從1例韋格納肉芽腫談中西醫(yī)結(jié)合治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎的體會(huì)

1、從1例韋格納肉芽腫談中西醫(yī)結(jié)合治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎的體會(huì)         11-05-11 08:54:00     作者：盛梅笑 易嵐 王永業(yè)    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  韋格納肉芽腫抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎中西醫(yī)結(jié)合療法韋格納肉芽腫(Wegeners Granulomatosis,WG)是以毛細(xì)血管、微小動(dòng)靜脈受累為主的全身性壞死性肉芽腫性血管炎,其中上呼吸道、肺和腎臟為主要病變器官

2、,90%的患者血清中針對(duì)蛋白酶3(PR3)的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)呈陽(yáng)性結(jié)果,屬于自身免疫性疾病。未經(jīng)治療的WG患者預(yù)后很差,而早期診斷、力爭(zhēng)在腎功能損害之前給予積極治療,可使本病預(yù)后明顯改善。茲就1例WG患者的診治經(jīng)過(guò),談?wù)勚形麽t(yī)結(jié)合治療ANCA相關(guān)性小血管炎的臨床體會(huì)。1  典型病例1.1  病史患者,男,70歲,因“發(fā)熱、咳嗽2周,肉眼血尿10天”于2006年8月19日入院,住院號(hào)243819。患者入院前2周受涼后出現(xiàn)發(fā)熱,體溫39.0 ,伴咳嗽、咯痰帶血絲,至本院急診查血常規(guī)示：WBC 10.6×109/L,N 71.9%,擬診“肺部感染”,予“

3、麗扶欣”等治療,但身熱不退。10 d前又見(jiàn)尿色發(fā)紅,并感到全身大關(guān)節(jié)酸痛。血常規(guī)示：WBC 11.8×109/L,N 91.9%。曾先后用“維路得”、“氨曲南”等抗生素及中藥治療,體溫正常,仍咳嗽痰中帶血,且左睪丸疼痛不適。查尿常規(guī)：蛋白(PRO)+,隱血(BLD)+,RBC 236/L。腎功能：尿素氮(BUN)10.6 mmol/L,肌酐(SCr)194.0 mol/L。腎臟B超示：雙腎實(shí)質(zhì)性損害。左腎(LK)12.9 cm×6.0 cm×5.8 cm,右腎(RK)12.5 cm×5.5 cm×5.0 cm。胸部CT示：兩肺局限性毛玻璃樣改變

4、。入院時(shí),患者精神萎頓,咳嗽時(shí)作,咯痰帶血,雙肩、肘、膝、踝關(guān)節(jié)酸痛,左睪丸隱痛,鼻塞,尿如洗肉水樣,尿量正常,雙下肢輕度浮腫,食欲減退,病程中無(wú)皮疹、脫發(fā)及口腔潰瘍,無(wú)腹瀉及黑便,無(wú)明顯尿頻、尿急、尿痛等?；颊?006年3月無(wú)明顯誘因曾出現(xiàn)一過(guò)性肉眼血尿,未引起重視；同年7月份因左耳脹悶疼痛、聽(tīng)力下降,被診斷為“中耳炎”,經(jīng)治療癥狀有所改善；又因鼻塞,查鼻內(nèi)窺鏡示左鼻黏膜糜爛,未作活檢,患者此次發(fā)病以來(lái)體重下降5 kg。1.2  體格檢查T(mén) 36.6 ,P 78次/min,R 19次/min,BP 160/100 mm Hg。神清,精神萎靡,貧血貌,全身皮膚、黏膜未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn),

5、淺表淋巴結(jié)不腫大,眼瞼浮腫,右眼結(jié)膜充血,鼻腔及外耳道未見(jiàn)分泌物流出,咽無(wú)充血,雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕性羅音,心率78次/min,律齊,心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音,腹平軟,肝脾肋下未及,腹水征(-),雙腎區(qū)叩擊痛(-),四肢關(guān)節(jié)無(wú)紅腫及畸形,雙下肢輕度可凹陷性水腫。舌質(zhì)偏紅,苔黃膩,脈弦數(shù)。1.3  理化檢查血常規(guī)：RBC 3.1×1012/L,血色素(Hb) 92.80 g/L,WBC 15.60×109/L,N 91.9%,血小板(PLT) 383.3×109/L；尿沉渣：PRO+,BLD+,RBC 397/L。尿布氏顯微鏡：RBC 80萬(wàn)/m

6、L,混合型。24 h尿蛋白定量1.1 g。尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)>4000 g/L。腎功能：BUN 10.6 mmol/L,SCr 194.0 mol/L。肝功能：白蛋白(ALB) 22.7 g/L,球蛋白(GLB) 31.6 g/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 16 U/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 20 U/L。凝血功能正常。血清學(xué)檢查：血沉(ESR) 100 mm/h,C反應(yīng)蛋白(CRP) 120 mg/L、抗核抗體(ANA)譜(-)。ANCA：抗PR3抗體(+)。痰培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌。胸部CT示：兩肺點(diǎn)狀影,性質(zhì)待定；兩肺局限性毛玻璃樣改變,原因待定；兩側(cè)少量胸腔積液。

7、1.4  診治經(jīng)過(guò)患者入院后即根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果給予抗感染以及利尿、降壓、保腎等對(duì)癥治療。但患者尿血持續(xù),腎功能進(jìn)行性減退。入院后腎功能結(jié)果見(jiàn)表1。表1  患者入院后腎功能指標(biāo)變化情況（略）患者腎活檢病理報(bào)告示：12個(gè)腎小球,腎小球細(xì)胞數(shù)約80100個(gè),系膜基質(zhì)增生,系膜細(xì)胞24/區(qū),大部分腎小球(>50%)腎小囊壁斷裂,與周?chē)M織界限不清,伴大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),毛細(xì)血管袢節(jié)段性纖維素樣壞死,腎小管上皮細(xì)胞顆粒樣及空泡變性,間質(zhì)彌漫單核、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),灶性集聚,伴血管壁纖維素樣壞死,特殊染色PAM未見(jiàn)雙軌及釘突,Masson未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積,免疫熒光陰性,診斷

8、：韋格納肉芽腫。8月24日開(kāi)始予甲潑尼龍500 mg連續(xù)3 d靜滴,續(xù)予潑尼松60 mg,1次/d,口服；同時(shí)予嗎替麥考酚酯(MMF)0.5 g, 3次/d,口服。激素服用2周后開(kāi)始減量,至第3周減至40 mg,1次/d。6周后按每3周5 mg進(jìn)行撤減,減至10 mg,1次/d,維持。治療中患者出現(xiàn)血糖增高,囑控制飲食,并予阿卡波糖50 mg, 3次/d,口服后血糖控制良好。肺部感染經(jīng)抗生素治療,并配合靜滴免疫球蛋白后復(fù)查痰菌轉(zhuǎn)陰,復(fù)查胸片未見(jiàn)實(shí)質(zhì)性改變。繼續(xù)控制血壓,糾正低蛋白血癥,糾正貧血,維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡等。中醫(yī)辨證給予清肺化痰、滲利和絡(luò)；清熱利濕、活血解毒；運(yùn)脾化濕、和絡(luò)泄?jié)幔?/p>

9、益腎健脾、化濕和絡(luò)等方藥后,患者臨床癥狀明顯改善。1個(gè)月后查血常規(guī)示：RBC 2.60×1012/L,Hb 75.10 g/L,WBC 5.44×109/L,N 75.1%,PLT 149.6×109/L。腎功能：BUN 22.8 mmol/L,SCr 337.7 mol/L；ESR 31 mm/h, CRP 8.57 mg/L。尿布氏顯微鏡：RBC 29.8萬(wàn)/mL。24 h尿蛋白定量4.86 g。BP 130/90 mm Hg。3個(gè)月后查腎功能示：BUN 18 mmol/L, SCr 172.1 mol/L。Hb 112.7 g/L,ALB 31.7 g/L,

10、ESR 17 mm/h,CRP 1 mg/L。尿布氏顯微鏡：RBC 3.2萬(wàn)/mL。24 h尿蛋白定量0.53 g。尿NAG酶 120 g/L。ANCA：抗PR3抗體(-)。出院后門(mén)診繼續(xù)服藥維持,隨訪1年,患者病情穩(wěn)定。     11-05-11 08:54:00     作者：盛梅笑 易嵐 王永業(yè)    編輯：studa202  討論WG好發(fā)于中老年人,早期病變常局限于某一器官或系統(tǒng),臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,特異性較差,易與多種疾病相混淆,從而導(dǎo)致漏診與誤診。典型的W

11、G“三聯(lián)征”包括上呼吸道、肺及腎臟病變。通常以上呼吸道黏膜的局限性肉芽腫性炎癥開(kāi)始,發(fā)展至肺的壞死性肉芽腫性血管炎和腎小球腎炎。輕型病例可不累及腎臟,或僅有腎臟形態(tài)學(xué)的改變而缺乏臨床癥狀,或由于病程遷延數(shù)年而忽視了腎與其它系統(tǒng)癥狀的聯(lián)系。一旦病變累及腎臟,則預(yù)后不良,因此,提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),做到早期診斷非常重要。一般臨床上懷疑本病的線索有：中、老年腎炎綜合征、腎功能進(jìn)行性減退、肺出血,伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉痛、體重下降者；肺部炎癥或咯血,胸片表現(xiàn)為片狀影、或結(jié)節(jié)影、或空洞,經(jīng)抗生素積極治療無(wú)效者；肺部病變伴耳鼻病變者；不明原因的視力減退、聽(tīng)力下降甚至耳聾的患者；與出血及腎功能下降不平行的貧血患者1。

12、凡遇上述情況應(yīng)高度警惕,如同時(shí)具備血清p-ANCA陽(yáng)性,抗PR3抗體陽(yáng)性,結(jié)合病理符合壞死性血管炎表現(xiàn),即可診斷。本例患者曾因耳痛、聽(tīng)力下降、鼻塞等癥狀而就診,而后出現(xiàn)發(fā)熱、咳痰帶血、尿血等癥狀,直至入院時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能迅速惡化,其間尚有關(guān)節(jié)酸痛、睪丸痛、體重下降、結(jié)膜炎等不易察覺(jué)的癥狀表現(xiàn),但只要認(rèn)真詢問(wèn)病史,分析病情,及時(shí)送檢血清ANCA,并進(jìn)行腎活檢,診斷并不困難。本病治療分誘導(dǎo)緩解、維持緩解及防止復(fù)發(fā)3個(gè)階段。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是WG誘導(dǎo)緩解階段治療的經(jīng)典方案,經(jīng)治療,病死率可由過(guò)去的2年內(nèi)90%以上降至20%以下2。重癥病例可采用甲潑尼龍靜脈沖擊治療及血漿置換等。近年來(lái),隨著新型免疫

13、抑制劑應(yīng)用于臨床,使本病的緩解率得到進(jìn)一步提高。MMF是一種高選擇性的抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖的免疫抑制劑。研究表明,MMF在抑制免疫、抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生,抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附因子和炎癥介質(zhì),抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管生成3-4,故對(duì)血管炎性病變具有較好的治療作用。以往多推薦將MMF用于WG病情緩解后的維持治療中,用于誘導(dǎo)緩解治療的文獻(xiàn)報(bào)道不多。本例患者在誘導(dǎo)治療階段給予激素及MMF治療,療效滿意,患者尿檢及腎功能顯著改善。治療中患者雖然存在肺部感染、糖代謝紊亂等問(wèn)題,但通過(guò)積極抗感染、靜滴免疫球蛋白、控制飲食、阿卡波糖口服等處理,同時(shí)配合中藥湯劑治療,使患者平穩(wěn)渡過(guò)大劑量激素和免疫抑

14、制劑的治療階段,由免疫抑制藥物治療帶來(lái)的不良反應(yīng)得到了良好控制。根據(jù)臨床表現(xiàn),本病可歸屬中醫(yī)“咳嗽”、“尿血”、“水腫”范疇。由邪毒犯肺,下傳于腎,濕熱蘊(yùn)結(jié),瘀阻腎絡(luò)所致。肺失宣肅、肺絡(luò)失寧則咳嗽、咯痰帶血；濕熱瘀滯于腎,腎絡(luò)受損,血從下溢,則尿血；肺失通調(diào)之職,腎之氣化功能障礙,水液內(nèi)潴,泛溢肌膚,則水腫。病位在肺、腎兩臟,涉及脾、肝、心。病變初期以熱、毒、濕、瘀為主,藥用黃芩、魚(yú)腥草、桑白皮、白花蛇舌草、藤梨根清熱解毒；石韋、澤瀉、白茅根、茯苓皮、玉米須滲利水濕；藿香、佩蘭、法半夏、枳實(shí)、六月雪、土茯苓理氣化濕泄?jié)?；桃仁、丹參、赤芍、莪術(shù)、牛膝、制大黃活血化瘀泄?jié)?。后期正氣漸虛,故酌加黃芪

15、、太子參、白術(shù)、續(xù)斷、桑寄生等健脾益腎之品。筆者認(rèn)為,中西醫(yī)結(jié)合治療WG可以提高臨床療效,減輕西藥的不良反應(yīng),在西藥撤減階段有利于穩(wěn)定病情,防止復(fù)發(fā)。由于大劑量激素的使用,患者常表現(xiàn)出氣機(jī)郁滯、濕熱蘊(yùn)阻中焦之證候,而見(jiàn)脘痞脹悶、肢體困重、舌苔厚膩,這時(shí)中藥應(yīng)以疏滯化濕泄?jié)釣橹蝿t,選方越鞠丸合黃連溫膽湯加減。隨著激素的撤減及長(zhǎng)期使用免疫抑制劑,逐漸表現(xiàn)為正氣受損的證候,見(jiàn)乏力、舌質(zhì)淡,則應(yīng)酌入扶正藥物。由于“濕熱”、“瘀血”病理貫穿于病程的始終,故在辨證的基礎(chǔ)上結(jié)合辨病清利和絡(luò)之法也應(yīng)貫穿始終,初期則以清解熱毒為重點(diǎn)。總之,WG在我國(guó)并非罕見(jiàn),應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視,尤其應(yīng)注意將患者全身多器官損害的表現(xiàn)聯(lián)系起來(lái),從一元論的角度去尋找病因,進(jìn)行相關(guān)檢查。中西醫(yī)結(jié)合對(duì)提高療效、減輕西藥的不良反應(yīng)、穩(wěn)定病情具有較好的作用,值得探索?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 于 峰,趙明輝.小血管炎的診斷與治療J.山東醫(yī)藥,2003,43(22)：56.2 Stcin J,Sridharan ST,Eliachar J