卒中康復(fù)治療研究進(jìn)展

1、 卒中康復(fù)治療研究進(jìn)展卒中是美國第四大死亡原因，但也是造成殘疾的首位病因。隨著越來越多卒中患者能夠得到更先進(jìn)的急癥護(hù)理，有效的治療策略，也越來越需要采取干預(yù)措施 進(jìn)一步優(yōu)化卒中患者的預(yù)后。近年來，大量臨床前和臨床試驗(yàn)擴(kuò)展了臨床醫(yī)師對于卒中康復(fù)的認(rèn)識。新興的技術(shù)可以進(jìn)一步提供 除標(biāo)準(zhǔn)治療之外的治療方案。在這篇文章中，作者回顧了卒中康復(fù)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，卒中后康復(fù)的主要決定因素，卒中康復(fù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的挑戰(zhàn)和一些新興的康復(fù)治療模式，如無創(chuàng)性腦刺激，腦機(jī)接口，生物治療和藥物制劑等。 并指出了未來研究的可能方向。背景：卒 中是美國第四大死亡原因和長期殘疾的首位病因。卒中的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大。截至 1990 年，

2、一例卒中患者照顧的平均成本估計(jì)為 103,576 美元，包括所有階段的醫(yī)療花費(fèi) （急性期治療，康復(fù)，門診和護(hù)理院）。隨著急性卒中治療的改善以及全國性卒中中心的建立，更多的卒中患者得以存活，但遺留有不同程度的殘疾。與卒中相關(guān)的殘障有：運(yùn)動功能障礙（包括肢體痙攣），感覺障礙，語言 障礙（失語和 / 或構(gòu)音障礙），吞咽困難，認(rèn)知 障礙，視力損害以及卒中后抑郁。 運(yùn)動障礙是最常見的身體殘疾。盡 管隨著時間的推移，對有效的康復(fù)治療的需求越來越巨大，但目前只有少量有效的神經(jīng)康復(fù)治療方式，幾個有前途的治療方法仍在研究中。在本文中，我們將回顧卒 中康復(fù)領(lǐng)域最新進(jìn)展，我們將敘述（1）卒中后康復(fù)的主要決定因素（2

3、）討論卒中康復(fù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的挑戰(zhàn)（3）一些新興的有前景的康復(fù)治療模式（4）未來研 究方向的概述。卒中康復(fù)的主要決定因素卒中的恢復(fù)是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，有許多影響康 復(fù)的因素，需要對這些影響因素有更加綜合深入的理解。近期有關(guān)影像學(xué)工具，神經(jīng)電生理方法， 遺傳學(xué)方面的進(jìn)展增加了我們對卒中恢復(fù)過程的理解。在本節(jié)中，我們將回顧卒中恢復(fù)過程的主要決定因素，包括卒中初始損傷，社會人口因素，卒中后抑郁，康復(fù) 治療，以及遺傳因素等（圖 1）。圖 1. 卒中后恢復(fù)的主要決定因素初 始損傷：初始損傷是卒中康復(fù)最重要的預(yù)后因素 。初始運(yùn)動功能損害越嚴(yán)重，慢性期患者遺留的損害越嚴(yán)重。 最近研究表明，大多數(shù)卒中幸存者

4、可以達(dá)到最大恢復(fù)潛能的 70% 左右。皮質(zhì)脊髓束（CST）是連接運(yùn)動皮層，脊髓和四肢肌肉運(yùn)動的主要通路。對 CST 初始損傷程度的評估可預(yù)測慢性期運(yùn)動功能的障礙。包括床旁運(yùn)動評估，電生理評估以及先進(jìn)的成像工具（功能磁共振成像檢測大腦活動）等在內(nèi)的一些方法對運(yùn)動障礙的預(yù)測有一定價(jià)值。糖尿病， 腦室周圍白質(zhì)病變的程度，既往卒中病史也會對預(yù)后產(chǎn)生不利影響。卒中后抑郁：卒中后抑郁的患病率（PSD）可 超過 30。 PSD 和卒中康復(fù)之間的相互作用十分復(fù)雜。但研究表明，PSD 可阻礙卒中后康復(fù)和恢復(fù)過程，對生活質(zhì)量有不利影響。早期抗抑郁藥治療能促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)，部分臨床研究也支持這一結(jié)論。康 復(fù)治療：康

5、復(fù)治療的類型，劑量和時間在卒中康復(fù)中發(fā)揮著重要的作用，但參數(shù)需要進(jìn)一步細(xì)化和優(yōu)化。例如，在最終后 3-9 個月內(nèi)腕部和手指有一定程度活動的患者可以從強(qiáng)制誘導(dǎo)運(yùn)動療法（CIMT）中獲益，優(yōu)于傳統(tǒng)療法。但如果這種治療在超急性期進(jìn)行，那么只是與常規(guī)治療想過 相當(dāng)，而并不具優(yōu)越性。在下一個部分中將繼續(xù)詳細(xì)討論這些問題。社會人口學(xué)因素：社會人口學(xué)因素是卒中康復(fù)的重要決定因素 。雖然一些研究已經(jīng)表明，高齡是不良預(yù)后的一個重要預(yù)測因子，但仍存爭議?？傮w來說，在校正了其他混雜因素后，年齡對于預(yù)后的影響可能很小。與男性相比， 女性可能更不容易獲得功能獨(dú)立，或者殘疾比例更高，但這種差異性的機(jī)制尚不清楚。與白人相比

6、，黑人康復(fù)預(yù)后更差，死亡率更高。 社會經(jīng)濟(jì)地位（保險(xiǎn)，教育程度， 家庭收入等）與康復(fù)預(yù)后相關(guān)。 遺傳因素 ：基因變異可能某種程度上會導(dǎo)致卒中康復(fù)的個體間差異。包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）基因多態(tài)性， 載脂蛋白 E（APO-E）基因型，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）基因多態(tài)性和線粒體 DNA 基因變異可能影響卒中后恢復(fù)。其中，BDNF 研究最為廣泛。BDNF 在突觸可塑性，學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而影響到卒中的恢復(fù)。動物研究顯示通過給予外源性 BDNF 可以改善卒中的康復(fù)。在 人體研究中，已明確一種功能性 SNP（rs6252），發(fā)生在核苷酸 19 位點(diǎn)上的 G-A 的替換，導(dǎo)致密碼

7、子 66 從纈氨酸到蛋氨酸的一個變化。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 Val66Met 多態(tài)性可部分性影響活性依賴的 BDNF 的分泌，影響運(yùn)動技能的恢復(fù)。一些具有 BDNF Val66Met 多態(tài)性的卒中患者預(yù)后更差?？傮w而言，遺傳學(xué)對卒中預(yù)后的影響需要進(jìn)一步的研究。卒中康復(fù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的挑戰(zhàn)隨著卒中康復(fù)的發(fā)展，在這個領(lǐng)域研究中出現(xiàn)的挑戰(zhàn)也日益顯著。在本節(jié)中，我們 突出強(qiáng)調(diào)幾個研究人員和 臨床醫(yī)生在進(jìn)行卒中康復(fù)研究時必須面臨的關(guān)鍵問題。第 一個問題是：“卒中之后何時開始治療為最佳？”在最廣泛應(yīng)用的卒中護(hù)理模式中，康復(fù)治療是在急性期住院治療后就立即啟動。盡管康復(fù)治療師參與 了急性期住院治療的過程，但康復(fù)的

8、強(qiáng)度和目標(biāo)差異性很大。例如，一些護(hù)理人員認(rèn)為接受組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）治療的患者應(yīng)該臥床休息，以盡量減 少溶栓治療的并發(fā)癥，如摔倒和出血的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生可能是擔(dān)心患者身體活動的增加會導(dǎo)致血壓升高，摔倒的風(fēng)險(xiǎn)或者癥狀惡化等。最近進(jìn)行的臨床試 驗(yàn)試圖明確康復(fù)治療的最佳時機(jī)，特別是有關(guān)早期活動方面。在一項(xiàng)名為極早期臨床康復(fù)研究（AVERT） 的多中心，II 期隨機(jī)研究中，患者隨機(jī)接受常規(guī)治療或 早期干預(yù)康復(fù)治療（VEM），VEM 組患者是在卒中 24 小時內(nèi)盡快進(jìn)行肢體活動的康復(fù)，除此之外還接受每天兩次的下床輔助站立訓(xùn)練；從卒中發(fā)生后持續(xù) 14 天，或直至患者出院。研究者估計(jì)其中 10% 的患

9、者接受了溶栓治療。該研究的主要終點(diǎn)是安全性指標(biāo)。結(jié)果顯示兩組患者之間死亡率方面無顯著差異，患者摔倒，早期惡化以及疲勞的發(fā)生率之間也類似。研究 顯示與常規(guī)治療組相比，VEM 組患者恢復(fù)行走的速度更快（中位數(shù) 3.5 天 vs 7.0 天，P =0.032）。此外，VEM 與良好的功能預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。在另一項(xiàng)類似的名為卒中后極早期康復(fù)或強(qiáng)化治療研究（VERITAS）中也得到了與之類似的結(jié)果，盡管其研究樣 本量較小。 增加樣本量的 AVERT III 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。如果能得到確定性的結(jié)果可能會促使早期康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)施。結(jié)果可能還可以外推到其他卒中障礙的康復(fù)，包括失語，忽視，上肢運(yùn)動障礙等?？?復(fù)治

10、療的最佳的強(qiáng)度或“用量”也仍不清楚?？祻?fù)治療的持續(xù)時間和強(qiáng)度均會影響卒中康復(fù)的預(yù)后。然而，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)論指出 “當(dāng)前有某些但十分有限的證據(jù)支持這樣的假說，即較高的康復(fù)治療用量可以增強(qiáng)卒中后的恢復(fù)”。需要更進(jìn)一步前瞻性的劑量相關(guān)性的研究。 此外，也不清楚治療劑量和卒中運(yùn)動功能改善之間是否有線性相關(guān)性。例如， 基于極早期強(qiáng)制誘導(dǎo)運(yùn)動治療（VECTORS）研究顯示，似乎治療越多并不意味著預(yù)后越好。VECTORS 是一項(xiàng) II 期隨機(jī)臨床研究，旨在比較傳統(tǒng)的上肢 CIMT 治療和高強(qiáng)度 CIMT 治療 2 周之后的預(yù)后?；颊呤窃谧渲泻?9.65 ± 4.5 天進(jìn)行隨機(jī)分配的。強(qiáng)化 CIMT

11、 治療組患者在 90 天的改善較傳統(tǒng) CIMT 治療組少，而傳統(tǒng) CIMT 組與對照組沒有顯著差異。類似地，動物研究也顯示卒中后早期使用強(qiáng)制誘導(dǎo)治療與預(yù)后較差相關(guān)?；谶@些研究結(jié)果，在明確早期強(qiáng)化治療之前需要更多的研究數(shù) 據(jù)。最近幾年，有一些新的技術(shù)和設(shè)備應(yīng)用于卒中康復(fù)中。在卒中后應(yīng)用局灶性運(yùn)動體驗(yàn)研究中，Duncan 等研究了一種體重支撐的跑步機(jī)與標(biāo)準(zhǔn)的 家庭理療程序在卒中康復(fù)中的作用，試圖進(jìn)一步探索卒中治療的時機(jī)。在這項(xiàng)單盲的研究中，408 例受試者被隨機(jī)分配到三個組治療 1216 周：以家庭為基礎(chǔ)的鍛煉計(jì)劃組，在卒中后 2 個月開始；或體重支撐的跑步機(jī)運(yùn)動組，在卒中后 2 個月或 6 個

12、月開始。該研究的主要終點(diǎn)是卒中后一年行走功能的改善情況。研究結(jié)果顯示大部分受試者（52）行走功能有所改善，但三組患者之間 沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不良反應(yīng)的發(fā)生率也類似，除了局灶性運(yùn)動治療組頭暈或暈厥的發(fā)生率更高（P =0.008）。這些結(jié)果表明，體重支撐的跑步機(jī)與標(biāo)準(zhǔn)的 家庭理療程序之間沒有顯著差異。在治療時機(jī)方面也有沒有任何差異 ，但早期治療組似乎比晚期治療組恢復(fù)更快?？紤]到成本和實(shí)用性，家庭理療可能更好。類似地，機(jī)器人輔助技術(shù)也還沒有被證明對于上肢的康復(fù)治療有效。成 功卒中動物模型研究的成功一直沒有全部轉(zhuǎn)化成人體試驗(yàn)方面的成果，而在康復(fù)研究領(lǐng)域也是如此。有些人類卒中后的功能障礙不能很好地開發(fā)對

13、應(yīng)的動物模型，比 如很難開發(fā)動物的失語模型用于研究康復(fù)治療的效果?，F(xiàn)在能夠明確的是卒中后康復(fù)的過程受到多種因素的影響，而在動物模型中只能研究少數(shù)的幾個模型，而這也 是對于未來的康復(fù)研究是個持續(xù)存在的挑戰(zhàn)。新興的康復(fù)治療方法有幾種新興的康復(fù)治療方法在初步的研究中已經(jīng)顯示了希望，可能應(yīng)用于未來的卒中干預(yù)治療。其中，最令人興奮的技術(shù)是無創(chuàng)性腦刺激（經(jīng)顱直流電刺激 tDCS，經(jīng)顱重復(fù)磁刺激 rTMS），腦機(jī)接口，生物治療和藥物制劑等。無創(chuàng)性腦刺激作 為腦刺激的基礎(chǔ)理論模型是一種發(fā)生于兩個原始運(yùn)動皮層之間的稱為“半球間相互作用”的現(xiàn)象。在單側(cè)卒中后，這種正常的相互作用發(fā)生了改變，導(dǎo)致了運(yùn)動障礙 的發(fā)生。

14、這個理論模型考慮到以下幾點(diǎn)因素：（1）卒中后兩個大腦半球間運(yùn)動功能相互作用不平衡；（2）損傷的半球側(cè)運(yùn)動活性降低 （3）損傷對側(cè)半球運(yùn)動活性增強(qiáng)。 通過 tDCS 或磁刺激來調(diào)節(jié) / 校正這種不平衡可能改善卒中患者的運(yùn)動功能（圖 2）。圖 2. 卒中后半球間不平衡和刺激方式圖解最近幾項(xiàng)研究表明，針對一側(cè)半球，比如上調(diào)同側(cè)運(yùn)動皮層興奮性或 下調(diào)對側(cè)運(yùn)動皮層興奮性，可改善慢性卒中患者運(yùn)動功能。這表明，同時調(diào)節(jié)雙側(cè)運(yùn)動皮層興奮性的方法可能是增強(qiáng)運(yùn)動康復(fù)的另一種選擇。這種聯(lián)合的方法也在一些試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。雖 然 tDCS 和 rTMS 均是無創(chuàng)性的腦刺激方法，但兩者的物理過程是不同的。經(jīng)顱磁刺激是使

15、用磁場來誘導(dǎo)電流在運(yùn)動皮層觸發(fā)動作電位，而 tDCS 直接提供弱的電流。電流通過緊貼頭皮的電極片來傳導(dǎo)。它不會觸發(fā)動作電位; 更確切地說，它調(diào)節(jié)膜電位以及皮質(zhì)興奮取決于刺激的極性。tDCS 儀器是便攜式的，并且在患者接受其他康復(fù)治療時同時給予，而 rTMS 只能夠在患者坐位時單獨(dú)給予。兩者的進(jìn)一步比較見表 1。表 1. 經(jīng)顱直流電刺激 tDCS 與經(jīng)顱重復(fù)磁刺激 rTMS 的比較rTMStDCSFDA批準(zhǔn)用于治療“藥物難治性抑郁癥”尚未獲得FDA批準(zhǔn)：在早期階段研究中神經(jīng)元去極化膜調(diào)節(jié)高頻（5HZ）刺激興奮；低頻（5HZ）刺激抑制陽極刺激興奮；陰極刺激抑制更局灶性，相對深更彌散；有些是局灶性的

16、昂貴：至少50,000美元相對便宜：1,000-10,000美元一般來說較為安全，但可誘發(fā)癲癇在電流1mA時安全，沒有癲癇報(bào)道使用起來較困難，不能在患者訓(xùn)練同時使用操作簡便，能夠在患者訓(xùn)練同時使用Feng 等回顧了 2012 年以前發(fā)表的所有與卒中康復(fù)相關(guān)的 tDCS 研究 ，他們發(fā)現(xiàn)， 300 多例卒中后患者使用了 tDCS 進(jìn)行運(yùn)動康復(fù)（12 項(xiàng)研究，224 例）， 吞咽困難（1 項(xiàng)研究，14 例），失語（6 項(xiàng)研究， 44 例），視覺障礙（1 項(xiàng)研究，8 例）等康復(fù)。 自該綜述發(fā)表后至少新增了 9 項(xiàng)相關(guān)臨床研究。大部分研究樣本量較小，但結(jié)果是陽性的。tDCS 用于卒中康復(fù)的研究具有挑戰(zhàn)

17、性的問題 包括最佳劑量，長期安全性以及療效的大小。經(jīng)顱重復(fù)磁刺激被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療“藥物難治性抑郁癥”，但其應(yīng)用于 卒中康復(fù)中的療效尚不清楚。通常，低頻刺激施是用于下調(diào)對側(cè)運(yùn)動皮層的興奮性，而高頻刺激是用于增加損傷同側(cè)半球的興奮性，一般來講，臨床使用是安全的。 可能的安全問題是由此誘導(dǎo)的卒中患者發(fā)生癲癇，尤其是高頻刺激。盡管研究的結(jié)果令人鼓舞，但仍有幾個沒有解決的問題。對于卒中患者，哪一側(cè)的刺激是更好的治療靶點(diǎn)尚不明確，需要更大樣本量的雙盲隨機(jī)對照的 III 期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)療效。腦機(jī)接口另 一個新興的技術(shù)是腦機(jī)接口 （BCI，或 BMI）。在伴有運(yùn)動功能障礙的卒

18、中幸存者中，完成運(yùn)動指令的環(huán)路與真正實(shí)施運(yùn)動功能的環(huán)路之間聯(lián)系中斷。因此，BCI 技術(shù)是通過記錄來自腦內(nèi)的神經(jīng)信號，解碼神經(jīng)活動，采用解碼后的方案控制外部的機(jī)器設(shè)備，從而達(dá)到修復(fù)腦內(nèi)中斷的環(huán)路的目的。實(shí)施這些功能 的組件包括：傳感器用于記錄皮層信號（通常通過腦電圖 EEG 或有創(chuàng)的微電極），處理器提取合適的信號（如手部動作）并對其進(jìn)行解碼， 執(zhí)行器執(zhí)行期望的信號（通常是電腦屏幕的光標(biāo)，機(jī)器人肢體，或輪椅）。在 某些系統(tǒng)中，有提供給患者感覺反饋幫助其改善運(yùn)動功能。由于這些原因， BCI 通常被歸類為神經(jīng)義肢。近年來已有研究該程序應(yīng)用于卒中患者中的療效，盡管只是在初步試驗(yàn)中， 但迄今為止結(jié)果還是很

19、有希望的。一些研究證據(jù)表明，BCI 可用于卒中康復(fù)以控制功能性電刺激設(shè)備改善足下垂，協(xié)助機(jī)器人控制的上肢治療，以及輔助運(yùn)動想象療法技術(shù)。 需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些初步結(jié)果，更好地了解哪些卒中患者能夠從這些治療中獲益。該療法的局限性包括復(fù)雜動作的信號解碼有限，設(shè)備成本，并且需要為患 者進(jìn)行個體化治療等。生物治療和藥物治療生物治療是使用生物手段生產(chǎn)治療所需材料的一種方式。在卒中的恢復(fù)期，最常見的是干細(xì)胞相關(guān)的治療，也包括營養(yǎng)因子。最近在藥物治療方面也取得了一些進(jìn)展。干 細(xì)胞具有分化成不同類型細(xì)胞的能力，如果移植進(jìn)入腦內(nèi)，可形成為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而取代了腦內(nèi)因卒中導(dǎo)致受損的組織。然而，既往

20、研究證據(jù)表明，分 化成神經(jīng)細(xì)胞不一定能夠帶來良好的預(yù)后。越來越多的證據(jù)表明，干細(xì)胞分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能并不是導(dǎo)致卒中恢復(fù)的主要事件。在觀察性的動物模型研 究中，內(nèi)源性干細(xì)胞遷移到損傷的區(qū)域后，開始增殖，但隨后發(fā)生凋亡。因此，可能存在另外的機(jī)制來解釋卒中干細(xì)胞移植的治療獲益。干細(xì)胞治療 的常規(guī)路徑也仍然在研究中，通過靜脈或動脈途徑輸入進(jìn)體內(nèi)。 除了移植外源性干細(xì)胞外，另一種方法可能是募集內(nèi)源性的干細(xì)胞。在大鼠卒中模型中能看到這種內(nèi)源性的干細(xì)胞?；|(zhì)源性細(xì)胞因子 -1（SDF-1）及其受體，CXC- 趨化因子受體 4 （CXCR4）是干細(xì)胞動員和遷徙中的重要分子 。促紅細(xì)胞生成素（EPO

21、）似乎也是干細(xì)胞的遷移信號分子之一。干細(xì)胞輸注可能有助于干細(xì)胞的遷移，可能是卒中康復(fù)的新型治療方法。但這些治療方法的安全 性和可行性仍在研究中。在各種營養(yǎng)因子治療方面也取得了一些進(jìn)展，包括血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF），成纖維細(xì)胞生長因子（FGF），神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和 BDNF 等。這些因子通過促進(jìn)軸突和 / 或樹突 生長在突觸形成過程中發(fā)揮重要作用，內(nèi)源性給予這些細(xì)胞因子可能有助于卒中的恢復(fù)。此外，有些因子可能會有到神經(jīng)祖細(xì)胞的遷移。除了生物療 法，藥物在促進(jìn)卒中恢復(fù)方面也具有重要作用。最為突出的是氟西汀促進(jìn)急性缺血性卒中患者運(yùn)動恢復(fù)研究（FLAME）。在這項(xiàng)雙盲，

22、安慰劑對照試驗(yàn)中，118 例卒中發(fā)生 5-10 天內(nèi)的偏癱或輕偏癱患者隨機(jī)接受氟西汀或 安慰劑 3 個月治療。 主要終點(diǎn)是由 Fugl-Meyer 運(yùn)動量表（FMMS）評估的運(yùn)動功能。在氟西汀組，F(xiàn)MMS 的變化分值顯著優(yōu)于安慰劑組。除了治療卒中后抑郁，選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）可能通過改善神經(jīng)可塑性有助于卒中的康復(fù)。其他的一些抗抑郁藥物或者神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物也取得了陽性獲益的結(jié)果。例如，臨床試驗(yàn)中使用膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸能藥物可改善失語的康復(fù)。多巴胺能藥物可能 還可以治療卒中后抑郁和注意力缺陷。這些研究的局限性在于研究樣本量較小，病灶大小和位置存在異質(zhì)性。在 解釋這些藥物治療的臨床研究結(jié)果時需要謹(jǐn)慎；因?yàn)槠浜筮M(jìn)行的設(shè)計(jì)較好的研究可能與之前研究的結(jié)