂的調(diào)血脂作用機(jī)理應(yīng)用及不良反應(yīng)應(yīng)用及不良反應(yīng)n用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險(xiǎn)，長(zhǎng)期癥，降低動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險(xiǎn)，長(zhǎng)期用藥降低心肌梗塞死亡用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞和非致命心肌梗塞19%，是目前，是目前最安全最安全的降膽固醇藥物。的降膽固醇藥物。n病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時(shí)增加堿病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時(shí)

23、增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。收。3. 3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物：影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物： 煙酸（煙酸（nicotinic acid) 煙酸是一種維生素，在大劑量如克級(jí)濃度應(yīng)用時(shí)，煙酸是一種維生素，在大劑量如克級(jí)濃度應(yīng)用時(shí)，則為一種廣譜降血脂藥，對(duì)多種高血脂有效則為一種廣譜降血脂藥，對(duì)多種高血脂有效n藥理作用藥理作用n煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對(duì)多種類(lèi)煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對(duì)多種類(lèi)型高脂蛋白血癥均有效，可通過(guò)降低極低型高脂蛋白血癥均有效，可通過(guò)降低極低密度脂蛋白（密度脂蛋白（VLDLVLDL）水平迅

24、速降低血漿中）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDLLDL）。）。 因此有抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的作用。因此有抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的作用。n作用機(jī)制：作用機(jī)制： 通過(guò)多種途徑影響脂蛋白的合成通過(guò)多種途徑影響脂蛋白的合成 1 1）抑制脂肪組織水解）抑制脂肪組織水解TGTG，減少游離脂肪酸，減少游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，從而減少肝合成轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，從而減少肝合成TGTG的原料的原料 2 2）在肝臟通過(guò)影響脂肪酸氧化以及增加）在肝臟通過(guò)影響脂肪酸氧化以及增加apoBapoB的降解減少的降解減少TG TG 合成。合成。TGTG合成減少合成減少應(yīng)用及不

25、良反應(yīng)應(yīng)用及不良反應(yīng)n除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類(lèi)型的高脂蛋白血癥，降低高種類(lèi)型的高脂蛋白血癥，降低高VLDLVLDL和和LDLLDL。對(duì)于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有對(duì)于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V V型高脂蛋白血型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。癥病人，煙酸是首選藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用顯著長(zhǎng)期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率?？偹劳雎?。n煙酸治療開(kāi)始時(shí)，因煙酸擴(kuò)張血管常致面煙酸治療開(kāi)始時(shí)，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。紅和皮膚瘙癢。n由于不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受限由于不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受限。4 4、苯氧

26、酸類(lèi)、苯氧酸類(lèi)l 最早的苯氧酸類(lèi)氯貝特（氯貝丁酯）最早的苯氧酸類(lèi)氯貝特（氯貝丁酯） 降脂作用明顯、不良反應(yīng)多。降脂作用明顯、不良反應(yīng)多。 新的苯氧酸類(lèi)、藥效強(qiáng)、毒性低、有吉非貝齊，苯扎貝特、新的苯氧酸類(lèi)、藥效強(qiáng)、毒性低、有吉非貝齊，苯扎貝特、菲諾貝特等。菲諾貝特等。l 藥理作用：藥理作用： 降低病人血漿降低病人血漿TG、VLDL、IDL 含量，使含量，使HDL 含量升高。含量升高。（對(duì)單純高對(duì)單純高TG 血癥患者的血癥患者的LDL 無(wú)效無(wú)效，但對(duì)高膽固醇血癥患，但對(duì)高膽固醇血癥患者的者的LDL下降下降15%。此外，本類(lèi)藥物抗血小板聚集、抗凝血。此外，本類(lèi)藥物抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿黏度、

27、增加纖溶酶活性。和降低血漿黏度、增加纖溶酶活性。l作用機(jī)制：作用機(jī)制： 降低降低TG、VLDL、IDL 與增加與增加LPL活性有關(guān)，也與減少活性有關(guān)，也與減少VLDL 在肝臟中合成與分泌有關(guān)。在肝臟中合成與分泌有關(guān)。（二）抗氧化藥（二）抗氧化藥Antioxidants 過(guò)度氧化和自由基可以使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對(duì)過(guò)度氧化和自由基可以使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對(duì)LDL修飾，修飾，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，VC、VE、 -胡蘿卜素、黃酮類(lèi)化合物胡蘿卜素、黃酮類(lèi)化合物普羅布考（普羅布考（probucol)-藥理學(xué)作用藥理學(xué)作用-降低降低TC水平，同時(shí)降低水平，同時(shí)降低LDL-C 和和HDL-C-阻止阻止LDL氧化修飾，防止氧化修飾，防止ox-LDL形成及致形成及致AS作用作用-長(zhǎng)期治療降低