不明原因慢性咳嗽的診斷探討

1、基金項(xiàng)目:廣州市科技攻關(guān)重點(diǎn)基金資助項(xiàng)目(2002Z22E0091作者單位:510120廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所(馬洪明現(xiàn)在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科、朱禮星現(xiàn)在廣東省東莞市長(zhǎng)安人民醫(yī)院呼吸科論著不明原因慢性咳嗽的診斷探討馬洪明朱禮星賴克方朱彤孫寶清歐陽銘鐘南山【摘要】目的探討不明原因慢性咳嗽的病因診斷及其分布。方法采用Irwin慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序,并補(bǔ)充誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢查,對(duì)慢性咳嗽的病因進(jìn)行分類,并針對(duì)病因進(jìn)行特異性治療。結(jié)果應(yīng)用該方法對(duì)86例慢性咳嗽患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),病因確診率為8915%(77/86。其中咳嗽變異型哮喘(C VA為2719%(24/86,鼻后滴漏綜合征

2、(PNDs為2516%(22/86,嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(E B為1511%(13/86,胃食管反流(GER為1410%(12/86,雙病因?yàn)?10%(6/86,病因未明為1015%(9/86。經(jīng)過針對(duì)病因特異性治療,有9315%(72/77患者的咳嗽癥狀明顯減輕或消失。結(jié)論除了C VA、PNDs和GER等病因外,E B亦是慢性不明原因咳嗽的常見病因;試驗(yàn)性病因治療有效是確診病因的重要環(huán)節(jié)?！娟P(guān)鍵詞】慢性咳嗽;病因;診斷E tiological diagnosis of chronic cough with unknow n causesMA Hong2ming,ZH U Li2xing,LA

3、I K e2fang, ZH U Tong,SUN Bao2qing,OUY ANG ming,ZH ONG Nan2shan1Guangzhou Institute o f Respiratory Diseases, Fir st Affiliated Hospital,Guangzhou Medical College,Guangzhou510120,China【Abstract】ObjectiveT o explore the spectrum and frequency of causes for chronic cough in Chinese patients1Methods86p

4、atients with chronic cough were enrolled in the study1The diagnostic procedure was based on the anatomical protocol for diagnosing chronic cough designed by Irwin,and additional cytological assay was performed for sputum induced by hypertonic saline aeros ol inhalation1The efficacy of therapy specif

5、ic to the diagnosis was evaluated1R esultsDefinite diagnosis was made in77(8915%out of the86patients with chronic cough1The m ost comm on causes included cough variant asthma(C VA(24/86,2719%,postnasal drip syndrome(PNDs(22/86,2516%,eosinophilic bronchitis(E B(13/86,1511%,and gastroes ophageal reflu

6、x(GER(12/86,1410%1A fter active management based on the diagnosis,cough improved in72patients (9315%1ConclusionsIn addition to C VA,PNDs and GER,eosinophilic bronchitis is als o an important cause of chronic cough1A positive response to the specific therapy is essential to a definite diagnosis1【K ey

7、 w ords】Chronic cough;E tiology;Diagnosis咳嗽是一種保護(hù)性反射,但過于頻繁的咳嗽則給機(jī)體帶來不適。通常將持續(xù)時(shí)間超過3周、無明顯肺疾病證據(jù)的咳嗽稱為慢性咳嗽。由于其病因多,發(fā)病機(jī)制不清楚,而且有些疾病僅表現(xiàn)為咳嗽,所以診治慢性咳嗽有時(shí)相當(dāng)困難1,2。自從應(yīng)用1981年提出并于1990年修改的Irwin慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序以來,慢性咳嗽的診治取得很大進(jìn)展3。但由于現(xiàn)行的慢性咳嗽診斷程序,不評(píng)價(jià)氣道炎癥,無法診斷近年發(fā)現(xiàn)的嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(E B。E B是引起慢性咳嗽的一個(gè)重要原因,大約占慢性咳嗽的10%20%4,5,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的治療效果好。近10

8、年來,隨著誘導(dǎo)痰技術(shù)的改進(jìn)和檢測(cè)方法的完善,使其可成為臨床評(píng)價(jià)氣道炎癥的常規(guī)檢查6,也是確診E B所必須的方法之一。國(guó)內(nèi)有關(guān)慢性咳嗽的報(bào)道集中在咳嗽變異型哮喘(C VA上,尚沒有對(duì)慢性咳嗽病因及其分布的系統(tǒng)研究報(bào)道,因而我們對(duì)不明原因慢性咳嗽的診斷進(jìn)行探討,并評(píng)價(jià)治療在病因診斷中的作用,為進(jìn)一步診治和研究慢性咳嗽打下基礎(chǔ)。對(duì)象與方法一、對(duì)象收集2001年3月2002年4月廣州呼吸疾病研究所?？崎T診因咳嗽而就診的患者,對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的106例患者,采用Irwin慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序+誘導(dǎo)痰進(jìn)行診治。獲得完整資料的病例86例,男33例,女53例;年齡1668歲,平均年齡(40±23歲;

9、中位咳嗽時(shí)間15個(gè)月(016242個(gè)月;誘導(dǎo)痰資料以9名非吸煙正常者作為對(duì)照組,男3名,女6名,年齡1859歲,平均年齡(37±18歲;均無咳嗽。二、診斷依據(jù)納入本研究的慢性咳嗽患者必須符合下列標(biāo)準(zhǔn)123,7:(1咳嗽為惟一或主要癥狀,無痰或咳少許白色黏痰;(2咳嗽時(shí)間>3周;(3X線胸片或CT 檢查無異常;(4非吸煙者,或吸煙者戒煙4周后仍咳嗽者;(5非血管緊張素抑制劑(ACEI治療者,或停用4周后仍咳嗽者;(6年齡>14歲者;(7近8周內(nèi)無上呼吸道感染,或觀察8周后仍然咳嗽者。三、診斷要點(diǎn)常見的慢性咳嗽病因診斷要點(diǎn):(1C VA7;(2 E B4;發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽;

10、誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞>0103;肺功能正常;組胺激發(fā)試驗(yàn)陰性;口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效;(3胃食管反流(GER性咳嗽8;(4鼻后滴漏綜合征(PNDs7:發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽;鼻炎、鼻竇炎的病史;鼻后滴流和(或咽后壁黏液附著感;檢查發(fā)現(xiàn)咽后壁有黏液附著、鵝卵石樣觀;鼻竇片或鼻竇CT示,鼻竇黏膜增厚>6mm或竇腔模糊不清或有液平;經(jīng)治療(如鼻血管收縮劑、鼻吸入糖皮質(zhì)激素、抗生素后,咳嗽明顯減輕。四、診斷程序采用Irwin慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序+誘導(dǎo)痰: (1仔細(xì)詢問病史和體格檢查;(2胸部X線檢查;(3戒煙或停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,觀察4周;(4根據(jù)以上信息,選擇進(jìn)一步檢查。包括肺功能

11、+組胺激發(fā)試驗(yàn)、鼻竇平片、變應(yīng)評(píng)價(jià)、食管鋇餐透視和(或24h pH值測(cè)定,然后根據(jù)需要進(jìn)行纖維支氣管鏡、肺CT、鼻竇CT和非侵入性心臟檢查;(5對(duì)所有患者做誘導(dǎo)痰檢查。五、誘導(dǎo)痰及處理方法采用Brightling等9報(bào)道的方法,并進(jìn)行適當(dāng)修改:用3%高滲鹽水超聲霧化吸入1520min,用力咳痰至培養(yǎng)皿,向痰液內(nèi)加入4倍體積的011%的二硫蘇糖醇(DTT,渦旋震蕩10min,再加入等量的磷酸鹽緩沖液(P BS震蕩5min,2000r/min離心10 min,上清液分裝,-70凍存待檢。沉淀用P BS液懸浮,用錐蟲藍(lán)拒染法鑒定細(xì)胞活力,>50%為合格痰。計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù),制作細(xì)胞涂片,蘇木精2伊

12、紅(HE染色,光鏡下進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分類。六、食管pH值測(cè)定方法及標(biāo)準(zhǔn)參見朱禮星等10報(bào)道。七、常見病因的治療方法11C VA:每次吸入布地奈德干粉劑200400g,每天2次,共4周以上,也可同時(shí)每天1次口服潑尼松1015mg,共1周;每次吸入沙丁胺醇200400g,每天2次或福莫特羅415910g,每天12次;緩釋茶堿每次012014g,每天1次口服,共4周以上。21PNDs:鼻腔滴麻黃堿+氯雷他定10mg,每晚1次,共24周;鼻腔吸入丙酸倍氯米松50g或氟替卡松50g,每天2次,共24周以上;有鼻竇炎者,診斷明確即給予抗生素治療,急性鼻竇炎應(yīng)用2周,慢性鼻竇炎應(yīng)用4周以上。31E B:每天吸入布

13、地奈德干粉劑200400g,每天2次,共24周,也可每天同時(shí)口服潑尼松1015mg,或甲潑尼龍每天812mg,共1周。41GER:首先調(diào)整生活飲食習(xí)慣輔以藥物治療:以奧美拉唑20mg(每天2次+多潘立酮(商品名:嗎叮啉10mg,每天3次,共治療46周,若癥狀好轉(zhuǎn),改用雷尼替丁150mg(每天2次+多潘立酮10 mg(每天3次,共治療8周以上。八、療效標(biāo)準(zhǔn)咳嗽次數(shù)減少50%以上,同時(shí)咳嗽不再干擾工作和生活為有效。九、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS1010統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以 x±s表示,多組間的比較采用單因素方差分析,多組間兩兩比較采用最小顯著差異法(LS D。癥狀陽性預(yù)計(jì)值的計(jì)算:針

14、對(duì)病因特異性治療后,咳嗽部分或完全消失,即可確診為該病因。確診的具有某種病因癥狀的例數(shù)除以其總例數(shù),即為該病因癥狀的陽性預(yù)計(jì)值。結(jié)果一、病因分布2001年3月2002年4月,主要因咳嗽而就診廣州呼吸疾病研究所部分專家門診的各類患者共500余例,占同期門診量的20%左右。其中符合初選標(biāo)準(zhǔn)的患者共106例,能夠配合完成整個(gè)慢性咳表2各病因組患者誘導(dǎo)痰中細(xì)胞學(xué)分類比較( x ±s 病因分組例數(shù)細(xì)胞總數(shù)(109/L E OS中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞CVA 組24313±211011720±011400#0141±012130141±011701010

15、0±010100PNDs 組22211±117010050±010*±012930140±0128010100±010090GER 組12219±116010120±010*±013030144±0121010180±010120E B 組13213±115011870±011603#0140±011930138±0116010200±010170病因未明組9115±110010020±010*±01100

16、176±0112010010±010010正常對(duì)照組9115±112010020±0100200122±01100175±0110010060±01007F 值1151761994319575105801836P 值011960100001003010*注:與正常對(duì)照組和病因未明組比較3P <0105,#P <0101嗽病因診斷程序者86例,最終確定病因診斷者77例,病因診斷率為8915%(77/86。其中C VA 為2719%(24/86,PNDs 為2516%(22/86,E B 為1511%(13/86,G

17、ER 為1410%(12/86,雙病因?yàn)?10%(6/86,病因未明為1015%(9/86。各個(gè)病因組患者的一般資料,見表1。表1各個(gè)病因組患者的一般資料病因分組例數(shù)男例數(shù)(%女例數(shù)(%咳嗽時(shí)間月(范圍3變應(yīng)原皮試陽性例數(shù)(%CVA 組2411(4613(5424(79811(46PNDs 組228(3614(645(212013(59E B 組133(2310(777(4965(39GER 組125(427(5824(62401(8雙病因組62(334(6712(91111(17病因未明組94(445(568(6182(22注:3中位數(shù)(最短時(shí)間最長(zhǎng)時(shí)間二、誘導(dǎo)痰E B 、C VA 患者中嗜

18、酸粒細(xì)胞(E OS 增高,兩者比較差異無顯著性(P >0105,與正常對(duì)照組和其他各組間比較差異有顯著性(P <0105。PNDs 和GER 組中中性粒細(xì)胞數(shù)增高,與正常對(duì)照組比較差異有顯著性(P <0105,與E B 、C VA 患者比較差異無顯著性(P >0105,見表2。三、癥狀診斷慢性咳嗽的陽性預(yù)計(jì)值具有1個(gè)以上C V A 癥狀(夜間咳嗽、冷空氣、運(yùn)動(dòng)和吸入變應(yīng)原激發(fā)的咳嗽者39例(39/86,4513%,最后證實(shí)診斷為24例(24/86,2719%,陽性預(yù)計(jì)值為62%(24/39;具有1個(gè)以上PNDs 癥狀(清喉、鼻后滴的感覺、流涕、鼻炎或鼻竇炎史者36例(3

19、6/86,4119%,最后證實(shí)診斷為18例(18/86,2019%,陽性預(yù)計(jì)值為50%(18/36;具有1個(gè)以上GER 癥狀(吞咽痛、飯后咳嗽、反酸噯氣、上腹部灼熱感者18例(18/86,2019%,最后證實(shí)診斷為9例(9/86,1015%,陽性預(yù)計(jì)值為50%(9/18。四、治療效果77例經(jīng)過特異性治療后,咳嗽明顯減輕或消失72例,有效率為9315%(72/77。其余5例(5/77,6.5%僅有部分緩解,其中C VA +PNDs 3例(3/77,316%,C VA 1例(1/77,1.3%,PNDs +GER 1例(1/77,1.3%。不同病因的治療反應(yīng)時(shí)間不一樣。E B 起效最快(1周,達(dá)最

20、佳療效也最快(12周;GER和雙病因起效慢(34周,達(dá)最佳療效時(shí)間最慢(78周。維持治療多需數(shù)周數(shù)月。雙病因治療有效率為33%(2/6例。討論慢性咳嗽是臨床上常見問題。國(guó)外多數(shù)研究顯示,PNDs 、C VA 和GER 單獨(dú)或合并引起90%以上的慢性咳嗽,而國(guó)內(nèi)尚少這方面的報(bào)道。在我們呼吸科?？崎T診中,主要因咳嗽而就診者占門診總量的20%左右,僅依據(jù)病史、體格檢查、胸片或肺功能的結(jié)果,病因常不能明確,治療效果較差。應(yīng)用Irwin 慢性咳嗽解剖學(xué)診斷程序輔以誘導(dǎo)痰分析,在本組86例患者中確定了77例患者的病因,最常見的病因依次是C VA 、PNDs 、E B 、GER ,它們單獨(dú)或者合并引起慢性咳

21、嗽病因的約為8915%。與國(guó)外的報(bào)道有些差異7,E B 在本組中占有相當(dāng)大的比例(15%,與Brightling 等9的報(bào)道類似。E B 是近年提出的疾病診斷,表現(xiàn)為慢性咳嗽或晨咳少許黏痰,肺功能正常,乙酰甲膽堿(或組胺激發(fā)試驗(yàn)陰性,沒有可逆性氣流阻塞的證據(jù),糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好11。數(shù)個(gè)小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)E B 可以引起10%20%非吸煙成年人的慢性咳嗽4,5,但由于現(xiàn)行實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查并不包括誘導(dǎo)痰,根本不可能發(fā)現(xiàn)E B 。近年來,隨著誘導(dǎo)痰方法的改善和處理方法的標(biāo)準(zhǔn)化,除細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞分類的重復(fù)性較差外,嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞分類和上清液液相成分具有良好的重復(fù)性12,使其

22、作為臨床檢查成為可能。而且誘導(dǎo)痰檢查發(fā)現(xiàn)E B和C VA都表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞為主的氣道炎癥,而PNDs 和GER表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞性氣道炎癥,對(duì)診治具有指導(dǎo)作用,因此有必要把誘導(dǎo)痰增加至慢性咳嗽的診斷程序中去。采用Irwin解剖學(xué)診斷程序不能僅憑病史、體格檢查或輔助檢查的陽性發(fā)現(xiàn),來確定慢性咳嗽的病因診斷。本組研究也表明,各種癥狀的陽性預(yù)計(jì)值僅在55%左右。必須在針對(duì)某種病因進(jìn)行特異性治療后,患者咳嗽消失或者明顯減輕,才能確定其病因7,13。那么是否所有慢性咳嗽均需要進(jìn)行全部各項(xiàng)檢查?一方面不現(xiàn)實(shí),同時(shí)也未必需要。結(jié)合我們的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)和操作本身的復(fù)雜程度,以及近年來慢性咳嗽的有關(guān)研究進(jìn)展,提出了改進(jìn)

23、的慢性咳嗽病因診斷程序。(1首先詳細(xì)詢問病史、體格檢查、耳鼻喉?？茩z查、常規(guī)胸片,再做誘導(dǎo)痰、肺功能+組胺激發(fā)試驗(yàn)。若提示C VA或E B,可進(jìn)行特異性治療,咳嗽減輕或消失即可診斷;(2無效或療效不顯著者、經(jīng)過前述檢查未能提出診斷者,選擇以下1種(或幾種檢查:鼻竇片、鼻咽鏡;食管pH值測(cè)定;纖維支氣管鏡、高分辨率CT;若分別有所提示PNDs、GER或其他疾病,則給予相應(yīng)的治療,若咳嗽減輕或消失即可診斷;(3無效則再仔細(xì)評(píng)估病史和檢查結(jié)果,尋找線索,依照從易到難的原則,選擇有關(guān)檢查,根據(jù)疑診給予特異性治療,有效即可診斷。有時(shí)咳嗽可以是23種病因共同引起的;(4若全部檢查結(jié)果均陰性,特異性治療均無

24、效,可以診斷為特發(fā)性咳嗽。在本組患者中,針對(duì)病因的特異性治療效果良好,9315%患者的咳嗽得到解決。各種病因?qū)χ委煹姆磻?yīng)時(shí)間不一樣。E B的治療效果最好,多在1周內(nèi)咳嗽即可消失或明顯減輕,其它病因引起的,多在12周開始起效,達(dá)到最好療效多需34周,而本組GER的治療起效和咳嗽終止時(shí)間較國(guó)外報(bào)道為短14,可能與我們篩選的患者嚴(yán)格,治療強(qiáng)度大有關(guān)。針對(duì)病因治療效果不好時(shí),可能是:(1診斷錯(cuò)誤;(2治療強(qiáng)度或治療時(shí)間不夠。但尚缺乏統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn),需要進(jìn)一步探討各個(gè)病因的治療時(shí)間窗和治療方法。參考文獻(xiàn)1Irwin RS,C orrao W M,Pratter MR1Chronic persistent

25、 cough in the adult:the spectrum and frequency of cause and success ful outcome of specific therapy1Am Rev Respir Dis,1981,123:413241712Irwin RS,Curley F J,French C L.Chronic cough1The spectrum and frequency of cause,key com ponents of the diagnostic evaluation,and outcome of specific therapy1Am Rev

26、 Respir Dis,1990,141:640264713R olfe MW,Alberts W M1The chronic persistent cough1C om pr Ther, 1996,22:615262114Hargreave FE,Leigh R1Induced sputum,eosinophilic bronchitis,and chronic obstructive pulm onary diease1Am J Respir Crit Care M ed, 1999,160(5Pt2:S532S5715G ibs on PG1H ow to measure airway

27、in flammation:induced sputum1Can Respir J,1998,5Suppl:22A226A16Jayaram L,Parameswaran K,Sears MR,et al1Induced sputum cell counts:their usefulness in clinical practice1Eur Respir J,2000,16:1502 15817M cG arvey LP,Heaney LG,Laws on JT,et al1Evaluation and outcome of patients with chronic non2productive cough using a com prehensive diagnostic protocol1Thorax,1998,53:738274318朱禮星,馬洪明,賴克方,等1胃食管反流性咳嗽1中華